專利名稱：膠囊型吸入粉霧劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它是將微粉化活性成分與甘氨酸載體制成的干粉組合物以膠囊形式、使用特制的Helioeast⑧干粉吸入裝 置，由患者口腔吸入霧化活性成分至肺部的給藥系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
目前，藥物治療主要釆用口服和注射給藥方式。但是，口服給藥存在胃腸道降解作用、肝臟首過(guò)效應(yīng)和生物利用度低的問(wèn)題；而注射給藥，尤其是慢性 疾病和重大流行疾病注射給藥治療，則存在疼痛、不方便和安全性危害。因此， 開(kāi)發(fā)安全、有效、方便、生物利用度高的非注射給藥系統(tǒng)成為當(dāng)今全球制劑學(xué) 釋藥技術(shù)研究急待解決的課題。非注射給藥系統(tǒng)包括肺部、鼻腔、直腸、口腔及透皮給藥，但是直腸、鼻 腔、口腔、皮膚對(duì)藥物的粘膜吸收能力十分有限，達(dá)到藥物體內(nèi)有效濃度非常困難。而人肺是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，人肺泡的總表面積大于100m2,肺泡表面 至毛細(xì)血管間的距離僅約lMm，藥物經(jīng)空氣一血液途徑交換的距離短、速度快， 是藥物吸收的良好場(chǎng)所；巨大的吸收面積、豐富的毛細(xì)血管和極小的轉(zhuǎn)運(yùn)距離， 決定了肺部給藥的迅速吸收，而且吸收后的藥物直接進(jìn)入血液循環(huán)，無(wú)肝臟首 過(guò)效應(yīng)，免除注射給藥的痛苦和安全性危害，減少給藥劑量，提高生物利用度。 肺部給藥系統(tǒng)主要有定量吸入氣霧劑、噴霧劑和吸入粉霧劑。定量吸入氣 霧劑因其使用方便，可靠耐用，藥液不易被細(xì)菌污染等優(yōu)點(diǎn)而成為目前廣泛使 用的吸入給藥劑型，但由于存在啟動(dòng)和吸入不協(xié)調(diào)，病人個(gè)體差異大，啟動(dòng)時(shí)拋射劑快速蒸發(fā)產(chǎn)生的制冷效應(yīng)，拋射劑氟里昂對(duì)大氣層中臭氧層的破壞以及 藥物在口咽部的大量沉積等缺點(diǎn)，還常常涉及溶解性及穩(wěn)定性等問(wèn)題，使定量吸入氣霧劑在使用上受到極大限制。同定量吸入氣霧劑相比，噴霧劑靠外界動(dòng) 力源(壓縮氣體、超聲、人為制壓等)霧化能使較大劑量的藥物到達(dá)肺深部， 且避免了藥物和拋射劑不相容以及吸入和啟動(dòng)不協(xié)調(diào)等問(wèn)題，但存在噴出霧滴 大、噴出劑量小且需較大體積液體的缺點(diǎn)，藥液霧流與患者呼吸不易合拍，藥 物的利用度差，使用極不方便，給藥劑量不易控制，使其應(yīng)用也同樣受到極大限制。肺部給藥吸入粉霧劑系將微粉化藥物與載體以膠囊、泡囊或多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)形 式，釆用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動(dòng)吸入霧化藥物的制劑，無(wú)需任何拋 射劑，靠患者自主呼吸產(chǎn)生的氣流使藥物粉末霧化，進(jìn)而將藥物粉末運(yùn)送至肺 部，克服了吸入氣霧劑和噴霧劑藥物釋放和吸入不協(xié)調(diào)問(wèn)題，而成為開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)，經(jīng)過(guò)io余年的發(fā)展，除粉末吸入裝置日益增多外，其品種也從單一的哮喘治療藥向抗生素、生物技術(shù)藥物及基因藥物發(fā)展，并有多種復(fù)方吸入粉霧劑上巿，治療范圍也從局部性治療發(fā)展為全身性治療，2006年1月26日FDA批準(zhǔn)輝 瑞公司上巿治療I、 II糖尿病的胰島素吸入粉霧劑，成為吸入粉霧劑發(fā)展史上 的里程碑。在吸入粉霧劑三大類吸入裝置中，泡囊型和多劑量?jī)?chǔ)庫(kù)型裝置都是藥物與 裝置連為一體的一次性裝置，包封藥物與生產(chǎn)裝置同時(shí)進(jìn)行，不僅需要特殊昂 貴的生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)條件和生產(chǎn)成本高，而且藥物用完后裝置不能再重復(fù)利用， 導(dǎo)致患者的治療費(fèi)用極高，分劑量準(zhǔn)確性較差，對(duì)濕敏感，廢棄的裝置還會(huì)對(duì) 環(huán)境造成污染，回收處理廢棄的裝置又構(gòu)成一項(xiàng)開(kāi)支和環(huán)境污染治理難點(diǎn)。而 膠囊型粉霧吸入裝置，藥物包封和裝置生產(chǎn)分開(kāi)進(jìn)行，藥物包封只需在膠囊劑 GMP車間生產(chǎn)，使用時(shí)只需將藥物膠囊從包裝中取出裝入吸入裝置中吸入給藥即可，給藥裝置可反復(fù)使用，使生產(chǎn)成本和治療費(fèi)用大幅降低，是使用方便、患 者容易接受的劑型，因而成為干粉吸入劑開(kāi)發(fā)的重中之中。盡管吸入粉霧劑具有無(wú)胃腸道降解作用、無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)、藥物吸收迅速, 給藥后起效快、生物利用度高、給藥劑量明顯降低、毒副作用明顯減小、藥物 吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療的目的、患者順應(yīng)性好，特別適用于原 需進(jìn)行長(zhǎng)期注射治療的病人的特點(diǎn)，但是目前上市的膠囊型吸入粉霧劑尚存在 以下不足之處制備膠囊型吸入粉霧劑的唯一載體為乳糖，可選擇性小，而且乳糖易染霉 菌，穩(wěn)定性和耐受性差，易對(duì)呼吸道造成刺激性，藥物在肺部的沉積量少，影 響療效，長(zhǎng)期可引起齲齒。干粉吸入裝置給藥需要較大的吸力，大量藥物和載體停留在口腔、咽喉部， 造成局部刺激性和過(guò)敏性，兒童、老年人和呼吸困難患者使用不便。藥物在肺部的沉積關(guān)系到藥物的療效，是體外評(píng)價(jià)吸入粉霧劑的唯一重要 指標(biāo)。目前，國(guó)內(nèi)外的研究主要針對(duì)干粉組合物、干粉吸入裝置二個(gè)重要影響 因素來(lái)改善藥物在肺部的沉積。在干粉組合物方面，有以乳糖、甘露醇為載體再加泊洛沙姆的研究報(bào)道。在膠囊型干粉吸入裝置方面，主要有Fisons公司推 出的Spinhaler、Rotahaler、 ISF公司研制的螺旋式吸入器ISF Haler和Berotec 公司研制的BerotecHaler。我國(guó)的干粉吸入裝置的發(fā)展相當(dāng)滯后，目前巿售的 主要是上海天平制藥廠的天平牌干粉吸入裝置，它與國(guó)外最早問(wèn)世的Spinhaler 非常相似，肺部功能差的病人藥物在肺部的沉積量少，影響療效。美國(guó)杜拉公 司正在研制帶微型電機(jī)的干粉吸入裝置，以克服現(xiàn)有裝置的缺陷，但生產(chǎn)成本 高。因此，本發(fā)明的目的就是針對(duì)影響膠囊型吸入粉霧劑給藥效果的二個(gè)重要 因素，提高干粉排空率藥物在肺部的沉積量，改善吸入粉霧劑的安全性、穩(wěn)定 性和用藥依從性，使吸入給藥更輕松、更方便。發(fā)明內(nèi)容肺部既屬于機(jī)體開(kāi)放性器官，又是循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)行氣體交換的重要場(chǎng)所，功 能十分重要，但同時(shí)它又是比較敏感的部位，容易遭受侵襲而受到損害，但空 氣中的粉塵微粒、各種病原體及各種化學(xué)物質(zhì)的毒性和數(shù)量超過(guò)肺本身的免疫 防疫能力或產(chǎn)生超敏反應(yīng)時(shí)，均可導(dǎo)致毒性反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，藥物及輔料 等對(duì)氣管、支氣管或肺泡的輕微影響，均可能在長(zhǎng)期給藥過(guò)程中對(duì)肺功能造成 損傷。由于肺部不同于消化道，無(wú)法進(jìn)入體循環(huán)的藥物和輔料較難被清除出體 外，長(zhǎng)期積累勢(shì)必造成不良影響。在肺部給藥中，所用的輔料種類和用量應(yīng)盡可能地少，而且應(yīng)當(dāng)是人體可 接受、可溶于水、不會(huì)造成滲透壓和PH值的明顯變化、比較穩(wěn)定安全的輔料， 并盡可能通過(guò)制劑手段減少輔料進(jìn)入支氣管以下的部位，以減少對(duì)肺部的損害。膠囊型吸入粉霧劑為微粉化藥物與載體以膠囊形式，釆用特殊干粉吸入器， 由患者主動(dòng)吸入霧化藥物至肺部的制劑。雖然吸入粉霧劑的處方較簡(jiǎn)單，但影 響處方的因素較多，藥物粒度、載體及其粒度等都會(huì)影響吸入給藥效果。為了使藥物能吸入到肺部，同時(shí)又保證呼氣時(shí)藥物不隨氣流呼出，吸入粉 霧劑中藥物粒度大小應(yīng)控制在10 jam以下，其中大多數(shù)應(yīng)在5 um以下。載體是影響粉霧劑吸入效果最重要的因素之一，粉霧劑常用的載體為乳糖。作為吸入粉霧劑的載體，應(yīng)當(dāng)具備水溶性好、PH中性、滲透壓和pH值穩(wěn)定且對(duì) 呼吸道黏膜和纖毛無(wú)刺激性、無(wú)毒的性質(zhì)及一定的粒度范圍，確保在吸入給藥 過(guò)程中將藥物輸送至肺部而載體絕大部分留在口腔和咽喉部位。甘氨酸是組成蛋白質(zhì)的基本氨基酸之一，屬中性脂肪族氨基酸，是極性不 帶電荷R基氨基酸，在組成蛋白質(zhì)的20種基本氨基酸中，甘氨酸是唯一R側(cè)鏈 為氫原子的氨基酸，也是唯一不含手性碳原子、不具旋光性的氨基酸。甘氨酸 的側(cè)鏈介于極性與非極性之間，由于它的R基是一個(gè)氫原子，因此對(duì)極性強(qiáng)的 oc-氨基和ot-羧基影響很小。甘氨酸為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味甜；易溶于水，0.05g/ml水溶液的pH 值為5.6~6.6，熔點(diǎn)為233'C，熔融時(shí)分解。甘氨酸的解離常數(shù)-COOHpKa和-SH3PKa分別為2.34和9.60,其等電點(diǎn)pi 為5.97。甘氨酸在乙二醇中加熱縮合，生成甘氨酸酐；甘氨酸側(cè)鏈的氫原子相 對(duì)比較穩(wěn)定。甘氨酸的生物合成是由糖酵解過(guò)程的中間產(chǎn)物甘油酸3-磷酸作為起始物 質(zhì)，它的oc-羥基在磷酸甘油酸脫氨酶催化下，由NAD+脫氫形成3-磷酸羥基丙酮 酸，后者再經(jīng)磷酸絲氨酸轉(zhuǎn)氨酶催化由谷氨酸轉(zhuǎn)來(lái)氨基形成3-磷酸絲氨酸。在 磷酸絲氨酸磷酸酶的作用下脫去磷酸，即形成L-絲氨酸。L-絲氨酸在絲氨酸轉(zhuǎn) 羥甲基酶作用下，脫去羥甲基，即形成甘氨酸。本發(fā)明通過(guò)實(shí)施以下技術(shù)方案使膠囊型吸入粉霧劑的干粉排空率及活性成 分在肺部的沉積量得到提高，安全性、穩(wěn)定性好和患者用藥的依從性得到改善:將微粉化活性成分與甘氨酸載體混合均勻制成的干粉組合物裝入膠囊后置 化1〖06&81 干粉吸入裝置中，由患者口腔吸入給藥。本發(fā)明中活性成分可以是無(wú)機(jī)化合物或有機(jī)化合物及其可藥用鹽，包括但 不限于作用于末梢神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、 平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)效感器結(jié)合點(diǎn)、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、 生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。合適的活性劑可以選自例如，安眠藥和鎮(zhèn)靜劑、心理興奮劑、 鎮(zhèn)靜劑、呼吸藥物、抗驚厥藥、肌肉松馳劑、抗震顫麻痹劑(多巴胺拮抗劑)、止痛藥、消炎藥、抗焦慮劑(抗焦慮藥)、食欲抑制劑、抗偏頭痛藥劑、肌肉收 縮劑、抗感染藥劑(抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、疫菌)、抗關(guān)節(jié)炎藥劑、抗 疰疾藥、止吐藥、抗癲癇藥、支氣管擴(kuò)張藥、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、抗癌藥、 抗血栓形成藥、抗高血壓藥物、心血管藥、抗心律不齊藥、抗氧化劑、抗哮喘 劑、包括避孕藥在內(nèi)的激素劑、類交感神經(jīng)藥物、利尿劑、脂類調(diào)節(jié)劑、抗雄 激素藥劑、抗寄生物藥劑、抗凝血?jiǎng)⒛[瘤劑、抗腫瘤藥、降血糖藥、營(yíng)養(yǎng)劑 和補(bǔ)劑、生長(zhǎng)補(bǔ)充劑、抗腸炎藥、疫苗、抗體、診斷劑和造影劑。當(dāng)通過(guò)吸入 給用時(shí)，活性劑可以在局部或全身起作用?；钚詣┛梢詫儆诙喾N結(jié)構(gòu)類型中的一種，包括但不限于小分子、肽、多肽、 蛋白質(zhì)、多糖、類固醇、能夠引起生理效應(yīng)的蛋白質(zhì)、核苷酸、寡核苷酸、多 核苷酸、脂肪、電解質(zhì)等。適用于本發(fā)明的活性劑的例子包括但不限于降鈣素、促紅細(xì)胞生成素、因子VIII、因子IX、葡糖腦苷脂酶、環(huán)孢菌素、粒細(xì)胞集落刺激因子、血小板生 成素、oc-l蛋白酶抑制劑、依降鈣素、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、生長(zhǎng)激 素、人生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素、肝素、低分子量肝素、oc-干擾素、p-干擾素、Y-干擾素、白介素-l受體、白介素-2、白價(jià)素-l受體拮抗劑、白介 素-3、白介素-4、白介素-6、黃體激素釋放因子、因子IX胰島素、胰島素原、 胰島素類似物、促生長(zhǎng)素抑制素、包含奧曲肽的促生長(zhǎng)素抑制素類似物、血管 加壓素、促卵泡激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、胰島素調(diào)理素、巨噬細(xì)胞集落刺激 因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、組織生長(zhǎng)因子、角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子、膠質(zhì)生長(zhǎng)因子、 腫瘤壞死因子、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、甲狀旁腺激素、胰高血糖素樣肽、胸腺素oc-l、 1Ib/IIIa抑制劑、oc-l抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶化合物、VLA-4抑制劑、二膦 酸酯、呼吸道合胞病毒抗體、囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白基因、脫氧核糖核 酸酶、殺菌/滲透性增大蛋白、抗巨細(xì)胞病毒抗體、13-順視黃酸、紅霉素、羅 紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素、氟紅霉素、地紅霉素、交沙霉素、螺旋霉素、 麥迪霉素、桂晶白霉素、美歐卡霉素、羅他霉素等的大環(huán)內(nèi)酯；環(huán)丙氟哌酸、 氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿曲伐沙星、莫西沙星、諾氧沙星、依諾 沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、斯帕沙星、替馬沙星、培氟沙星、氨 氟沙星、氟羅沙星、托磺沙星、普麗沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星和西他沙星等的氟喹諾酮；厭大霉素、奈替米星、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉 素、新霉素和鏈霉素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、麥地拉寧、多粘菌素、達(dá)托霉素、 短桿菌肽、多粘菌素E甲磺酸鹽等的氨基糖苷；多粘菌素B、卷曲霉素、桿菌肽、 青霉烯類等粘菌素；磺胺類藥物如西維來(lái)司他；青霉素，包括對(duì)青霉素酶敏感 的藥劑如青霉素G、青霉素v,抗青霉素酶的藥劑如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革蘭氏陰性微生物活性劑如氨芐西林、 阿莫西林；抗假單孢菌青霉素如羥芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和 哌拉西林；頭孢菌素如頭孢泊肟、頭孢羅齊、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢噻吩、 頭孢匹林、頭孢氨節(jié)、頭孢拉定、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢噻啶、 頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢來(lái)星、頭孢呋辛、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢曲 秦、頭孢乙氰、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢替坦、頭孢 美唑、頭孢拉啶、洛拉卡比和拉氧頭孢；單菌霉素類如氨曲南；及亞胺培南、 美洛培南、戊烷脒、硫酸沙丁醇胺、利多卡因、硫酸奧西那林、二丙酸氯地米 松、曲安西龍乙酰胺、布地奈德、氟替卡松、異丙托溴銨、噻托溴銨、氟尼縮 松、色甘酸鈉、酒石酸麥角胺，以及上述藥劑的可以應(yīng)用類似物、激動(dòng)劑、拮 抗劑、抑制劑及可藥用鹽形式。關(guān)于肽和蛋白質(zhì)，包括合成的、天然的、糖基 化的、未糖基化的、聚乙二醇基化的形式及其生物活性片段和類似物。本發(fā)明所述的"可藥用鹽"包括但不限于，由無(wú)機(jī)酸制備的鹽，如氯化物、 硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽，或由有機(jī)酸制備的鹽，如蘋(píng) 果酸鹽，馬來(lái)酸鹽，富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、檸檬酸 鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、棕 櫚酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽，以及葡庚糖酸鹽和乳糖酸鹽。同時(shí)，含有可藥 用陽(yáng)離子的鹽包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鋰和銨等。用于本發(fā)明的活性劑進(jìn)一步包括核酸、裸露的核酸分子、質(zhì)粒DNA或RNA 或其它適于細(xì)胞轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化，即適于包括抗致敏的基因治療的核酸結(jié)構(gòu)。此外, 活性劑可以含有適于用作疫菌的減毒活病毒或滅活病毒。其它可用的藥物包括 《中國(guó)藥典》、《美國(guó)藥典》、《英國(guó)藥典》、《歐洲藥典》、《曰本藥局方》活性成分的生理學(xué)或藥理學(xué)有效量是本發(fā)明干粉組合物中活性成分的劑 量，包括單劑量給藥和/或多劑量給藥形式，當(dāng)這種干粉組合物通過(guò)吸入方式在肺部沉積時(shí)，需要該活性成分通過(guò)肺粘膜吸收而發(fā)揮治療作用。確切的劑量取 決于活性成分、吸入給藥裝置、干粉組合物的物理特性、臨床治療效果及判斷 指標(biāo)和患者等因素。本發(fā)明所述的微粉化活性成分是指上述一種或一種以上具有生理或藥理活性且粒度為0.1 jli m~ 5 n m最大粒度不超過(guò)10 p m的無(wú)機(jī)化合物或有機(jī)化合物及 其可藥用鹽、生化或生物活性劑，以及《中國(guó)藥典》、《美國(guó)藥典》、《英國(guó)藥典》、 《歐洲藥典》、《曰本藥局方》收載的藥物。本發(fā)明所述的甘氨酸載體是一種用于載附活性成分，并將活性成分輸送至 肺部的可藥用賦形劑，其水溶性好，無(wú)生理活性，穩(wěn)定性好，可被攝入肺中， 對(duì)患者，特別是患者的呼吸道沒(méi)有顯著的毒理學(xué)作用。本發(fā)明所述的載體甘氨酸英文名為Glycine,化學(xué)名為氨基乙酸，分子式為<formula>formula see original document page 0</formula>,分子量為75.07,結(jié)構(gòu)式為h2N/^QH ，其粒度為10nm~100|Lim，最大粒度不超過(guò)150ium。本發(fā)明所述的Helioeast⑧干粉吸入裝置如附圖所示，它包括防塵蓋1、 口 吸嘴蓋2、 口吸嘴3和底盤(pán)4， 口吸嘴蓋旋卡28和29設(shè)在口吸嘴3的下部與口 吸嘴基板32相連，口吸嘴3包括氣流通道5、氣流通道基座6、 口吸嘴基板32、 口吸嘴旋卡30和31，底盤(pán)4包括篩網(wǎng)7、藥囊槽8和9、氣流旋轉(zhuǎn)艙10和11、 彈性復(fù)位刺囊按鈕12、刺囊刺針13和14、彈簧15、刺囊刺針通孔16和17、 藥囊槽氣流孔18和19、藥囊槽蓋板20、轉(zhuǎn)軸21、把手22、卡銷23和24、卡 銷孔25和26、底板27、底盤(pán)卡孔槽33、藥囊槽蓋板卡孔槽34, 口吸嘴3通過(guò) 安裝在口吸嘴基板32兩側(cè)的口吸嘴旋卡30和31卡緊在底盤(pán)卡孔槽33和藥囊 槽蓋板卡孔槽34中后與底盤(pán)4和藥囊槽蓋板20連接，篩網(wǎng)7安裝在底盤(pán)4中 的藥囊槽8和9之上、氣流通道基座6之下且與氣流通道5及藥囊槽8和9相 通，底盤(pán)卡孔槽33和藥囊槽蓋板卡孔槽34分別開(kāi)在底盤(pán)4和藥囊槽蓋板20上 部、口吸嘴3的兩側(cè)，藥囊槽氣流孔18和19分別開(kāi)在藥囊槽9和8上，藥囊 槽氣流孔18與底盤(pán)卡孔槽33和氣流旋轉(zhuǎn)艙10相通，藥囊槽氣流孔19與藥囊 槽蓋板卡孔槽34和氣流旋轉(zhuǎn)艙11相通，藥囊槽9呈半邊膠囊狀縱向形與篩網(wǎng)7 和氣流通道基座6相連，藥囊槽8呈半邊膠囊狀縱向形設(shè)在藥囊槽蓋板20中央與藥囊槽9重合形成一個(gè)完整的縱向膠囊模型，藥囊槽8槽面縱向中軸線上開(kāi) 有貫穿的刺囊刺針通孔16和17，氣流旋轉(zhuǎn)艙10和11位于藥囊槽8和9的兩側(cè)， 彈性復(fù)位刺囊按鈕12通過(guò)設(shè)在其中的插栓36與設(shè)在藥囊槽蓋板20上的插孔35 安裝在藥囊槽蓋板20中央，彈簧15安裝在插孔35中套在插栓36上，彈性復(fù) 位刺囊按鈕內(nèi)固定有刺囊刺針13和14,刺囊刺針13、 14的水平中軸線分別與 刺囊刺針通孔16、 17的中心線重合，刺囊刺針13和14的前部為棱錐狀、后部 為圓柱狀，藥囊槽蓋板20安裝在底盤(pán)4右側(cè)并通過(guò)轉(zhuǎn)軸21與底盤(pán)4連接，藥 囊槽蓋板20通過(guò)設(shè)在其一側(cè)的把手22開(kāi)啟、用設(shè)在其上的卡銷23、 24及設(shè)在 底盤(pán)4上的卡銷孔25、 26關(guān)閉

圖1是Helioeast⑧干粉吸入裝置正視剖面圖。圖2是Helioeast②干粉吸入裝置右視展開(kāi)剖面圖。圖3是Helioeast⑧干粉吸入裝置俯視透視圖。圖4是口吸嘴正視剖面圖。圖5是口吸嘴仰視圖。圖6是篩網(wǎng)俯視圖。圖7是底盤(pán)右視剖面圖。圖8是底盤(pán)正視剖面圖。圖9是底盤(pán)俯視圖。圖10是藥囊槽蓋板右視剖面圖。圖ll是藥囊槽蓋板俯視圖。圖12是彈性復(fù)位刺囊按鈕正視剖面圖。圖13是彈性復(fù)位刺囊按鈕側(cè)視剖面圖。其中l(wèi)是防塵蓋，2是口吸嘴蓋，3是口吸嘴，4是底盤(pán)，5是氣流通道，6 是氣流通道基座，7是篩網(wǎng)，8和9是藥囊槽，10和11是氣流旋轉(zhuǎn)艙，12是彈 性復(fù)位刺囊按鈕，13和14是刺囊刺針，15是彈簧，16和17是刺棄刺針通孔， 18和19是藥囊槽氣流孔，20是藥囊槽蓋板，21是轉(zhuǎn)軸，22是把手，23和24 是卡銷，25和26是卡銷孔，27是底板，28和29是口吸嘴蓋旋卡，30和31是口吸嘴旋卡，32是口吸嘴基板，33是底盤(pán)卡孔槽，34是藥囊槽蓋板卡孔槽，35 是插孔，36是插栓。Helioeast⑧干粉吸入裝置使用方法將Helioeast⑧干粉吸入裝置朝上水平 放置，取下防塵蓋1和口吸嘴蓋2，并順時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)口吸嘴3，取下口吸嘴3， 撥把手22打開(kāi)藥囊槽蓋板20，將藥囊裝入藥囊槽9，關(guān)閉藥囊槽蓋板20,將卡 銷23、 24扣緊在卡銷孔25、 26中，將口吸嘴旋卡30和31卡入底盤(pán)卡孔槽33 和藥囊槽蓋板卡孔槽34中，反時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)卡緊，輕輕按動(dòng)彈性復(fù)位刺囊按鈕 12，使刺囊刺針13和14分別通過(guò)刺囊刺針通孔16和17刺破藥囊，松開(kāi)彈性 復(fù)位刺囊按鈕12，反時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)口吸嘴3，露出底盤(pán)卡孔槽33和藥囊槽蓋板 卡孔槽34的氣流孔，使藥囊槽氣流孔18和19分別與氣流旋轉(zhuǎn)艙10和11連通， 通過(guò)底盤(pán)卡孔槽33和藥囊槽蓋板卡孔槽34與外界空氣流通，口含口吸嘴3，輕 輕吸氣，藥粉便可從藥囊中排出并經(jīng)過(guò)藥囊槽8和9、篩網(wǎng)7及氣流通道5通過(guò) 口腔進(jìn)入肺部。給藥完畢，撥把手22打開(kāi)藥囊槽蓋板20，清潔藥囊槽8和9及 篩網(wǎng)7后，將卡銷23、 24扣入卡銷孔25、 26中，關(guān)緊藥囊槽蓋板20，順時(shí)針 方向旋轉(zhuǎn)口吸嘴3，將口吸嘴3從底盤(pán)4取下，將篩網(wǎng)7從底盤(pán)4中取出，清潔 后，將口吸嘴旋卡30和31分別卡入底盤(pán)卡孔槽33和藥囊槽蓋板卡孔槽34中， 反時(shí)針?lè)较蛐D(zhuǎn)口吸嘴3，使口吸嘴3卡緊在底盤(pán)4上，蓋緊口吸嘴蓋2和防塵 蓋l，即可。本發(fā)明技術(shù)檢測(cè)指標(biāo)及檢測(cè)方法l.干粉組合物的粒徑檢測(cè)取本發(fā)明干粉組合物，用少量無(wú)水乙醇調(diào)勻，涂于載玻片上，加蓋玻片， 置電鏡下檢測(cè)。2.干粉組合物的流動(dòng)性檢測(cè)干粉的流動(dòng)性以休止角表示，測(cè)定方法釆用固定漏斗法，即將漏斗固定在 適宜高度(H)，將本發(fā)明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將 要接觸到漏斗的出口為止，然后測(cè)出圓錐底面的半徑r，休止角^]:ctg (H/r)。3.干粉組合物的吸濕性檢測(cè)精密稱取本發(fā)明干粉組合組各3份，置于20'C、相對(duì)濕度分別為92.5%的密閉容器中24小時(shí)后檢測(cè)相對(duì)增重。4. 排空率檢測(cè)取本發(fā)明膠囊10粒，照吸入粉霧劑排空率測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二 部附錄I L)測(cè)定。5. 有效部位藥物沉積量檢測(cè)取本發(fā)明膠囊，照吸入粉霧劑霧粒測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X H ) 測(cè)定。6. 干粉組合物對(duì)呼吸道粘膜刺激性及過(guò)敏性檢測(cè)① 單次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)將本發(fā)明干粉組合物噴入兔口腔及咽部，每只兔噴2mg，使受試物與其粘膜 接觸至少4小時(shí)，然后于24小時(shí)處死動(dòng)物，取出局部粘膜組織，觀察有無(wú)充血， 紅腫等現(xiàn)象。② 重復(fù)多次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗(yàn)將本發(fā)明干粉組合物噴入兔口腔及咽部，每曰一次，每次每兔噴2mg，連續(xù) 七天，使受試物與其粘膜接觸至少4小時(shí)，末次給藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，取出 局部粘膜組織，觀察有無(wú)充血，紅腫等現(xiàn)象。③ 過(guò)敏試驗(yàn)于給藥前24小時(shí)背部?jī)蓚?cè)去毛，去毛區(qū)每側(cè)約為3x3cm，用溫水擦干凈供 試驗(yàn)用，去毛時(shí)不要損傷皮膚。致敏接觸本發(fā)明干粉組合物(0.2g)、陽(yáng)性對(duì) 照物0.1% 2, 4-二硝基氯苯(0. 2ml )、甘氨酸載體(0. 2g )分別均勻涂抹豚鼠一 側(cè)去毛皮膚上，用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用無(wú)刺激性膠布封閉固定或敷 裹，使供試品與皮膚能很好地接觸6小時(shí)，隔日致敏一次，共3次。激發(fā)致敏: 于末次接觸后第14天，在背部一側(cè)去毛皮膚上均勻涂抹本發(fā)明干粉組合物 (O.lg)、陽(yáng)性對(duì)照物(O.lml)、載體(0.1g)， 6小時(shí)后除去供試品，立即觀察， 并于給藥后24、 48、 72小時(shí)再觀察有無(wú)過(guò)敏反應(yīng)的情況，劃分反應(yīng)級(jí)數(shù)。7. 穩(wěn)定性試驗(yàn) ①影響因素試驗(yàn)在照度為4500LX、溫度為60。C、相對(duì)濕度為75%的條件下破壞性試驗(yàn)10天，考察穩(wěn)定性。② 加速試驗(yàn)在溫度為40'C、相對(duì)濕度為75%的條件下加速試驗(yàn)6個(gè)月，考察穩(wěn)定性。③ 長(zhǎng)期試驗(yàn)在溫度為25'C、相對(duì)濕度為60%的條件下長(zhǎng)期試驗(yàn)24個(gè)月，考察穩(wěn)定性。
具體實(shí)施方式
一、 實(shí)例1微粉化活性成分是粒度為1.07ym 3.06jum的噻托溴銨；甘氨酸載體的最 大粒度為80iLim，平均粒度為50jLim至75jLim。微粉化噻托溴銨與甘氨酸載體制成的干粉組合物的流動(dòng)性休止角為56° 。微粉化噻托溴銨與甘氨酸載體制成的干粉組合物的吸濕性為相對(duì)增重 7. 5%。使用Helioeast⑧干粉吸入裝置檢測(cè)排空率為98.6%、有效部位藥物沉積量 為20. 6%。微粉化噻托溴銨與甘氨酸載體制成的干粉組合物未見(jiàn)明顯刺激作用和過(guò)敏 反應(yīng)。影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明質(zhì)量穩(wěn)定。二、 實(shí)例2微粉化活性成分是粒度為2.01jLim 3.54jLim的妥布霉素；甘氨酸載體的最 大粒度為135jLim，平均粒度為70pm至105nm。微粉化妥布霉素與甘氨酸載體制成的干粉組合物的流動(dòng)性休止角為53° 。微粉化妥布霉素與甘氨酸載體制成的干粉組合物的吸濕性為相對(duì)增重 5. 5%。使用Helioeast②干粉吸入裝置檢測(cè)排空率為96.8%、有效部位藥物沉積量 為17. 6%。微粉化妥布霉素與甘氨酸載體制成的干粉組合物未見(jiàn)明顯刺激作用和過(guò)敏 反應(yīng)。影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明質(zhì)量穩(wěn)定。三、 實(shí)例3微粉化活性成分是粒度為1.21ym 2.14Mm的利巴韋林；甘氨酸載體的最 大粒度為115ium，平均粒度為50ym至95pm。微粉化利巴韋林與甘氨酸載體制成的干粉組合物的流動(dòng)性休止角為56° 。微粉化利巴韋林與甘氨酸載體制成的干粉組合物的吸濕性為相對(duì)增重 5. 4%。使用化110^"@干粉吸入裝置檢測(cè)排空率為97.9%、有效部位藥物沉積量 為21. 3%。微粉化利巴韋林與甘氨酸載體制成的干粉組合物未見(jiàn)明顯刺激作用和過(guò)敏 反應(yīng)。影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明質(zhì)量穩(wěn)定。四、 實(shí)例4本發(fā)明微粉化活性成分是粒度為0.91jam 3.02)Lim的硫酸沙丁胺醇；甘氨 酸載體的最大粒度為103nm，平均粒度為45nm至87iLim。本發(fā)明微粉化硫酸沙丁胺醇與甘氨酸載體制成的干粉組合物的流動(dòng)性休止角 為59° 。本發(fā)明微粉化硫酸沙丁胺醇與甘氨酸載體制成的干粉組合物的吸濕性為相 對(duì)增重4. 8%。使用Helioeast⑧干粉吸入裝置檢測(cè)本發(fā)明排空率為99.2%、有效部位藥物 沉積量為35.6%，而市售硫酸沙丁胺醇粉霧劑樣品排空率為90.2%、有效部位藥 物沉積量為10. 3%。本發(fā)明微粉化硫酸沙丁胺醇與甘氨酸載體制成的干粉組合物未見(jiàn)明顯刺激 作用和過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明質(zhì)量穩(wěn)定。五、 實(shí)例5本發(fā)明微粉化活性成分是粒度為0.83ium 3.76jnm的丙酸倍氯米松；甘氨酸載體的最大粒度為93Mm,平均粒度為47pm至75jum。本發(fā)明微粉化丙酸倍氯米松與甘氨酸載體制成的干粉組合物的流動(dòng)性休止角 為55° 。本發(fā)明微粉化丙酸倍氯米松與甘氨酸載體制成的干粉組合物的吸濕性為相 對(duì)增重4. 2 / 。使用&110^" 干粉吸入裝置檢測(cè)本發(fā)明排空率為99.3%、有效部位藥物 沉積量為37.6%,而巿售丙酸倍氯米松粉霧劑樣品排空率為91.5%、有效部位藥 物沉積量為11.2%。本發(fā)明微粉化丙酸倍氯米松與甘氨酸載體制成的干粉組合物未見(jiàn)明顯刺激 作用和過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明質(zhì)量穩(wěn)定。六、 實(shí)例6本發(fā)明微粉化活性成分是粒度為0.79nm 4.06)Lim的色甘酸鈉；甘氨酸載 體的最大粒度為117nm,平均粒度為52jLim至96jam。本發(fā)明微粉化色甘酸鈉與甘氨酸載體制成的干粉組合物的流動(dòng)性休止角為 54。。本發(fā)明微粉化色甘酸鈉與甘氨酸載體制成的干粉組合物的吸濕性為相對(duì)增 重4. 3%。使用化110^" 干粉吸入裝置檢測(cè)本發(fā)明排空率為98.3%、有效部位藥物 沉積量為31.6%,而巿售色甘酸鈉粉霧劑樣品排空率為92.3%、有效部位藥物沉 積量為12. 5%。本發(fā)明微粉化色甘酸鈉與甘氨酸載體制成的干粉組合物未見(jiàn)明顯刺激作用 和過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明質(zhì)量穩(wěn)定。七、 實(shí)例7本發(fā)明微粉化活性成分是粒度為0.88pm-3.96nm的沙美特羅一氟替卡 松；甘氨酸載體的最大粒度為98)am,平均粒度為46 jam至95 nm。本發(fā)明微粉化沙美特羅一氟替卡松與甘氨酸載體制成的干粉組合物的流動(dòng)性休止角為56° 。本發(fā)明微粉化沙美特羅一氟替卡松與甘氨酸載體制成的干粉組合物的吸濕 性為相對(duì)增重4. 8%。使用&110^^@干粉吸入裝置檢測(cè)本發(fā)明排空率為97.2%、有效部位藥物 沉積量為26.9%，而巿售沙美特羅一氟替卡松粉霧劑樣品排空率為91.3%、有效 部位藥物沉積量為11.5%。本發(fā)明微粉化沙美特羅一氟替卡松與甘氨酸載體制成的干粉組合物未見(jiàn)明 顯刺激作用和過(guò)敏反應(yīng)。本發(fā)明影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)、長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明質(zhì)量穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它是微粉化活性成分與甘氨酸載體制成的干粉組合物以膠囊形式、使用特制的 id="icf0001" file="A2008101073700002C1.tif" wi="24" he="3" top= "36" left = "115" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="yes"/>干粉吸入裝置，由患者口腔吸入霧化活性成分至肺部的給藥系統(tǒng)。
2. 權(quán)利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它的微粉化活性成分 是一種或一種以上具有生理或藥理活性且粒度為0.1 nm~ 5 nm最大粒度不超過(guò) lOpm的無(wú)機(jī)化合物或有機(jī)化合物及其可藥用鹽、生化或生物活性劑。
3. 權(quán)利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它的作為載體的甘氨 酸英文名為Glycine,化學(xué)名為氨基乙酸，分子式為C2H5N02，分子量為75. 07，<formula>formula see original document page 2</formula>結(jié)構(gòu)式為h2n^^QH，粒度為10jLim~100|Lim，最大粒度不超過(guò)150inm。
4. 權(quán)利要求1所述的膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它使用的特制的 Helioeast⑧干粉吸入裝置包括防塵蓋(1)、 口吸嘴蓋(2 )、 口吸嘴(3)和底盤(pán)(4), 口吸嘴蓋旋卡(28)和(29)設(shè)在口吸嘴(3)的下部與口吸嘴基板(32) 相連，口吸嘴(3)包括氣流通道(5)、氣流通道基座(6)、 口吸嘴基板(32)、 口吸嘴旋卡(30)和(31)，底盤(pán)(4)包括篩網(wǎng)(7)、藥囊槽(8)和(9)、氣 流旋轉(zhuǎn)艙(10 )和(11 )、彈性復(fù)位刺囊按鈕(l2 )、刺囊刺針(13 )和(l4 )、 彈簧(15)、刺囊刺針通孔(16)和(17)、藥囊槽氣流孔(18)和(19)、藥囊 槽蓋板(20)、轉(zhuǎn)軸(21)、把手(22)、卡銷(23)和(24)、卡銷孔(25 )和(26)、底板(27)、底盤(pán)卡孔槽(33)、藥囊槽蓋板卡孔槽(34 ), 口吸嘴(3 ) 通過(guò)安裝在口吸嘴基板(32 )兩側(cè)的口吸嘴旋卡(30 )和(31 )卡緊在底盤(pán)卡 孔槽(33 )和藥囊槽蓋板卡孔槽(34 )中后與底盤(pán)(4 )和藥囊槽蓋板(20 )連 接，篩網(wǎng)(7)安裝在底盤(pán)(4)中的藥囊槽(8)和(9)之上、氣流通道基座(6)之下且與氣流通道(5)及藥囊槽(8)和(9)相通，底盤(pán)卡孔槽(33) 和藥囊槽蓋板卡孔槽(34)分別開(kāi)在底盤(pán)(4)和藥囊槽蓋板(20)上部、口吸 嘴(3)的兩側(cè)，藥囊槽氣流孔(18)和(19)分別開(kāi)在藥囊槽(9)和(8)上， 藥囊槽氣流孔(18)與底盤(pán)卡孔槽(33)和氣流旋轉(zhuǎn)艙(10)相通，藥囊槽氣 流孔(19)與藥囊槽蓋板卡孔槽(34)和氣流旋轉(zhuǎn)艙(11)相通，藥囊槽(9) 呈半邊膠囊狀縱向形與篩網(wǎng)(7)和氣流通道基座(6)相連，藥囊槽(8)呈半 邊膠囊狀縱向形設(shè)在藥囊槽蓋板(20)中央、與藥囊槽(9)重合形成一個(gè)完整的縱向膠囊模型，藥囊槽(8 )槽面縱向中軸線上開(kāi)有貫穿的刺囊刺針通孔(16 ) 和(17)，氣流旋轉(zhuǎn)艙(10)和(11)位于藥囊槽(8)和(9)的兩側(cè)，彈性復(fù) 位刺囊按鈕(12)通過(guò)設(shè)在其中的插栓(36)與設(shè)在藥囊槽蓋板(20)上的插 孔(35)安裝在藥囊槽蓋板(20)中央，彈簧(15)安裝在插孔(35)中套在 插栓(36)上，彈性復(fù)位刺囊按鈕內(nèi)固定有刺囊刺針(13)和(14)，刺囊刺針 (13)、 (14)的水平中軸線分別與刺囊刺針通孔(16)、 (17)的中心線重合， 刺囊刺針(13)和(14)的前部為棱錐狀、后部為圓柱狀，藥囊槽蓋板(20) 安裝在底盤(pán)(4)右側(cè)并通過(guò)轉(zhuǎn)軸(21)與底盤(pán)(4)連接，藥囊槽蓋板(20) 通過(guò)設(shè)在其一側(cè)的把手(22)開(kāi)啟、用設(shè)在其上的卡銷(23)、 (24)及設(shè)在底 盤(pán)(4)上的卡銷孔(25)、 (26)關(guān)閉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種膠囊型吸入粉霧劑，其特征在于它是微粉化活性成分與甘氨酸載體制成的干粉組合物以膠囊形式、使用特制的Helioeast^干粉吸入裝置，由患者口腔吸入霧化活性成分至肺部的給藥系統(tǒng)；活性成分的粒度為0.1μm～5μm，最大粒度不超過(guò)10μm；甘氨酸載體的粒度為10μm～100μm，最大粒度不超過(guò)150μm。本發(fā)明的干粉排空率和活性成分在肺部的沉積量高、安全性和穩(wěn)定性好，患者用藥的依從性得到改善。
文檔編號(hào)A61K9/14GK101401793SQ200810107370
公開(kāi)日2009年4月8日 申請(qǐng)日期2008年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日
發(fā)明者劉孝樂(lè), 劉春陽(yáng), 進(jìn) 錢, 琳 陶 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司