專利名稱：扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療流感病毒的藥物，具體的說，本發(fā)明涉及一種扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
扎那米韋(zanamivir)，化學(xué)名為5-乙酰氨基-4-[(氨基亞氨基甲基)_氨基]-2-[(lR, 2R) -2,6-脫水-3，4，5-三去氧-D-丙三醇基-D-半乳糖-2-烯醇酸，是神經(jīng)氨酸苷酶(NA)的類似物，是根據(jù)病毒的脂質(zhì)膜紅血球凝聚素和NA的晶體結(jié)構(gòu)的X射線檢測(cè)結(jié)果合成的，它是流行性感冒病毒NA的慢結(jié)合高親和力的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。扎那米韋能有效抑制A型和B型流感病毒，對(duì)許多依賴神經(jīng)氨酸酶的致病菌病毒性流行具有同樣的治療效果。扎那米韋具有選擇性高、毒性小、活性強(qiáng)、使用劑量小、作用范圍廣、預(yù)防效果好等優(yōu)點(diǎn)。但是由于其在胃腸道不穩(wěn)定，口服的生物利用度很低(< 5% )，目前針對(duì)扎那米韋的制劑研究目標(biāo)主要非胃腸道給藥，這種傳遞方式針對(duì)流行性感冒這類呼吸道疾病可以有效的增加局部藥物濃度和滯留時(shí)間，見效快，療效明顯。比如，中國(guó)專利CN1012^122A公開了一種經(jīng)鼻腔給藥的扎那米韋原位凝膠劑，由扎那米韋的原形藥物、環(huán)境敏感的親水凝膠材料和其他藥劑學(xué)上可接受的輔料制成。中國(guó)專利CN101773468A公開了一種扎那米韋鼻用納米混懸劑，制劑處方中含有5 50%的扎那米韋、1 40%的表面活性劑、1 40%的助懸劑、0 20%的其它藥學(xué)上可接受的添加劑及余量的水，并采用高壓均質(zhì)法制備出扎那米韋鼻用納米混懸劑。中國(guó)專利CN101773491A公開了一種扎那米韋吸入溶液，該扎那米韋吸入溶液是在溶液中加有一定劑量的表面活性劑和滲透壓調(diào)節(jié)劑，溶液的組成及重量百分比為扎那米韋0. 1% -10% wt，表面活性劑0.01% -0. 5% wt，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.9% -8% wt，其余為水。該吸入溶液通過超聲霧化形成小粒徑的氣溶膠顆粒，傳遞至患者肺部，使藥物發(fā)揮療效。美國(guó)專利US5648379提及了一種扎那米韋的吸入粉霧劑，它是將重量比為60%的扎那米韋超細(xì)粉與40 %的乳糖混合而成。然而，該文獻(xiàn)所提及的扎那米韋粉霧劑，其顆粒流動(dòng)性較差，引濕性較大，含量均勻度、排空率和有效部位沉積量等指標(biāo)較低，。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、流動(dòng)性好、吸濕性小、含量均勻度高、 有效部位沉積量高的扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑。為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗(yàn)摸索扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑的原料、賦形劑、粒徑及其用量，最終獲得了如下技術(shù)方案—種扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，主藥為扎那米韋原料超微粉，賦形劑為吸入用研磨乳糖40M(微粒的平均粒徑為40 μ m)及吸入用結(jié)晶乳糖。膠囊內(nèi)容物由下述重量比的組分組成
扎那米韋超微粉5份吸入用結(jié)晶乳糖10份-18份吸入用研磨乳糖40M 2份-10份優(yōu)選地，上述扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，其中各組分的重量比為扎那米韋超微粉5份吸入用結(jié)晶乳糖12份-16份吸入用研磨乳糖40M 4份-8份進(jìn)一步優(yōu)選地，上述扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，其中各組分的重量比為扎那米韋超微粉5份吸入用結(jié)晶乳糖15份吸入用研磨乳糖40M 5份上述任意一種扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑的處方，其中扎那米韋超微粉的平均粒徑小于5 μ m，賦形劑粒徑在40 μ m-100 μ m的范圍內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明具體實(shí)施方式
的實(shí)施例1-4和對(duì)比實(shí)施例1-2的比較可以看出，當(dāng)扎那米韋超微粉和吸入乳糖的比例在本專利規(guī)定的重量比范圍之內(nèi)時(shí)，制得的扎那米韋吸入粉霧劑的各項(xiàng)結(jié)果均良好，當(dāng)扎那米韋超微粉和吸入乳糖的比例在本專利規(guī)定的重量比范圍之外時(shí)，所制得的吸入粉霧劑的流動(dòng)性較差或者有效部位沉積量較小，不能滿足中國(guó)藥典規(guī)定的吸入粉霧劑的要求或者工業(yè)化生產(chǎn)的需求；由以上實(shí)施例1-4和對(duì)比實(shí)施例3 (專利US5648379處方)的比較可以看出，本發(fā)明的扎那米韋吸入粉霧劑比專利US5648379所提及的粉霧劑具有更好的顆粒流動(dòng)性，較小的引濕性，較高的含量均勻度、排空率和有效部位沉積量。本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供上述任意一種扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑的制備方法，包括如下步驟(1)稱取處方量的扎那米韋原料，用氣流粉碎機(jī)粉碎，所述氣流粉碎機(jī)所需壓縮空氣為 0. 6-1. 6MPa,頻率為 50-80HZ ；(2)按賦形劑配方比例稱取各組分，取其中的研磨乳糖，按等量遞加法與扎那米韋微粉混合均勻，再與賦形劑中的結(jié)晶乳糖按等量遞加法混合均勻。(3)按處方設(shè)計(jì)，取混勻的粉末用微量膠囊充填機(jī)充填于膠囊中，即得。本發(fā)明采用氣流粉碎機(jī)制備扎那米韋超微粉，其中粉碎后得到粒徑均勻，且為 5 μ m以下的超微粉。然后與從干粉吸入用乳糖供應(yīng)商購得的吸入用研磨乳糖40M和吸入用結(jié)晶乳糖按要求的重量比混合，每次等量遞加所需混合時(shí)間為5-10分鐘?；靹蚝笥梦⒘磕z囊充填機(jī)充填于膠囊，即得扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑。本發(fā)明采用的制備工藝簡(jiǎn)單易行， 對(duì)技術(shù)設(shè)備沒有特殊要求，適合于國(guó)內(nèi)一般制藥企業(yè)的工業(yè)化大生產(chǎn)。采用本發(fā)明制得的扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，顆粒流動(dòng)性好，引濕性小，含量均勻度和有效部位沉積量高， 遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過中國(guó)藥典規(guī)定的吸入粉霧劑的各項(xiàng)要求。膠囊型吸入粉霧劑是將載藥超微粉與適宜的賦形劑以膠囊形式，利用干粉吸入裝置，能夠主動(dòng)吸入霧化至肺部的制劑。一般認(rèn)為粒徑0. 5-7 μ m的藥物微粒才能到達(dá)肺部發(fā)揮藥效，因此制得的吸入粉末中藥物微粒的粒徑應(yīng)控制在10 μ m以下，其中大多數(shù)應(yīng)在 5μπι以下，本發(fā)明扎那米韋超微粉粒徑均在5μπι以下。中國(guó)藥典2010年版(二部)附錄規(guī)定有效部位沉積量應(yīng)大于10%。本發(fā)明有效部位沉積量在25%以上。吸入粉霧劑中賦形劑的作用多為吸附藥物微粒。賦形劑與藥物微粒的吸附既不能太緊密也不能過于疏松，太緊密則藥物微粒與賦形劑無法在吸入氣流擾動(dòng)中有效分離，含藥賦形劑大部分沉積于上呼吸道，導(dǎo)致藥物無法到達(dá)肺深部發(fā)揮藥效；太疏松則可能在吸入過程中與賦形劑過早分離而吸附于膠囊殼或吸入裝置上，導(dǎo)致劑量降低，對(duì)于本發(fā)明中如此小劑量的藥物影響尤為明顯。吸入粉霧劑賦形劑的粒徑應(yīng)為30-200 μ m,粒徑增大則對(duì)呼吸道的刺激性增加，降低病人使用順應(yīng)性，粒徑減少則流動(dòng)性變差，排空率下降，影響藥效。本發(fā)明控制賦形劑粒徑在40-100 μ m的范圍內(nèi)，刺激性小且排空率高。乳糖為常用粉霧劑賦形劑，水溶性好，對(duì)呼吸道刺激性較低，吸入粉霧劑用結(jié)晶乳糖，流動(dòng)性好，排空率高，而有效部位沉積量較低；吸入粉霧劑用研磨乳糖，流動(dòng)性稍差，排空率低，但有效部位沉積量高。本發(fā)明結(jié)合了兩種乳糖的優(yōu)點(diǎn)，首先以研磨乳糖充分吸附藥物微粒，再以結(jié)晶乳糖改善粉末的流動(dòng)性，本發(fā)明經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)摸索，證實(shí)了當(dāng)扎那米韋超微粉5mg，吸入用結(jié)晶乳糖10mg-18mg，吸入用研磨乳糖40M 2mg-10mg時(shí)，都能制得流動(dòng)性好，引濕性小，活性成分分布均勻，排空率和有效部位沉積量高的吸入粉霧劑。其中當(dāng)扎那米韋超微粉5mg，吸入用結(jié)晶乳糖12mg-16mg，吸入用研磨乳糖40M4mg-8mg時(shí)，尤其是當(dāng)扎那米韋超微粉5mg，吸入用結(jié)晶乳糖10mg，吸入用研磨乳糖40M5mg時(shí)，制得的粉霧劑流動(dòng)性最好，引濕性最小，活性成分分布最均勻，排空率最高，有效部位沉積量亦高的扎那米韋粉霧劑。本發(fā)明的檢測(cè)指標(biāo)與方法(1)扎那米韋超微粉的粒徑檢測(cè)取本發(fā)明干粉，用少量無水乙醇調(diào)勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置電鏡下檢測(cè)。(2)干粉的流動(dòng)性檢測(cè)干粉的流動(dòng)性以休止角表示，測(cè)定方法采用固定漏斗法， 即將漏斗固定在適宜高度(H)，將本發(fā)明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將要接觸到漏斗的出口為止，然后測(cè)出圓錐底面的半徑r，休止角=arctg (H/r)。(3)干粉吸濕性檢測(cè)精密稱取該發(fā)明干粉各3份，置于20°C，相對(duì)濕度為92.5% 密閉容器中M小時(shí)后檢測(cè)相對(duì)增重。(4)含量均勻度取本品一粒，將內(nèi)容物完全傾入50ml量瓶中，加入乙腈-水 (50 50)適量，超聲溶解，放冷，加乙腈-水(50 50)稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)105°C干燥至恒重的扎那米韋對(duì)照品適量，加乙腈-水 (50 50)溶解并稀釋制成每Iml中含扎那米韋約IOOyg的溶液，作為對(duì)照品溶液。按含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定含量，計(jì)算，除限度為士20%外，應(yīng)符合規(guī)定(中國(guó)藥典2010年版二部附錄ffi)。(5)排空率取本品10粒，分別精密稱定，逐粒置于吸入裝置內(nèi)，以每分鐘60L士5L 的氣流抽吸4次，每次1. 5秒，取出膠囊，稱定重量，用小刷或者適宜用具拭凈殘留內(nèi)容物， 再分別稱定囊殼重量，求出每粒的排空率，排空率應(yīng)不低于90%。(6)有效部位沉積量照吸入粉霧劑有效部位沉積量測(cè)定法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄XH)測(cè)定。在第一級(jí)沉積瓶D中，加入乙腈-水(50 50) 7ml作吸收液，在第二級(jí)沉積瓶H中，加入乙腈-水(50 50)7ml作接受液。
取本品1粒，置吸入裝置內(nèi)，吸入裝置經(jīng)適宜橡膠接口與模擬喉部B呈水平緊密相接，用手指掀壓裝置兩側(cè)按鈕，將膠囊兩端刺破，開啟真空泵，10秒鐘后取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊，關(guān)閉真空泵，拆除裝置。用少量乙腈-水(50 50) 清洗導(dǎo)入下部錐形瓶的導(dǎo)管內(nèi)、外壁及墊片凸出物的表面，洗液與下層接受液合并，加乙腈-水(50 50)定容至100ml，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)105°C 干燥至恒重的扎那米韋對(duì)照品適量，加乙腈-水(50 50)溶解并稀釋制成每Iml中含扎那米韋約100 μ g的溶液，作為對(duì)照品溶液。按含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，霧滴藥物量應(yīng)不少于每吸主藥含量標(biāo)示量的10%。(7)含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2010年版二部附錄VD)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用苯磺酸基陽離子交換鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0. 02mol/L醋酸緩沖液(ρΗ3· 5) (60 40)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為235nm，柱溫為40°C ； 理論塔板數(shù)按扎那米韋峰計(jì)應(yīng)不低于2000。測(cè)定法取本品20粒，精密稱定，傾出內(nèi)容物，將膠囊用小刷或其它適宜用具拭凈， 再稱定囊殼的重量。精密稱取內(nèi)容物適量(約含扎那米韋5mg)，置50ml量瓶中，加乙腈-水 (50 50)適量，超聲溶解，放冷，加乙腈-水(50 50)稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取經(jīng)105°C干燥至恒重的扎那米韋對(duì)照品適量，加乙腈-水 (50 50)溶解并稀釋制成每Iml中含扎那米韋約IOOyg的溶液，作為對(duì)照品溶液；分別精密量取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。(8)干粉組合物對(duì)呼吸道粘膜刺激性檢測(cè)①單次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)取實(shí)驗(yàn)兔10只，體重為2. 1-2. 8公斤，試驗(yàn)時(shí)將本發(fā)明干粉組合物噴入動(dòng)物口腔及咽部，每只兔噴34. 3g，使受試物與其粘膜接觸至少4小時(shí)，然后于M小時(shí)時(shí)處死動(dòng)物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。②重復(fù)多次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)取實(shí)驗(yàn)兔10只，體重為2. 1-2. 8公斤，試驗(yàn)時(shí)將本發(fā)明干粉組合物噴入動(dòng)物口腔及咽部，每日一次，每次每兔噴34. 3g，連續(xù)七天，使受試物與其粘膜接觸至少4小時(shí)，末次給藥后M小時(shí)時(shí)處死動(dòng)物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
具體實(shí)施例方式以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。實(shí)施例1扎那米韋吸入粉霧劑的制備扎那米韋超微粉 IOOg研磨乳糖IOOg結(jié)晶乳糖300g共制成20000粒將扎那米韋原料粉碎，稱取處方量的扎那米韋超微粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結(jié)晶乳糖混合均勻，測(cè)含量，計(jì)算裝量，用微量膠囊充填機(jī)充填于3號(hào)膠囊。實(shí)施例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑扎那米韋的粒徑為3. 31 μ m士0. 11 μ m。2.休止角:49°。3.引濕性相對(duì)增重2. 1%04.含量均勻度士 3. 0 %。5.排空率99. 8%。6.有效部位藥物沉積量四％。7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。實(shí)施例2扎那米韋吸入粉霧劑的制備扎那米韋超微粉IOOg研磨乳糖200g結(jié)晶乳糖200g共制成20000粒將扎那米韋原料粉碎，稱取處方量的扎那米韋超微粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結(jié)晶乳糖混合均勻，測(cè)含量，計(jì)算裝量，用微量膠囊充填機(jī)充填于3號(hào)膠囊。實(shí)施例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑扎那米韋的粒徑為3. 67 μ m士0. 41 μ m。2.休止角55°。3.引濕性相對(duì)增重4. 8%。4.含量均勻度士 3. 1%。5.排空率99.1%。6.有效部位藥物沉積量31%。7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。實(shí)施例3扎那米韋吸入粉霧劑的制備扎那米韋超微粉IOOg研磨乳糖40g結(jié)晶乳糖360g共制成20000粒將扎那米韋原料粉碎，稱取處方量的扎那米韋超微粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結(jié)晶乳糖混合均勻，測(cè)含量，計(jì)算裝量，用微量膠囊充填機(jī)充填于3號(hào)膠囊。實(shí)施例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑扎那米韋的粒徑為3. 97 μ m士0. 44 μ m。2.休止角48°。3.引濕性相對(duì)增重2. 9%。4.含量均勻度士 3. 9 %。
5.排空率99. 8%。6.有效部位藥物沉積量20%。7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。實(shí)施例4扎那米韋吸入粉霧劑的制備扎那米韋超微粉 IOOg研磨乳糖140g結(jié)晶乳糖260g共制成20000粒將扎那米韋原料粉碎，稱取處方量的扎那米韋超微粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結(jié)晶乳糖混合均勻，測(cè)含量，計(jì)算裝量，用微量膠囊充填機(jī)充填于3號(hào)膠囊。實(shí)施例4樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑扎那米韋的粒徑為3. 87 μ m士0. 11 μ m。2.休止角53°。3.引濕性相對(duì)增重3.5%04.含量均勻度士 3. 7 %。5.排空率99. 5%。6.有效部位藥物沉積量四％。7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。對(duì)比實(shí)施例1扎那米韋吸入粉霧劑的制備扎那米韋超微粉 IOOg研磨乳糖20g結(jié)晶乳糖380g共制成20000粒將扎那米韋原料粉碎，稱取處方量的扎那米韋超微粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結(jié)晶乳糖混合均勻，測(cè)含量，計(jì)算裝量，用微量膠囊充填機(jī)充填于3號(hào)膠囊。對(duì)比實(shí)施例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑扎那米韋的粒徑為3.41 μ m士0.22 μ m。2.休止角47°。3.引濕性相對(duì)增重2.5%。4.含量均勻度士4. 5%。5.排空率99. 9%。6.有效部位藥物沉積量8 %。7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。對(duì)比實(shí)施例2扎那米韋吸入粉霧劑的制備扎那米韋超微粉 IOOg研磨乳糖220g結(jié)晶乳糖180g
共制成20000粒將扎那米韋原料粉碎，稱取處方量的扎那米韋超微粉，與處方量的研磨乳糖混合均勻，再與處方量的結(jié)晶乳糖混合均勻，測(cè)含量，計(jì)算裝量，用微量膠囊充填機(jī)充填于3號(hào)膠囊。對(duì)比實(shí)施例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑扎那米韋的粒徑為3. 56 μ m士0. 31 μ m。2.休止角:65°。3.引濕性相對(duì)增重2. 8%。4.含量均勻度士3.4%。5.排空率99. 0%。6.有效部位藥物沉積量31%。7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。對(duì)比實(shí)施例3 (專利US5648379處方)扎那米韋吸入粉霧劑的制備扎那米韋超微粉 40份乳糖60份共制成20000粒將扎那米韋原料粉碎，稱取處方量的扎那米韋超微粉，與處方量的乳糖按重量比 (40 60)混合均勻，測(cè)含量，計(jì)算裝量，用微量膠囊充填機(jī)充填于3號(hào)膠囊。對(duì)比實(shí)施例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.干粉的粒徑扎那米韋的粒徑為3. 75 μ m士0. 39 μ m。2.休止角:75°。3.引濕性相對(duì)增重6. 7%。4.含量均勻度士 9%。5.排空率99. 0%。6.有效部位藥物沉積量6%。7.對(duì)呼吸道粘膜的刺激性未見明顯的刺激作用。由以上實(shí)施例1-4和對(duì)比實(shí)施例1-2的比較可以看出，當(dāng)扎那米韋超微粉和吸入乳糖的比例在本專利規(guī)定的重量比范圍之內(nèi)時(shí)，制得的扎那米韋吸入粉霧劑的各項(xiàng)結(jié)果均良好，當(dāng)扎那米韋超微粉和吸入乳糖的比例在本專利規(guī)定的重量比范圍之外時(shí)，所制得得吸入粉霧劑的流動(dòng)性較差或者有效部位沉積量較小，不能滿足中國(guó)藥典規(guī)定的吸入粉霧劑的要求或者工業(yè)化生產(chǎn)的需求；由以上實(shí)施例1-4和對(duì)比實(shí)施例3 (專利US5648379處方) 的比較可以看出，本發(fā)明的扎那米韋吸入粉霧劑比專利US5648379所提及的粉霧劑具有更好的顆粒流動(dòng)性，較小的引濕性，較高的含量均勻度、排空率和有效部位沉積量。
權(quán)利要求
1.一種扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，包括膠囊殼和膠囊內(nèi)容物，其特征在于所述膠囊內(nèi)容物由下述重量比的組分組成扎那米韋超微粉5份吸入用結(jié)晶乳糖10份-18份吸入用研磨乳糖40M 2份-10份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述膠囊內(nèi)容物由下述重量比的組分組成扎那米韋超微粉5份吸入用結(jié)晶乳糖12份-16份吸入用研磨乳糖40M 4份-8份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于所述膠囊內(nèi)容物由下述重量比的組分組成扎那米韋超微粉5份吸入用結(jié)晶乳糖15份吸入用研磨乳糖40M 5份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于扎那米韋超微粉的平均粒徑小于5 μ m,所述賦形劑粒徑在40 μ m-100 μ m的范圍內(nèi)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑的制備工藝，其特征包括如下步驟(1)稱取處方量的扎那米韋原料，用氣流粉碎機(jī)粉碎，所述氣流粉碎機(jī)所需壓縮空氣為 0. 6-1. 6MPa,頻率為 50-80HZ ；(2)按賦形劑配方比例稱取各組分，取其中的研磨乳糖，按等量遞加法與扎那米韋微粉混合均勻，再與賦形劑中的結(jié)晶乳糖按等量遞加法混合均勻；(3)按處方設(shè)計(jì)，取混勻的粉末用微量膠囊充填機(jī)充填于膠囊中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑及其制備方法，該膠囊型吸入粉霧劑包括膠囊殼和膠囊內(nèi)容物，膠囊內(nèi)容物由5重量份的扎那米韋超微粉、10份-18份的吸入用結(jié)晶乳糖和2份-10份的吸入用研磨乳糖40M組成，且扎那米韋超微粉的平均粒徑小于5μm，賦形劑粒徑在40μm-100μm的范圍內(nèi)。本發(fā)明的扎那米韋膠囊型吸入粉霧劑，制備工藝簡(jiǎn)單、流動(dòng)性好、吸濕性小、含量均勻度高和有效部位沉積量高。
文檔編號(hào)A61K9/72GK102475695SQ20101057635
公開日2012年5月30日 申請(qǐng)日期2010年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月27日
發(fā)明者劉阿利, 張麗萍, 趙志全 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司