專利名稱：一種新型胰島素吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及醫(yī)藥配制品及其制備工藝，特別是一種治療糖尿 病的新型胰島素吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
胰島素是目前肺部給藥研究最多的藥物之一，臨床用于治療糖尿病已有60年之 久。糖尿病按其臨床表現(xiàn)可分為胰島素依賴型(IDDM)和非依賴型(NIDDM)兩種，IDDM病 人的生存依賴外源胰島素，多數(shù)需要終身注射INS。胰島素注射劑(溶液劑和粉針劑)是 臨床上傳統(tǒng)的治療劑型，給藥途徑一般為皮注或肌注，每日3-4次。不可否認(rèn)，胰島素注射 劑的降糖作用是可靠、迅速的，但其降血糖持續(xù)時間太短(生物半衰期短)，隨后開發(fā)了精 蛋白鋅胰島素等中、長效針劑，其藥效維護(hù)時間分別延長至18-2處和對-3他。盡管如此， 長效胰島素則由于釋藥不穩(wěn)定易產(chǎn)生低血糖癥狀。而且患者仍須承受反復(fù)注射的麻煩和痛 苦，用藥后也可能伴有多種不良反應(yīng)，如胰島素浮腫、低血糖反應(yīng)、肥大性脂肪營養(yǎng)不良、皮 下脂肪萎縮、注射部位炎癥、硬結(jié)及耐藥性。此外，注射劑原料純度要求高，制備工藝復(fù)雜， 成本亦高。為解決以上問題，國內(nèi)外學(xué)者致力于研究胰島素的穩(wěn)定、緩控釋長效制劑，及探 索新的非注射給藥途徑，包括口服、口腔粘膜、鼻腔、眼內(nèi)、肺部吸入、直腸、陰道、透皮等途 徑。其中一些途徑雖然避免了皮下注射的不適以及不協(xié)調(diào)的問題，但它們都遭受了自身的 限制。迄今，一些給藥途徑仍未產(chǎn)生有效的胰島素吸收。直腸內(nèi)及其陰道內(nèi)給藥不方便，不 舒適，而且后者也不能適用于所有的胰島素病人。鼻內(nèi)釋放方便些，也比注射途徑更容易接 受，但由于鼻粘膜有一層厚的阻止大分子通過的上皮層，需要使用有潛在毒性的“增透劑” 來影響胰島素透過鼻粘膜。胰島素肺部給藥能作為替代其注射方式的最有希望的給藥途徑之一，是由肺部特 殊的生理構(gòu)造決定的。肺部存在豐富的毛細(xì)血管，其內(nèi)皮直接緊貼于肺泡上皮，厚度僅為 0. 1 0.2 μ m，因此肺部對藥物吸收的屏障極薄，且肺內(nèi)吸收面積大(成人肺內(nèi)面積約為 140m2)；而且，肺部給藥相對胃腸道給藥來說，對藥物的代謝作用較小，還可避免首過效應(yīng)， 從而可提高藥物生物利用度，是全身給藥的良好途徑。另外，胰島素從肺部吸收的速度也很 快，不僅可形成較高的脈沖濃度，符合內(nèi)源性胰島素的釋放特征和人體的正常需要，并且可 以在飲食的同時應(yīng)用，從而使用藥更加方便。隨著胰島素吸入裝置和劑型技術(shù)的發(fā)展，該給 藥途徑已引起廣泛關(guān)注，患者的給藥順應(yīng)性可大大提高。以吸入方式進(jìn)行肺部給藥，需將藥物制成氣霧劑，即將固態(tài)藥物或液滴穩(wěn)定地分 散或懸浮在氣體介質(zhì)中。給藥時，大顆粒主要通過重力、慣性碰撞的作用沉積在氣管中，而 小顆粒則主要通過擴(kuò)散方式進(jìn)入肺部外周區(qū)域。常用的氣霧劑有噴射霧化劑、超聲噴霧 劑、壓力定量氣霧劑(MDI)和干粉吸入劑(DPI)。其中DPI是一種將藥物制成粉霧狀微粒， 用于吸入給藥的氣霧劑系統(tǒng)。藥物可預(yù)先填充在吸入裝置中，也可裝入硬膠囊或鋁箔泡罩 中，在使用前填入裝置。干粉吸入劑通常由藥物、載體和吸入裝置組成。根據(jù)人體呼吸道和肺部生理結(jié)構(gòu)，藥物微粒粒徑應(yīng)控制在0. 5-7微米范圍內(nèi)，大于7微米藥物不能通過氣管或 支氣管進(jìn)入肺部，小于0. 5微米可能被呼出氣流帶出。載體在干粉吸入劑中起到稀釋劑和 增加流動性以及防止藥物顆粒集聚的作用，通常粒徑控制在30-150微米，避免載體隨吸入 氣流進(jìn)入肺部。DPI攜帶方便，操作簡單(呼吸促發(fā)式)，價格合理，不含拋射劑，安全環(huán)保； 藥物以固態(tài)形式保存，較溶液性質(zhì)穩(wěn)定；依靠主動呼吸啟動，引起藥物解聚，克服了藥物粒 子釋放和吸入不協(xié)調(diào)的問題；藥物可以膠囊形式給藥，劑量準(zhǔn)確，無超劑量給藥危險；單次 給藥劑量范圍大，可小于10 μ g至大于20mg。目前國內(nèi)外對胰島素干粉吸入劑的研究有相關(guān)專利報道，如CN1565625A、 CN1372937A、 CN1152867A、 CN101045158A、 CN1129904A、 CN1518441A、 CN1449748A、 CN1317958A、CN1507362A、CN1393265A。這些專利大多是將胰島素溶解于緩沖水溶液中，需 要時加入載體材料共同溶解，經(jīng)噴霧干燥獲得大體無定形的微粉(10微米以下)，直接或與 載體(優(yōu)選20-100微米)混合后，分散于氣流中形成煙霧劑再將其俘獲在帶有噴嘴的小室 中供患者吸入使用。這些專利中干粉多采用高速氣流粉碎、噴霧干燥或冷凍干燥傳統(tǒng)方法 進(jìn)行制備。這些方法對一些具有特殊性能的藥物進(jìn)行超細(xì)化處理卻不適用。例如，高溫會 使熱敏性和具有生物活性的藥物變質(zhì)或失活，有機(jī)溶劑殘留會降低藥物品質(zhì)。而且這些方 法對粉體的粒徑，表面形態(tài)的控制力差，還可能導(dǎo)致材料的物理化學(xué)性質(zhì)的變化，易造成粉 體團(tuán)聚。另外，上述專利多采用將胰島素原料與載體材料共同溶解進(jìn)行噴霧干燥后獲得粒 徑在0.5-5微米之間的粉末。吸入時，所有粉末均進(jìn)入氣道，吸入至肺部(除因碰撞而沉積 于咽喉部的粉末)，進(jìn)入肺部的粉末中，藥物僅占10%左右。由于大量無關(guān)的化合物均進(jìn)入 了肺部，有可能影響肺部的正常功能，從而產(chǎn)生對肺部的毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型胰島素吸入粉霧劑及其制備方法，它能夠克服現(xiàn) 有技術(shù)存在的不足，制得的產(chǎn)品具有很好的溶解性、流動性和霧化性能，且工藝條件簡單， 安全無毒，操作時間短。本發(fā)明的技術(shù)方案一種新型胰島素吸入粉霧劑，其特征在于它的成分為胰島素 微粉及藥用載體材料，其中胰島素微粉的重量百分比為3% _20%，藥用載體材料的重量百 分比為50% -96%;同時還含有活性保護(hù)劑，調(diào)味劑或pH調(diào)節(jié)劑，所說的活性保護(hù)劑占總重 量的0% -15%，調(diào)味劑占總重量的0% -20%，pH調(diào)節(jié)劑占總重量的0% -3%。上述所說的胰島素微粉的粒徑分布范圍為0. 5-7 μ m，胰島素為動物或基因重組胰 島素。上述所說的藥用載體材料為粒徑為30-200 μ m的甘露醇、木糖醇、乳糖或卵磷脂 中的一種或兩種以上的混合物。上述所說的活性保護(hù)劑為粒徑為30-200 μ m的賴氨酸、2_羥丙基-β -環(huán)糊精、精 氨酸或亮氨酸中的一種或兩種以上的混合物。上述所說的調(diào)味劑為氨基酸，所說的氨基酸為丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、 色氨酸、異亮氨酸或谷氨酸中的一種或兩種以上的混合物。 上述所說的ρΗ調(diào)節(jié)劑為乙酸鈉、枸櫞酸鈉、氫氧化鈉、檸檬酸鈉中的一種或兩種 以上的混合物。
一種新型胰島素吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)利用超臨界流體技術(shù)制備胰島素微粉，得到的胰島素微粉的粒徑分布范圍為 0. 5-7 μ m，適合應(yīng)用于吸入給藥；(2)制備新型胰島素吸入粉霧劑將得到的胰島素微粒與適宜粒徑范圍的藥用載 體材料、活性保護(hù)劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑按照比例均勻混合后形成干粉組合物，灌裝于干粉 吸入裝置中，即獲得新型胰島素吸入粉霧劑。上述所說的步驟(1)中利用超臨界流體技術(shù)制備胰島素微粉的工藝過程為 首先將胰島素用一定濃度的溶液稀釋成藥液，然后將此藥液與反萃溶劑和超臨界二氧 化碳同時通過反萃技術(shù)設(shè)備的噴嘴進(jìn)行混合，霧化，然后在操作溫度為35-55°C，操作 壓力為8-35MPa的條件下進(jìn)入沉積釜，其中反萃溶劑流量為0. 5-5ml/min，藥液流量為 0. 01-0. 5ml/min，超臨界 CO2 流量為 10_200ml/min。上述所說的將胰島素稀釋成藥液用的溶液為無機(jī)酸或氫氧化堿溶液，所說的氫氧 化堿溶液是用有機(jī)酸、無機(jī)酸或氫氧化堿溶液配制的，如IO-IOOmM的檸檬酸、醋酸、鹽酸溶 液或IO-IOOmM氫氧化鈉或氫氧化鉀溶液；所說的胰島素在酸性或堿性條件下溶解后，制備 成濃度為10-80mg/ml的藥液。上述所說的反萃溶劑取乙醇、異丙醇或丙酮。上述所說的步驟(2)中的可藥用載體和活性保護(hù)劑均可通過流化床超音速氣流 粉碎機(jī)、高速研磨、球磨或振動磨中研磨或超臨界溶媒重結(jié)晶的方法制備。上述所說的步驟(2)中制得的干粉組合物以單劑量的形式灌裝于干粉吸入裝置 的明膠或塑料膠囊或鋁塑泡罩內(nèi)，或以儲庫的形式灌裝在多劑量干粉吸入裝置中。本發(fā)明的原理干粉吸入劑制備關(guān)鍵是藥物的微粉化處理，根據(jù)人體呼吸道及肺 的生理結(jié)構(gòu)特征，藥物粒徑需控制在0. 5-7 μ m，且具有良好流動性才能到達(dá)肺部。由于胰島 素具有生物活性，制備過程中應(yīng)避免溫度、溶劑等對胰島素活性的影響，因此發(fā)明人首先采 用超臨界流體技術(shù)這種綠色環(huán)保的過程進(jìn)行胰島素的微粉化處理，再與適量的適宜粒徑范 圍的藥用載體材料、保護(hù)劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑均勻混合后形成干粉組合物，以單劑量的形 式灌裝于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊或鋁塑泡罩內(nèi)或以儲庫的形式灌裝在多劑量干 粉吸入裝置中，即獲得新型胰島素吸入粉霧劑。本發(fā)明的優(yōu)越性1、采用超臨界流體技術(shù)制備胰島素微粒，工藝條件簡單，安全無 毒，操作時間短，與現(xiàn)有的傳統(tǒng)高速氣流粉碎、噴霧干燥或冷凍干燥方法相比，避免了高溫 對藥物活性的影響和有機(jī)溶劑的殘留，得到的產(chǎn)品微觀形態(tài)圓整、光滑，粉末流動性好，回 收率高，達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)水平；2、本發(fā)明將通過超臨界流體技術(shù)制備的微粒與較大粒徑的載 體粒子相混合，制得新型吸入粉霧劑，吸入時，較大的載體粒子，沉積于咽喉部位，不會進(jìn)入 肺部，避免了大量無關(guān)的化合物對肺部正常功能的影響，安全性高。
具體實施例方式
實施例1 采用異丙醇作為反萃溶劑。用適量的胰島素溶于濃度為IOmM的鹽酸溶 液中制成濃度為50mg/ml的藥液備用。選用制備條件為壓力llMPa，溫度為37°C，二氧化碳 流量25ml/min，異丙醇流量1. 5ml/min,藥液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰島素微粉； 利用流化床超音速氣流粉碎機(jī)將甘露醇、賴氨酸、丙氨酸粉碎成粒徑為30-200 μ m的粉末；按重量百分比將胰島素微粉5%與粉碎的甘露醇93%，賴氨酸1.5%，丙氨酸0.5%均勻混合，裝入干粉給藥裝置中，制成新型胰島素吸入粉霧劑。高速研磨、球磨或振動磨中研磨或 超臨界溶媒重結(jié)晶等方法制備。實施例2 采用異丙醇作為反萃溶劑。用適量的胰島素溶于濃度為50mM的鹽酸溶 液中制成濃度為80mg/ml的藥液備用。選用制備條件為壓力llMPa，溫度為37°C，二氧化 碳流量35ml/min，異丙醇流量1. Oml/min,藥液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰島素微 粉；利用高速研磨將木糖醇、精氨酸、甘氨酸研磨成粒徑為30-200 μ m的粉末；將胰島素微 粉20 %與粉碎的木糖醇70 %，精氨酸2 %，甘氨酸8 %均勻混合，裝入干粉給藥裝置中，制成 新型胰島素吸入粉霧劑。實施例3 采用丙酮作為反萃溶劑。用適量的胰島素溶于濃度為IOmM的醋酸溶液 中制成濃度為50mg/ml的藥液備用。選用制備條件為壓力30MPa，溫度為55°C，二氧化碳流 量30ml/min，丙酮流量1. 5ml/min,藥液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰島素微粉；利用 球磨機(jī)將乳糖、2-羥丙基-β -環(huán)糊精、枸櫞酸鈉研磨成粒徑為30-200 μ m的粉末；將胰島 素微粉10 %與粉碎的乳糖85 %，2-羥丙基-β -環(huán)糊精4 %，枸櫞酸鈉1 %均勻混合，裝入干 粉給藥裝置中，制成新型胰島素吸入粉霧劑。實施例4 采用丙酮作為反萃溶劑。用適量的胰島素溶于濃度為IOOmM的醋酸溶 液中制成濃度為80mg/ml的藥液備用。選用制備條件為壓力30MPa，溫度為55°C，二氧化碳 流量50ml/min，丙酮流量2. Oml/min,藥液流量0. lml/min,得到0. 5-7 μ m胰島素微粉；利 用球磨機(jī)將卵磷脂、精氨酸、甘氨酸、氫氧化鈉、檸檬酸鈉粉碎成粒徑為30-200 μ m的粉末； 將胰島素微粉20 %與粉碎的卵磷脂70 %，精氨酸5 %，甘氨酸-氫氧化鈉4 %、檸檬酸鈉1 % 均勻混合，裝入干粉給藥裝置中，制成新型胰島素吸入粉霧劑。實施例5 采用乙醇作為反萃溶劑。用適量的胰島素溶于濃度為IOmM的鹽酸溶液 中制成濃度為30mg/ml的藥液備用。選用制備條件為壓力20MPa，溫度為45°C，二氧化碳流 量15ml/min，乙醇流量1. Oml/min,藥液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰島素微粉；利用 球磨機(jī)將乳糖、亮氨酸、檸檬酸鈉粉碎成粒徑為30-200 μ m的粉末；將胰島素微粉20%與粉 碎的乳糖70%，亮氨酸8%、檸檬酸鈉2%均勻混合，裝入干粉給藥裝置中，制成新型胰島素 吸入粉霧劑。實施例6 采用乙醇作為反萃溶劑。用適量的胰島素溶于濃度為50mM的鹽酸溶液 中制成濃度為50mg/ml的藥液備用。選用制備條件為壓力20MPa，溫度為45°C，二氧化碳流 量30ml/min，乙醇流量1. 5ml/min,藥液流量0. 05ml/min,得到0. 5-7 μ m胰島素微粉；利用 流化床超音速氣流粉碎機(jī)將乳糖、賴氨酸粉碎成粒徑為30-200 μ m的粉末；按重量百分比 將胰島素微粉20%與粉碎的乳糖78%，賴氨酸2%均勻混合，裝入干粉給藥裝置中，制成新 型胰島素吸入粉霧劑。本發(fā)明的技術(shù)效果本發(fā)明得到的新型胰島素吸入粉霧劑，粒徑小、粉質(zhì)輕，藥粉 具有很好的溶解性、流動性和霧化性能，而且在生產(chǎn)、貯存、使用過程中不易吸濕，而且對呼 吸道粘膜無刺激性，未見過敏反應(yīng)。粉體表面形態(tài)觀察環(huán)境電鏡掃描，得到均勻、分散、形狀規(guī)則的微粉。粒徑及分布激光動態(tài)光散射儀，人胰島素微粉的平均粒徑3 μ m士0. 89 μ m,藥用 載體材料平均粒徑為124. 8 μ m，粉霧劑的平均粒徑為130. 5 μ m。
流動性粉末的休止角為38°。霧化特性及排空率在一定真空度下觀察煙霧云的形成，粉末形成均勻煙霧，沉積后無大的顆粒存在，或者大部分粉末得到霧化，瓶底僅有少量顆粒。同時測得排空率為 98. 7%。有效部位藥物沉積量測得有效部位沉積量為20 %。含量均勻度測定測得為士 10%。
權(quán)利要求
1.一種新型胰島素吸入粉霧劑，其特征在于它的成分為胰島素微粉及藥用載體材料， 其中胰島素微粉的重量百分比為3% _20%，藥用載體材料的重量百分比為50% -96% ；同 時還含有活性保護(hù)劑，調(diào)味劑或PH調(diào)節(jié)劑，所說的活性保護(hù)劑占總重量的0 %-15 %，調(diào)味 劑占總重量的0% -20%，pH調(diào)節(jié)劑占總重量的0% -3%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑，其特征在于所說的胰島素微粉 的粒徑分布范圍為0. 5-7 μ m，胰島素為動物或基因重組胰島素。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑，其特征在于所說的藥用載體材 料為粒徑為30-200 μ m的甘露醇、木糖醇、乳糖或卵磷脂中的一種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑，其特征在于所說的活性保護(hù)劑 為粒徑為30-200 μ m的賴氨酸、2-羥丙基- β -環(huán)糊精、精氨酸或亮氨酸中的一種或兩種以 上的混合物；所說的調(diào)味劑為氨基酸，所說的氨基酸為丙氨酸、甘氨酸、天冬氨酸、亮氨酸、 色氨酸、異亮氨酸或谷氨酸中的一種或兩種以上的混合物；所說的PH調(diào)節(jié)劑為乙酸鈉、枸 櫞酸鈉、氫氧化鈉、檸檬酸鈉中的一種或兩種以上的混合物。
5.一種新型胰島素吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)利用超臨界流體技術(shù)制備胰島素微粉，得到的胰島素微粉的粒徑分布范圍為 0. 5-7 μ m,適合應(yīng)用于吸入給藥；(2)制備新型胰島素吸入粉霧劑將得到的胰島素微粒與適宜粒徑范圍的藥用載體材 料、活性保護(hù)劑、調(diào)味劑、PH調(diào)節(jié)劑按照比例均勻混合后形成干粉組合物，灌裝于干粉吸入 裝置中，即獲得新型胰島素吸入粉霧劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于所說 的步驟(1)中利用超臨界流體技術(shù)制備胰島素微粉的工藝過程為首先將胰島素用一定濃 度的溶液稀釋成藥液，然后將此藥液與反萃溶劑和超臨界二氧化碳同時通過反萃技術(shù)設(shè)備 的噴嘴進(jìn)行混合，霧化，然后在操作溫度為35-55°C，操作壓力為8-35MPa的條件下進(jìn)入沉 積釜，其中反萃溶劑流量為0. 5-5ml/min，藥液流量為0. 01-0. 5ml/min，超臨界CO2流量為 10-200ml/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于所說 的將胰島素稀釋成藥液用的溶液為無機(jī)酸或氫氧化堿溶液，所說的氫氧化堿溶液是用有機(jī) 酸、無機(jī)酸或氫氧化堿溶液配制的，如IO-IOOmM的檸檬酸、醋酸、鹽酸溶液或IO-IOOmM氫氧 化鈉或氫氧化鉀溶液；所說的胰島素在酸性或堿性條件下溶解后，制備成濃度為IO-SOmg/ ml的藥液。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于所說的 反萃溶劑取乙醇、異丙醇或丙酮。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于所說的 步驟O)中的可藥用載體和活性保護(hù)劑均可通過流化床超音速氣流粉碎機(jī)、高速研磨、球 磨或振動磨中研磨或超臨界溶媒重結(jié)晶的方法制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所說的一種新型胰島素吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于所說 的步驟O)中制得的干粉組合物以單劑量的形式灌裝于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊 或鋁塑泡罩內(nèi)，或以儲庫的形式灌裝在多劑量干粉吸入裝置中。
全文摘要
一種新型胰島素吸入粉霧劑，其特征在于它的成分為胰島素微粉及藥用載體材料占50％-96％，其中胰島素微粉的重量百分比為3％-20％，藥用載體材料的重量百分比為50％-96％。制備方法為(1)利用超臨界流體技術(shù)制備胰島素微粉；(2)制備新型胰島素吸入粉霧劑。優(yōu)越性采用超臨界流體技術(shù)制備胰島素微粒，工藝條件簡單，安全無毒，操作時間短，得到的產(chǎn)品微觀形態(tài)圓整、光滑，粉末流動性好，回收率高；本發(fā)明將通過超臨界流體技術(shù)制備的微粒與較大粒徑的載體粒子相混合，制得新型吸入粉霧劑，吸入時，較大的載體粒子，沉積于咽喉部位，不會進(jìn)入肺部，避免了大量無關(guān)的化合物對肺部正常功能的影響，安全性高。
文檔編號A61P3/10GK102058565SQ20091022819
公開日2011年5月18日 申請日期2009年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月12日
發(fā)明者周冉, 鄭洪浩 申請人:國家納米技術(shù)與工程研究院