四價(jià)扎那米韋及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種四價(jià)扎那米韋及其制備方法與應(yīng)用。四價(jià)扎那米韋的結(jié)構(gòu)式如式Ⅰ所示，式中m為3～12之間的數(shù)。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了式Ⅰ所示四價(jià)扎那米韋在制備抗流感藥物中的應(yīng)用，所述的應(yīng)用具體表現(xiàn)為下述1）或2）：1）所述抗流感藥物抑制神經(jīng)氨酸酶的酶活力；2）所述抗流感藥物抑制流感病毒感染細(xì)胞的生長。本發(fā)明提供的四價(jià)扎那米韋可以用于各種病毒性流感的治療，較現(xiàn)有的扎那米韋具有更加高效的抗流感病毒活性，并且對(duì)流感病毒耐藥株有高效的抑制效果；并且本發(fā)明提供的四價(jià)扎那米韋可以制備成口服藥物。
【專利說明】四價(jià)扎那米韋及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種四價(jià)扎那米韋及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]扎那米韋，商品名為Relenza,是由澳大利亞Biota公司開發(fā)的一種已上市的抗流感藥物，其結(jié)構(gòu)式如下。它主要是通過抑制流感病毒表面的神經(jīng)氨酸酶的活性從而阻止新組裝的流感病毒從宿主細(xì)胞內(nèi)容釋放到細(xì)胞液中的出芽過程。
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式I所示四價(jià)扎那米韋，

2.式I所示四價(jià)扎那米韋的制備方法，包括如下步驟: (1)式II所示多聚乙二醇依次經(jīng)對(duì)甲苯磺酰化、疊氮化和溴丙炔化得到式III所示化合物；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，所述對(duì)甲苯磺?；臏囟葹?5~35°C，時(shí)間為16~24小時(shí)； 所述疊氮化的溫度為80°C，時(shí)間為3~16小時(shí)； 所述溴丙炔化的溫度為25~35°C，時(shí)間為I~3小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，所述三苯基磷還原的溫度為40~50°C，時(shí)間為3~12小時(shí)； 三苯基磷與式III所示化合物的摩爾比為I~2:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述酯交換反應(yīng)在4- 二甲氨基吡啶存在的條件下進(jìn)行； 所述4-二甲氨基吡啶與所述式V所示扎那米韋中間體的摩爾比為1:10~20 ； 所述酯交換反應(yīng)的溫度為25~35°C，時(shí)間為2~12小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，所述環(huán)加成反應(yīng)在硫酸銅和抗壞血酸鈉存在的條件下進(jìn)行； 所述環(huán)加成反應(yīng)在惰性氣氛下進(jìn)行； 所述環(huán)加成反應(yīng)的溫度為40~60°C，時(shí)間為I~10小時(shí)。
7.式I所示四價(jià)扎那米韋在制備抗流感藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于:所述應(yīng)用表現(xiàn)為下述I)或2): 1)所述抗流感藥物抑制神經(jīng)氨酸酶的酶活力； 2)所述抗流感藥物抑制流感病毒感染細(xì)胞的生長。
9.式I所示四價(jià)扎那米韋的如下任一種應(yīng)用: O制備具有抑制神經(jīng)氨酸酶的酶活力功能的產(chǎn)品； 2)制備具有抑制流感病毒感染細(xì)胞的生長功能的產(chǎn)品。
10.一種抗流感藥物，其活性成分為式I所示四價(jià)扎那米韋。
【文檔編號(hào)】A61K31/4192GK103819665SQ201410068706
【公開日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年2月27日
【發(fā)明者】李學(xué)兵, 傅立峰, 高福, 嚴(yán)景華, 畢玉海, 吳燕 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院微生物研究所