專利名稱：噻托溴銨的新形式及其制備方法
噻托溴銨的新形式及其制備方法相關(guān)申請的交叉引用
本申請要求2005年12月19日提交的美國臨時專利申請?zhí)?60/752,672; 2005年12月27日提交的美國臨時專利申請?zhí)?60/754,530; 2006年1月23日提交的美國臨時專利申請?zhí)?60/761,437; 2006年2月15日提交的美國臨時專利申請?zhí)?60/774,051; 2006年3月7日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/780,310; 2006年7月20日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/832,189; 2006年10 月12日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/851,223;和2006年10月18 日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/852,740的申請日的優(yōu)先權(quán)，它們的 公開通過引用結(jié)合于本文中。發(fā)明背景
噻托溴銨是對毒蕈堿樣膽堿受體具有特異性的抗坦堿能藥。 因此，它在治療哮喘或慢性阻塞性肺部疾病("COPD")方面提供治療 益處。
噻托溴銨的化學名稱是(loc, 2P， 4(3, 5a, 7P)-7-[(羥基二-2-p塞吩 基乙?；?氧基]-9， 9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎗三環(huán)[3.3丄0]壬烷溴化物或 6(3, 7(3-環(huán)氧-3(3-羥基-8-甲基-laH， 5aH-tropanium溴化物，二-2-漆吩 基羥乙酸鹽，它具有下列結(jié)構(gòu)<formula>formula see original document page 16</formula>噻托溴銨 C1，H23恥4S3Br 柳t 472*4
，塞托溴銨可以作為可得自Boehringer Ingelheim的SPIRIVA HandiHale^從商業(yè)途徑得到，其中它作為 一水合物形式存在。
從丙酮和甲醇制備和結(jié)晶噻托溴銨公開于美國專利號 5,610,163中，提供具有217-218°C的熔點的產(chǎn)物。
噻托溴銨的晶形也已報導于各申請，例如，描述晶狀噻托溴 銨一水合物的美國專利號6,777,423、描述噻托溴銨無水合物晶形的 美國專利號6,608,055、描述無水p塞托溴銨的另一晶形的WO 2005/042527和描述晶狀噻托溴銨二氯曱烷溶劑化物的公布號 IPCOM000143595D。
出現(xiàn)不同晶形(同質(zhì)多晶現(xiàn)象)是某些分子和分子絡合物的性 質(zhì)。單一分子，例如上式中的噻托溴銨，可產(chǎn)生具有不同物理性 質(zhì)，例如，熔點、X-射線衍射圖、紅外線吸收指紋圖譜和NMR譜的 各種固體。多晶型物物理性質(zhì)方面的不同來自于本體固體中的相鄰 分子(絡合物)的取向和分子間相互作用。因此，多晶型物是共享相同 分子式的不同固體，但與多晶型物家族中的其它形式相比，多晶型 物具有不同的優(yōu)點和/或缺點的物理性質(zhì)。藥物多晶型物的最重要的 物理性質(zhì)之一是它們在水溶液中的溶解性。
藥物的新的晶狀多晶型物的發(fā)現(xiàn)擴大了原料的清單，制劑科 藥物的藥物劑型。因此，需要發(fā)現(xiàn)噻托溴銨的另外的晶形。
類似優(yōu)點可來自可產(chǎn)生其它多晶型物，還可才是供產(chǎn)生其它形式或溶劑化物的更佳途徑，或者可提供加工優(yōu)點的新的溶劑化物。發(fā)明概要
在一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式l的漆托溴銨晶形， 其特征在于，粉末X射線衍射圖在約8.7、 15.3、 15.5和25.3 ± 0.2度 2-e處有峰。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供形式l的蓉托溴銨的制備方 法，其包括從包含具有約1/3(體積/體積)比例的曱醇和丙酮混合物中 結(jié)晶噻托溴銨。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式2的噻托溴銨晶 形，其特征在于在約23.1、 23.6、 24.1、 30.1和30.3 ± 0.2度2-0處具有峰的粉末X射線衍射圖。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供形式2的噻托溴銨的制備方 法，其包括從由比例為約1/1或約3/1(體積/體積)的甲醇和丙酮組成混 合物中結(jié)晶噻托溴銨。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供瘞托溴銨晶形，其特征在 于，粉末X射線衍射圖在約27.7、 27.8、 30.3和30.5 ± 0.2度2-e處有 峰。這種形式可被稱為形式X。
在又一個實施方案中，本發(fā)明通過包括從包含乙酸、曱醇和 庚烷的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，提供制備形式X的噻托溴銨 的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式7的晶形噻托溴銨， 其特征在于，粉末X射線衍射圖在約8.8、 9.0、 11.7和17.7±0.2度 2-0處有峰。
在另一個實施方案中，本發(fā)明通過包括從包含由乙酸和乙腈 組成的溶劑混合物和由二異丙醚組成的抗溶劑的混合物中結(jié)晶蓉托 溴銨，提供形式7的噻托溴銨的制備方法。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式8的晶形噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約16.2、 16.5、 28.0和28.3土 0.2度2-0處有峰。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供噻托溴銨的正丙醇溶劑化 物。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式9的噻托溴銨的晶 狀半正丙醇溶劑化物，其特征在于，計算出如

圖10中所示的粉末X 射線衍射圖。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式9的半正丙醇溶劑 化物，其特征在于，具有下列數(shù)據(jù)的單晶XRD:單斜晶體系；Pc， (No. 7)空間群；晶胞參數(shù)a、 b、 c:各為13.4245、 12.0419、 13.6027[A],和ot、卩、y:各為90、 103.818、 90 [deg〗，和體積 2135.3 [人3〗，式C20.5H26BrNO4.5S2的Z為4;和計算密度D為1.53 [g/cm3]。所述半正丙醇溶劑化物形式也基本由計算的圖15中所示的 粉末X射線衍圖確定。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供經(jīng)等溫條件下從正丙醇中結(jié)晶噻托溴銨以制備形式9的噻托溴銨的方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式11的晶狀嘧:托溴銨，其特征在于，在約20.2、 26.5、 28.0和31.2 ±0.2度2-e處具有峰的粉末X射線衍射圖。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式12的噻托溴銨的 晶狀半正丙醇溶劑化物，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約20.9、 21.1、 21.4和34.4± 0.1度2-9處有峰。
在又一個實施方案中，本發(fā)明通過提供p塞托溴銨的正丙醇溶 液，并冷卻到約55。C-約25°C的溫度以得到懸液，提供形式12的噻 二t乇溴4妄的制備方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供非晶形噻托溴銨。
在另一個實施方案中，本發(fā)明通過包括凍干p塞托溴銨在水、 叔丁醇、曱醇或它們的混合物中的溶液的方法，提供非晶形P塞托溴 銨的制備方法。
在又一個實施方案中，本發(fā)明通過包括提供p塞托溴銨在水中 的混合物的方法，提供其特征在于粉末X射線衍圖在8.9 、 11.9、 13.5、 14.8、 16.7、 17.5、 20.3、 23.6、 24.1和26.9 ±度2-0處有峰的蓉 托溴銨一 水合物形式的制備方法。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為形式l、 2、 6、 7、 8、 9、 11和非晶形的微粉化形式的p塞托溴銨。
在一個實施方案中，本發(fā)明通過包括從包含比例各為約3/1 (體積/體積)的曱醇和丙酮的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，提供其特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.91、 13.45、 15.34、 17.93、 19.71、 20.90和21.45 ± 0.2度2-e處有峰的稱為形式3晶形的噻托溴 銨的制備方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明通過包括從乙醇中結(jié)晶噻托溴 銨的方法，提供其特征在于粉末X射線衍射圖在約9.92、 11.03、 13.41、 15.31、 18.10、 19.91、 20.94和21.41 ± 0.2度2-9處有峰的稱為 形式4的晶形的噻托溴銨的制備方法。
在又一個實施方案中，本發(fā)明通過包括從異丙醇中結(jié)晶p塞托 溴銨的方法，提供其特征在于粉末X射線衍圖在約9.86、 10.97、 13.28、 15.28、 18.04、 19.80、 20.71、 21.26 ± 0.2度2隱e處有峰的晶形 噻托溴銨的制備方法。
在又一個實施方案中，本發(fā)明通過包括從正丁醇結(jié)晶噻托溴 銨的方法，提供其特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82, 10.88, 13.28， 15.27, 16.39， 17.96, 19.67, 20.71和21.30 ± 0.2度2國e處有峰的稱為形式 10的晶形的瘞托溴銨的制備方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種稱為形式1、 2、 6、 7、 8、 9、 11或非晶形形式的噻托溴銨和藥學上可接受的賦形 劑的藥物制劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種稱為形式1、 2、 6、 7、 8、 9、 11或非晶形形式的蓬托溴銨和藥學上可接受的賦形 劑的藥物制劑的制備方法。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱為形式l、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 ll或非晶形形式的噻托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱為形式1、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 ll或非晶形形式的噻托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種形式的稱為 1、 2、 6、 7、 8、 9、 11或非晶形的微粉化噻托溴銨和藥學上可接受 的賦形劑的藥物制劑。
在又一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種形式的稱為 1、 2、 6、 7、 8、 9、 11或非晶形的微粉化噻托溴銨和藥學上可接受 的賦形劑的藥物制劑的制備方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種形式的根據(jù)本 發(fā)明方法制備的稱為形式1、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 ll或非晶 形的微粉化噻托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含至少一種形式的根據(jù) 本發(fā)明方法制備的稱為形式1、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11或非 晶形的微粉化p塞托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備 方法。圖的簡述
圖1表示噻托溴銨形式1的粉末X射線衍射圖。
圖2表示噻托溴銨形式2的粉末X射線衍射圖。
圖3表示噻托溴銨形式2的TGA曲線。
圖4表示噻托溴銨形式X的粉末X射線衍射圖。
圖5表示遂托溴銨形式X的TGA曲線。
圖6表示噻托溴銨形式7的粉末X射線衍射圖。
圖7表示噻托溴銨形式7的TGA曲線。
圖8表示噻托溴銨形式8的粉末X射線衍射圖。
圖9表示p塞托淡銨形式8的TGA曲線。
圖10表示計算的噻托溴銨形式9的粉末X射線衍射圖。
圖11表示瘞托溴銨形式9的ORTEP視圖。
圖12表示p塞托溴銨形式11的粉末X射線衍射圖。
圖13表示瘞托溴銨形式11的TGA曲線。
圖14表示噻托溴銨形式12的粉末X射線衍射圖。
圖15表示p塞托溴銨形式12的TGA曲線。
圖16表示非晶形噻托溴銨的粉末X射線衍射圖。詳述
用于本文的術(shù)語"室溫"指介于約18。C-約25°C,優(yōu)選介于約 20。C-約22°C的溫度。
公開于美國專利號5,610,163的結(jié)晶方法未指出如何結(jié)晶噻托 溴銨，以始終得到相同的晶形。因此本發(fā)明不僅提供不同的晶狀和 非晶形噻托溴銨，還提供它們的制備方法。
用于本文的術(shù)語"溶劑化物"指包含不是水的水平大于1%的任 何溶劑的晶狀物質(zhì)。
本發(fā)明還提供稱為形式l的晶狀漆托溴銨，其特征在于，粉末 XRD("粉末X射線衍射")圖在約8.7、 15.3、 15.5和25.3 ± 0.2度2-9 處有峰。形式l的特征還在于，粉末X射線衍射圖在約9.9、 13.3、18.0、 20.2和24.2 ± 0.2度2-e處有峰。形式1也可基本上經(jīng)圖1中所 示的粉末X射線衍射圖鑒定。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認可，形式l可通 過其它方法，包括，但不限于，固態(tài)NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
形式1可為噻托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選曱醇鹽 (methanolate)。如經(jīng)粉末X射線衍射測定的那樣，可提供不出現(xiàn)大于 約10。/。的其它任何形式的p塞托溴銨，優(yōu)選不大于約5%的其它任何形 式的噻托溴銨的相對純形式的噻托溴銨晶形1。優(yōu)選地，如粉末X射 線衍射所測定的那樣，噻托溴銨晶形1可以以具有不大于約10Q/。的p塞 托溴銨一水合物，優(yōu)選不大于約5%的瘞托溴銨一水合物的相對純的 形式提供。
經(jīng)包括從包含比例為約1/3(體積/體積)的曱醇和丙酮的混合物 中結(jié)晶噻托溴銨的方法，制備所述形式1的噻托溴銨。
描述于該申請的用于以上結(jié)晶過程及下列結(jié)晶過程的噻托溴 銨可經(jīng)技術(shù)人員已知的任何方法得到。例如，它可通過美國專利號 5，610，163中所述方法得到。
經(jīng)包括提供噻托溴銨在含有比例為約1/3(體積/體積)甲醇和丙 酮的混合物中的溶液并冷卻該溶液以得到懸液的方法，進行結(jié)晶。
漆托溴銨溶液通過合并噻托溴銨和含有比例為約1/3(體積/體 積)的曱醇和丙酮的混合物并加熱得到。加熱優(yōu)選在約50。C-約 60°C，更優(yōu)選至約57°C的溫度下進行。
通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形的沉淀。溶液優(yōu)選被冷卻到約-6。C 至約-14。C,更優(yōu)選至約-10。C的溫度。在最優(yōu)選的實施方案中，冷 卻逐漸進行以便溶液被冷卻到介于約25。C-約20°C的第一個溫度，優(yōu) 選約21。C的溫度，隨后被冷卻到介于約-6。C-約-14°C的第二個溫 度。逐漸冷卻優(yōu)選經(jīng)約3小時完成。優(yōu)選經(jīng)約5分鐘進一步冷卻到約 -10°C的溫度。
可維持懸液至少約3小時，以增加沉淀出的晶形的得率。
制備形式l的方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過濾，隨后在減壓下干燥至少7小時，進行回收。
本發(fā)明進一步提供稱為形式2的晶狀噻托溴銨，其特征在于， 粉末X射線衍射圖在約23.1、 23.6、 24.1、 30.1和30.3 ± 0.2度2-9處 有峰。形式2的特征還在于粉末X射線衍射圖在約9.9、 11.0、 13.4、 15.3、 18.1、 19.9、 21.4、 24.7、 25.2、 26.0和27.2 ± 0.2度2-0處有 峰。形式2也基本上可經(jīng)圖2中所示的粉末X射線衍射圖鑒定。形式 2的特征還在于經(jīng)熱重量分析("TGA")在約160°C的約0.8%-約2.3%的 重量損失步驟。形式2也基本上可經(jīng)圖3中所示的TGA曲線鑒定。 形式2的特征還在于差示掃描量熱法("DSC")熱分析圖具有在約144°C 的第一個吸熱峰和在約228°C的第二個吸熱峰。噻托溴銨形式2的特 征還在于約207.6°C的熔點。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認可，形式2可通過 其它方法，包括，但不限于，固態(tài)NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
形式2可為噻托溴銨的溶劑化物，優(yōu)選曱醇鹽溶劑化物。根據(jù) 氣相色譜法("GC")的測定，曱醇的量優(yōu)選為約4.1%?？砂凑辗勰 射線衍射所測量的，以含不超過約10%的其它任何形式的噻托溴銨， 優(yōu)選含不超過約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對純的形式提供 噻托溴銨的晶形2。優(yōu)選按照粉末X射線衍射所測定的，以含不超過 約10%的瘞托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過約5。/。的噻托溴銨一水合 物的相對純的形式提供p塞托溴銨晶形2。
經(jīng)包括從包含約1/1或約3/1(體積/體積)比例的曱醇和丙酮的混合物中結(jié)晶p塞托溴銨的方法，制備所述形式2的噻托溴銨。
經(jīng)包括提供包含比例約1/1或約3A(體積/體積)的甲醇和丙酮混合物中的p塞托溴銨溶液并冷卻該溶液以得到懸液的方法，進行結(jié) 曰曰曰。
通過合并噻托澳銨和含有比例為約1/1-約3/1(體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物并加熱得到p塞托溴銨溶液。加熱優(yōu)選進行到約50。C-約70。C,更優(yōu)選至約60°C的溫度。
通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻至約25。C-約20°C 的溫度。優(yōu)選經(jīng)約3小時達到該溫度范圍?？删S持懸液至少約2小 時，以增加沉淀出的晶形的得率。
制備形式2的方法還可包括從懸液回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知 的任何方法，例如，過濾，隨后在減壓下干燥至少7小時，進行回 收。
本發(fā)明進一步提供晶狀逸托溴銨，其特征在于粉末X射線衍 射圖在約27.7、 27.8、 30.3和30.5 ± 0.2度2-e處有峰。該形式可被稱 為形式X。該形式的特征可以還在于粉末X射線衍射圖在約9.9、 11.0、 13.3、 15.3、 18.1、 19.9和21.3 土 0.2度2畫6處有峰。形式X基 本上也可通過圖4中所示的粉末X射線衍射圖鑒定。形式X的特征還 在于經(jīng)TGA的在約160°C的約5.3%-約5.7%的重量損失步驟，其中 的該水平對應于噻托溴銨半乙酸溶劑化物的理論值。形式X基本上 也可經(jīng)圖5中所示的TGA曲線鑒定。形式X的特征還在于DSC差 示熱分析圖具有介于約146。C-約150°C的第一個吸熱峰和介于約 227。C-約228。C的第二個吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認可，形式X 可通過其它方法，包括但不限于固態(tài)NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
形式X可為虔托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選乙酸溶劑化物，更 優(yōu)選半乙酸溶射化物。根據(jù)GC測定的乙酸的量優(yōu)選為約5.4%。按照 粉末X射線衍射所測定的，可以含不超過約10%的其它任何形式的噻 托溴銨，優(yōu)選含不超過約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對純的 形式提供噻托溴銨的晶形X。按照粉末X射線衍射所測定的，優(yōu)選以 含不超過約10%的遙托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超過約5%的^塞托溴 銨一水合物的相對純的形式提供逸托溴銨的晶形X。
經(jīng)包括從包含乙酸、甲醇和庚烷的混合物中結(jié)晶噻托溴銨的方法，制備p塞托溴銨的形式x。
結(jié)晶方法包括提供包含在乙酸和曱醇混合物中的第 一種瘞托 溴銨溶液；向第一種溶液加入正庚烷，得到第二種溶液，并冷卻第 二種溶液，以得到懸液。
通過合并p塞托溴銨和包含乙酸和甲醇的混合物并加熱得到第 一種p塞托溴銨溶液。
在包含乙酸和曱醇的第 一種溶液中的乙酸和曱醇的比各優(yōu)選 約7/1-約7/2 (體積/體積)。
第一種混合物優(yōu)選加熱到介于約40。C-約50°C的溫度，更優(yōu)選至約45°C的溫度。優(yōu)選經(jīng)約1.5小時完成加熱。
優(yōu)選向第一種溶液逐滴加入正庚烷。優(yōu)選經(jīng)至少約20-約40分鐘完成逐滴加入。優(yōu)選在介于約40。C-約50°C的溫度，更優(yōu)選在約45。C的溫度下加入。在加入正庚烷后，使所得到第二種溶液維持在上述溫度下約半個小時-約一個小時。
通常冷卻第二種溶液以誘發(fā)晶形沉淀。冷卻第二種溶液優(yōu)選 至介于約30。C-約20。C的溫度，更優(yōu)選至介于約30。 C-約23°C的溫 度，以得到懸液。可維持懸液至少約3小時，以提高沉淀出的晶形的 得率。
形式X的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域 已知的任何方法，例如，過濾，用正庚烷洗滌經(jīng)過濾的形式并干燥 進行回收。
本發(fā)明進一步提供稱為形式7的晶狀噻托溴銨，其特征在于， 粉末X射線衍射圖在約8.8、 9.0、 11.7和17.7±0.2度2-e處有峰。形 式7的特征還在于，粉末X射線衍射圖在約13.4、 15.1、 15.3、 15.6、 18.1和20.2 ±0.2度2-e處有峰。也可經(jīng)圖6中所示的粉末X射線衍 射圖基本上確定形式7。形式7的特征還在于，經(jīng)TGA的約5.2。/。的 重量損失。也可經(jīng)圖7中所示的TGA曲線基本上確定形式7。形式7的特征還可在于DSC差示熱分析圖具有在約136。C的第一個吸熱峰 和在約228.0。C的第二個吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認可，形式7可 通過其它方法，包括，但不限于固態(tài)NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
形式7可為噻托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選乙酸溶劑化物。按照 GC測量的乙酸的量優(yōu)選為約1.7%。按照粉末X射線衍射測量的，可 以含不超過約10%的其它任何形式的蓬托溴銨，優(yōu)選含不超過約5% 的其它任何形式的p塞托溴銨的相對純的形式提供噻托溴銨的晶形7。 按照粉末X射線衍射測量的，優(yōu)選以含不超過約10%的"塞托溴銨一水 合物，優(yōu)選含不超過約5%的噻托溴銨一水合物的相對純的形式提供 噻托溴銨的晶形7。
經(jīng)包括從包含由乙酸和乙腈組成的溶劑混合物和由二異丙醚 組成的抗溶劑的混合物中結(jié)晶p塞托溴銨的方法，制備所述形式7的遙 托溴銨。
結(jié)晶方法包括提供所述溶劑中的噻托溴銨溶液和向該溶液力口 入二異丙醚以得到懸液。
優(yōu)選通過合并p塞托溴銨和所述溶劑并加熱得到漆托澳銨溶 液。
在所述溶劑中乙酸和乙腈的比優(yōu)選各為約1/4-約1/5(體積/體 積)。
加熱優(yōu)選進行到介于約40。C-約50。C的溫度。更優(yōu)選在約 45。C的溫度下進行加熱。加熱優(yōu)選進行約1.5小時。
優(yōu)選向溶液逐滴加入二異丙醚，更優(yōu)選經(jīng)至少約15分鐘。優(yōu) 選在介于約40。C-約50。C的溫度，更優(yōu)選至約45°C的溫度下加入。 加入二異丙醚后，于上述溫度下維持所得到懸液約一小時。
通常冷卻懸液，以提高沉淀出產(chǎn)物的得率。冷卻優(yōu)選進行到 約30。C-約20°C的溫度，更優(yōu)選冷卻溶液至約30。C-約21°C的溫度。 冷卻至少進4于3小時。
形式7的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過濾，隨后用二異丙醚洗滌經(jīng)過濾的形式， 并干燥來進行回收。
本發(fā)明提供稱為形式8的晶狀p塞托溴銨，其特征在于，粉末X 射線衍射圖在約16.2、 16.5、 28.0和28.3 ± 0.2度2-e處有峰。形式8 的特征還在于粉末X射線衍射圖在約9.9、 11.0、 13.4、 15.3、 17.9、 19.7、 20.9和21.4士0.2度2-e處有峰。也可經(jīng)圖8中所示的粉末X射 線衍射圖基本鑒定形式8。形式8的特征還在于經(jīng)TGA的約5.1%的 重量損失。也可經(jīng)圖9中所示的TGA圖基本上鑒定形式8。形式8的 特征還在于DSC差示熱分析圖具有在約149°C的第一個吸熱峰和在 約226。C的第二個吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認可，形式8可通過其 它方法，包括但不限于固態(tài)NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
形式8可為p塞托溴銨的溶劑化形式，優(yōu)選醇化物(alcoholate)和 更優(yōu)選曱醇鹽?？砂凑辗勰射線衍射所測定的，以含不超過約10% 的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu)選含不超過約5%的其它任何形式的 噻托溴銨的相對純的形式提供噻托溴銨的晶形8。優(yōu)選按粉末X射線 衍射所測定的，以含不超過約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超 過約5%的瘞托溴銨一水合物的相對純的形式提供噻托溴銨的晶形 8。
通過包括從甲醇結(jié)晶p塞托溴銨的方法制備噻托溴銨的晶形8。
該方法包括提供瘞托溴銨的曱醇溶液并冷卻該溶液以得到懸 液。
優(yōu)選通過合并噻托溴銨與曱醇并加熱得到溶液，提供噻托溴 銨的甲醇溶液。加熱優(yōu)選進行到介于約61。C-約65。C的溫度。更優(yōu)選 地，于約63°C的溫度下進行加熱。加熱優(yōu)選進行約1小時。
通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至介于約27°C-約22。C的溫度。更優(yōu)選地，冷卻溶液至約22°C的溫度。經(jīng)至少約2 小時達到以上溫度。
可維持所得懸液至少約3.5小時，以提高沉淀出的產(chǎn)物的得率。
晶形8的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已 知的任何方法，例如，過濾，隨后用甲醇洗滌經(jīng)過濾的形式，并干 燥，從懸液中回收所得到沉淀。
本發(fā)明也提供噻托溴銨的正丙醇溶劑化物。
本發(fā)明也提供稱為形式9的晶狀噻托溴銨的半正丙醇溶劑化 物，其特征在于，圖10中所示的經(jīng)計算的粉末X射線衍射圖。也可 通過圖10中所示的計算的粉末X射線衍射圖基本鑒定所述半正丙醇 溶劑化物。晶狀正丙醇鹽(n-propanolate)溶劑化物的特征還在于經(jīng) TGA的約5.9%的重量損失，其中該水平對應于噻托溴銨的半正丙醇 溶劑化物的理論值。半正丙醇鹽的化學計算值是5.9%。按照粉末X 射線衍射所測量的，可以含不超過約10%的其它任何形式的噻托溴 銨，優(yōu)選含不超過約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對純的形 式，提供噻托溴銨的晶狀半正丙醇溶劑化物。優(yōu)選按照粉末X射線 衍射所測定的，可以以含不超過約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含 不超過約5。/。的p塞托溴銨一水合物的相對純的形式，提供噻托溴銨的 半正丙醇溶劑化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，形式9可通過其它方 法，包括，但不限于，固態(tài)NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
本發(fā)明提供稱為形式9的半正丙醇溶劑化物，其特征在于，單 晶XRD具有下列數(shù)據(jù)單斜晶體系；Pc， (No. 7)空間群；晶胞參數(shù) a、 b、 c:各為13.42、 12.04、 13.60 [人]和a、 [3、 y:各為90、 103.8、 90[deg]，和體積2135 [A3],式C2。.5H26BrN04.5S2的Z為4;和計算 密度D為1.53 [g/cm3]。也可通過圖11中所示的ORTEP視圖基本上 鑒別所述半正丙醇形式。
通過等溫條件下從正丙醇中結(jié)晶噻托溴銨，本發(fā)明提供其特 征在于單晶XRD具有下列數(shù)據(jù)的噻托溴銨形式9的制備方法單斜 晶體系；Pc，(No. 7)的空間群；晶胞參數(shù)a、 b、 c:各為13.4245、12.0419、 13.6027[A]，和a、卩、y:各為90、 103.818、 90[deg]，和 體積2135.3 [A3],式C2asH26BrN04.5S2的Z為4;和計算密度D為I. 53 [g/cm3]。
一般，術(shù)語"等溫條件"指恒溫。制備形式9的等溫條件是25。C 的溫度。
該方法包括提供p塞托溴銨的正丙醇溶液，冷卻該溶液至25。C 的溫度，以得到混合物，25。C下維持混合物約5日。
優(yōu)選通過合并嚷托溴銨與正丙醇并加熱提供p塞托溴銨的正丙醇溶液。優(yōu)選加熱到約80。C-約100。 C，更優(yōu)選至97。C的溫度。
優(yōu)選冷卻溶液，以誘發(fā)單一晶體沉淀。
形式9的制備方法還可包括回收晶形。可經(jīng)本領(lǐng)域已知的任何 方法，例如，過濾、洗滌經(jīng)過濾的形式并干燥，進行回收。
本發(fā)明提供稱為形式ll的噻托溴銨晶形，其特征在于，粉末 X射線衍射圖在約20.2、 26.5、 28.0和31.2士 0.2度2-6處有峰。形式 11的特征還在于粉末X射線衍射圖在約8.9、 15.6、 17.7、 21.7、 23.4 和24.3 ± 0.2度2-e處有峰。形式ll基本上也可經(jīng)圖12中所示的粉末 X射線衍射圖鑒定。形式11的特征還在于經(jīng)TGA的約<0.1°/。的重量 損失。形式ll基本上也可經(jīng)圖13中所示的TGA曲線鑒定。形式ll 的特征還在于，DSC差示熱分析圖在約227。C具有吸熱峰。本領(lǐng)域 技術(shù)人員會認可，形式ll可通過其它方法，包括，但不限于，固態(tài) NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
形式11可為噻托溴銨的無水形式。如粉末X射線書f射所測定 的，可以含不超過約10%的其它任何形式的噻托渙銨，優(yōu)選含不超過 約5%的其它任何形式的噻托溴銨的相對純的形式提供噻托溴銨晶形II。 可如粉末X射線衍射所測定，優(yōu)選以含不超過約10%噻托溴銨一 水合物，優(yōu)選含不超過約5%噻托溴銨一水合物的相對純的形式提供 噻托溴銨晶形11。
經(jīng)包括加熱任何瘞托溴銨溶劑化物至介于約160。C-約170°C的溫度的方法，制備p塞托溴銨晶形11。
優(yōu)選加熱瘞托溴銨溶劑化物至約160。C的溫度。優(yōu)選加熱約1 小時-約2小時，更優(yōu)選約1小時。
本發(fā)明提供稱為形式12的噻托溴銨的晶狀半正丙醇溶劑化 物，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約20.9、 21.1、 21.4和34.4土 0.1度2-e處有峰。
形式12的特征還在于，粉末X射線衍射圖在約9.9、 11.0、 13,5、 15.3、 18.1、 19.9、 20.9、 21.1、 21.4、 23.9、 25.1、 27.1和34.4士0.2度2-e處有峰。形式12也基本上可經(jīng)圖14中所示粉末X射線衍 射圖鑒定。形式12的特征還在于經(jīng)TGA在約125。C-約184°C的溫度 的約5.9%的重量損失，其中該水平對應于噻托溴銨的半正丙醇溶劑 化物的理論值。形式12也可基本上由圖15中所示的TGA曲線鑒定。 形式12的特征還在于，DSC差示熱分析圖具有在158。C的第一個吸 熱峰和在約229。C的第二個吸熱峰。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認可，形式12 可通過其它方法，包括但不限于固態(tài)NMR、 FTIR和拉曼光譜鑒定。
經(jīng)包括提供噻托溴銨的正丙醇溶液并冷卻到約55。C-約25°C 的溫度以得到懸液的方法，制備噻托溴銨形式12。
優(yōu)選通過合并噻托溴銨與正丙醇并加熱，提供噻托溴銨的正 丙醇溶液。優(yōu)選加熱到約80。C-約100°C,更優(yōu)選至97。C的溫度。
—般冷卻溶液，以誘發(fā)所述晶形的沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至約 55。C-約25。C的溫度。優(yōu)選逐漸冷卻。經(jīng)達到約55°C的溫度再進一 步冷卻到約25。C-約21°C的溫度實現(xiàn)逐漸冷卻。優(yōu)選經(jīng)約4小時達到 55。C。優(yōu)選經(jīng)約3小時達到約25。C-約21。C的溫度。
優(yōu)選進一步維持經(jīng)冷卻的懸液約5-約18小時。
形式9的制備方法還可包括從懸液中回收晶形?？山?jīng)本領(lǐng)域已 知的任何方法，例如過濾、洗滌經(jīng)過濾的形式并干燥，實現(xiàn)回收。
本發(fā)明提供非晶形形式的噻托溴銨?？山?jīng)圖16中所示的粉末x射線衍射鑒定非晶形噻托渙銨。如粉末x射線衍射所測定的，非晶形形式的噻托溴銨可含不超過約10%的其它任何形式的噻托溴銨，優(yōu) 選含不超過約5%的其它任何形式的噻托溴銨。如粉末X射線衍射所 測定的，優(yōu)選可以含不超過約10%的噻托溴銨一水合物，優(yōu)選含不超 過約5%的噻托溴銨一水合物的相對純形式，提供非晶形形式的噻托 溴銨。
通過包括凍干p塞托溴銨在水、叔丁醇、曱醇或它們的混合物 中的溶液的方法，制備非晶形形式的噻托溴銨。
任何形式的噻托溴銨一般可用作凍干過程的原料。稱為形式 1 、 2和8的噻托溴銨曱醇形式和稱為形式9的噻托溴銨正丙醇溶劑化 物是以上方法的優(yōu)選原料。優(yōu)選通過使瘞托溴銨溶解于水、叔丁 醇、曱醇或它們的混合物中，制備溶液。優(yōu)選在約20。C-約40。C的溫 度下進行溶解。可在凍干它之前，過濾所得到的溶液?？蛇M行約24-約48小時的凍干。
通過包括從包含比例各為約3A(體積/體積)的曱醇和丙酮的混 合物中結(jié)晶瘞托溴銨的方法，本發(fā)明提供特征在于粉末X射線衍射 圖在約9.82、 10.91、 13.45、 15.34、 17.93、 19.71、 20.90和21.45 ± 0.2度2-9處有峰的稱為形式3的噻托溴銨晶形的制備方法。
結(jié)晶過程包括，提供噻托溴銨在包含比例各為約3/1 (體積/體 積)的曱醇和丙酮的混合物中的溶液，并冷卻該溶液以得到懸液。
通過合并瘞托溴銨與包含比例各為約3/1 (體積/體積)的曱醇和 丙酮的混合物，并加熱，沖是供溶液。
優(yōu)選加熱到約50。C-約70°C的溫度，更優(yōu)選至約60。C的溫度。
通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻至約室溫-約-5。C的 溫度。當冷卻進行到低于室溫的溫度時，優(yōu)選經(jīng)約5分鐘達到該溫 度。31
可優(yōu)選維持懸液至少約3小時，以提高晶形得率。制備形式3的方法還可包括從懸液中回收晶形。
形式3的制備方法還可包括從懸液回收形式3?？山?jīng)本領(lǐng)域已 知的任何方法，例如，過濾和氮氣下干燥約30分鐘，隨后進一步在 減壓下千燥至少約15小時，進行回收。
通過包括從正丁醇結(jié)晶噻托溴銨的方法，本發(fā)明提供其特4正 在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.88、 13.28、 15.27、 16.39、 17.96、 19.67、 20.71和21.3O士O.2度2-0處有峰的稱為形式IO的噻托 溴銨晶形的制備方法。
該方法包括-提供p塞托溴銨的正丁醇溶液并冷卻該溶液以得到 懸液。
通過合并噻托溴銨與正丁醇并加熱得到溶液。加熱優(yōu)選進行 到介于約90。C-約96。C的溫度，加熱更優(yōu)選進行到約94°C的溫度。 優(yōu)選地，加熱到介于約90。C-約96。C的溫度進行約2.5-3小時。任選 在冷卻它之前，可過濾熱溶液。
通常冷卻溶液，以誘發(fā)晶狀產(chǎn)物的沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至介 于約25。C-約20 。C的溫度，更優(yōu)選冷卻溶液至約22。C的溫度。經(jīng)過 至少約6小時的時間達到以上溫度。
維持所得懸液以提高結(jié)晶的產(chǎn)物的得率。優(yōu)選維持懸液至少 約5小時。
晶形10的制備方法還可包括從懸液中回收它。可經(jīng)本領(lǐng)域已 知的任何方法，例如，過濾、用正丁醇洗滌經(jīng)過濾的形式并千燥， 進行回收。
通過包括從乙醇中結(jié)晶瘞托溴銨的方法，本發(fā)明提供其特征 在于粉末X射線衍射圖在約9.92、 11.03、 13.41、 15.31、 18.10、 19.91、 20.94和21.41 ±0.2度2-e處有峰的稱為形式4的噻托溴銨晶 形的制備方法。
該方法優(yōu)選包括提供瘞托溴銨的乙醇溶液并冷卻該溶液以得 到懸液。
通過合并噻托溴銨與乙醇并加熱提供溶液。
優(yōu)選加熱溶液至介于約70。C-約80°C的溫度。更優(yōu)選地，于介于約73。C-約78°C的溫度下加熱。
通常冷卻溶液以誘發(fā)晶形沉淀。優(yōu)選冷卻溶液至室溫。優(yōu)選 經(jīng)約5小時冷卻至室溫。維持所得到的懸液至少約3小時，以增加結(jié) 晶出的產(chǎn)物的得率。
以上晶形的制備方法還可包括從懸液回收所述晶形的方法。 可經(jīng)本領(lǐng)域已知的任何方法，例如，過濾和氮氣下干燥約30分鐘， 隨后進一步在減壓下干燥至少約9小時，進行回收。
通過包括從異丙醇中結(jié)晶瘞托溴銨的方法，本發(fā)明提供特征 在于粉末X射線衍射圖在約9.86、 10.97、 13.28、 15.28、 18,04、 19.80、 20.71、 21.26 ± 0.2度2-e處有峰的噻托溴銨晶形的制備方法。
該方法包括合并得到噻托澳銨的異丙醇溶液，并冷卻該溶 液，以得到懸液。
經(jīng)合并p塞托溴4妄與異丙醇，并加熱，4是供該溶液。加熱優(yōu)選 進行到約80。C-約100°C，更優(yōu)選至約81。C的溫度。優(yōu)選經(jīng)約5小時 加熱異丙醇混合物至約80。C-約100°C的溫度。任選可在冷卻其之 前，過濾熱溶液。
—般冷卻溶液，以誘發(fā)晶體沉淀。冷卻溶液，優(yōu)選至約25。C-約21。C的溫度，更優(yōu)選冷卻溶液至介于約23。C-約25°C的溫度。經(jīng) 至少約4小時，優(yōu)選約4小時-約5小時，達到以上溫度。
維持所得懸液以提高結(jié)晶出的產(chǎn)物的得率。優(yōu)選維持懸液至 少約5小時。
所述晶形的制備方法還可包括從懸液回收它?？山?jīng)本領(lǐng)域已 知的任何方法，例如，過濾、洗滌經(jīng)過濾的形式和干燥，進行回 收。
通過包括提供噻托溴銨在水中的混合物的方法，本發(fā)明提供其特征在于粉末X射線衍圖在約8.9、 11.9、 13.5、 14.8、 16.7、 17.5、 20.3、 23.6、 24.1和26.9 ± 0.2度2-0處有峰的p塞托溴銨一水合 物形式的制備方法。
初始p塞托溴銨可呈任何形式的瘞托溴銨。任何形式的。塞托溴 銨指無水和非晶形的噻托溴銨溶劑化物。 一般噻托溴銨溶劑化物指 噻托溴銨的任何溶劑化形式。噻托溴銨的溶劑化物形式優(yōu)選自醇 化物和乙酸溶劑化物。醇化物優(yōu)選p塞托溴銨的任何醇化物溶劑化 物，更優(yōu)選曱醇鹽(methanolate)、乙醇鹽、正丙醇溶劑化物、異丙 醇鹽和正丁醇鹽，最優(yōu)選正丙醇溶劑化物和甲醇鹽。
優(yōu)選于室溫下提供混合物。該方法可包括室溫下維持混合物 約4-8小時的步驟。
—水合物的制備方法還可包括從混合物中回收一水合物?？?經(jīng)包括過濾懸液、洗涂瘞托溴銨一水合物形式的經(jīng)過濾的沉淀并在 氮氣流下干燥的方法，進行回收。
稱為形式l、 2、 6、 7、 8、 9、 11和非晶形的新形式的噻托溴 銨可被微粉化，以制備適于配制的原料。涉及到微粉化噻托溴銨的 術(shù)語"適于配制"一般指p塞托溴銨具有至少90%的小于20微米的顆 粒。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供稱為1、 2、 6、 7、 8、 9、 11和非晶形的微粉化形式噻托溴銨。通常，術(shù)語"微粉化"指其中 至少90%的顆粒具有小于20微米的粒徑的物質(zhì)。
微粉化過程可任選后續(xù) 一個包括暴露微粉化形式于適當溶劑 以恢復溶劑化物中的溶劑的最初含量的方法。術(shù)語"適當?shù)娜軇?通常 指在最初溶劑化形式中的溶劑的種類。
本發(fā)明提供包含稱為l、 2、 6、 7、 8、 9、 ll或非晶形形式中 至少 一種形式的噻托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明提供包含稱為1、 2、 6、 7、 8、 9、 ll或非晶形形式中 至少一種形式的漆托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑的制 備方法。
本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱為1、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11或非晶形形式中至少一種形式的噻托溴銨和藥學上 可接受的賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱為1、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11或非晶形形式中至少一種形式的噻托溴銨和藥學上 可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明提供包含稱為1、 2、 6、 7、 8、 9、 ll或非晶形中至少 一種形式的微粉化蓬托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明提供包含稱為1、 2、 6、 7、 8、 9、 ll或非晶形中至少 一種形式的微粉化p塞托溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑的 制備方法。
本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱為1、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11或非晶形中至少一種形式的凝:粉化p塞托溴銨和藥學 上可接受的賦形劑的藥物制劑。
本發(fā)明提供包含根據(jù)本發(fā)明方法制備的稱為1、 2、 3、 4、 6、 7、 8、 9、 10、 11或非晶形中至少一種形式的微粉化噻托溴銨和藥學 上可接受的賦形劑的藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明組合物包括包含任何一種稱為形式的噻托溴銨的粉 末、顆粒、聚集物和其它固體組合物。
此外，包含以上形式的本發(fā)明瘞托溴銨的固體制劑還可包括 稀釋劑，例如，纖維素衍生的原料，如粉狀纖維素、微晶纖維素、 超細纖維素、曱基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鹽和其它取代和未取代纖 維素；淀粉；預膠化淀粉；無機稀釋劑如碳酸鈣和磷酸二氫鈣及制 藥工業(yè)已知的其它稀釋劑。適用的其它稀釋劑還包括石蠟、糖和糖醇如甘露醇和山梨醇，丙烯酸酯聚合物和共聚物，及果膠、糊精和 凝膠。
適于本發(fā)明的其它賦形劑包括粘合劑，例如，阿拉伯膠、預 膠化淀粉、藻酸鈉、葡萄糖和用于濕和干顆?；椭苯訅褐破瑒┑?方法的其它粘合劑。也可存在于以上形式的噻托溴銨的固體制劑中 的賦形劑還包括崩解劑如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低 級取代的羥丙基纖維素和其它。此外，賦形劑可包括成片潤滑劑如硬脂酸鎂和硬脂酸4丐和硬脂酰富馬酸鈉；矯味劑；增甜劑和防腐 劑。
可經(jīng)口、胃腸夕卜(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、吸入和眼給予制 劑。盡管在任何給定的情況下，最適合的途徑將取決于要治療的疾 病的性質(zhì)和嚴重性，本發(fā)明的最優(yōu)選的途徑仍是口服。劑量可便利 地以單位劑型出現(xiàn)并經(jīng)藥學領(lǐng)域熟知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型，如片劑、散劑、膠嚢劑、栓劑、小藥嚢 劑、藥片劑和錠劑及液體混懸劑和酏劑。在不打算限制本說明書的 同時，本發(fā)明也不打算涉及p塞托溴銨的真溶液，因為其區(qū)別于噻托 溴銨固體形式的性質(zhì)會失去。然而，采用新形式制備這類溶液(例 如，以便除p塞托溴銨外，還按照與溶劑化物的某種比例傳遞溶劑化 物給所述溶液)被認為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
當然，膠嚢劑會在由明膠或其它常規(guī)膠嚢化原料制備的膠嚢 內(nèi)含有固體組合物。片劑和散劑可被包衣。而且，可用腸衣包衣片 劑和散劑。腸包衣散劑形式可具有包括，但不限于，苯二曱酸醋酸 纖維素、苯二曱酸羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯醇苯二曱酸酯、羧 甲基乙基纖維素、苯乙烯和馬來酸的共聚物、曱基丙烯酸和曱基甲 基丙烯酸酯的共聚物等原料的包衣，如需要，可對它們采用適當?shù)?增塑劑和/或填充劑。包衣片可具有在片劑的表面的包衣，或可為包 含帶有腸衣的散劑或顆粒劑的片劑。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員會認識到，存在典型的涉及粉末X射線衍射測量的小的分析誤差， 一般每個峰有約土0.2度2-e或更小的數(shù)量 級。因此，本文的粉末X射線衍射峰數(shù)據(jù)以"在A、 B、 C等士0.2度2-e處有峰的粉末x射線衍射圖"的形式呈現(xiàn)。這表明，對于討論的晶形，在給定的運行中的儀表中，在A處的峰會出現(xiàn)于A士0.2度2-e 之間的某處，在B處的峰的會出現(xiàn)在B士0.2度2-e等。在特征峰的鑒 別中，這類小的、不可避免的不鑒定性不會轉(zhuǎn)化為針對鑒別特征晶 形的不鑒定性，既然在特定范圍內(nèi)的這些峰的特定組合，不是任何 一個特定峰， 一般用來明確地鑒別晶形。作為選擇，本發(fā)明提供也 可單獨用來報告峰位置或峰高度的總圖。
已經(jīng)就某些優(yōu)選實施方案描述本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員從 本說明書的考慮，其它實施方案會變得顯而易見。通過參考詳細描 述本發(fā)明組合物的制備和使用方法的下列實施例，進一 步定義本發(fā) 明。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，顯然可進行不脫離本發(fā)明范圍的 對原料和方法的許多修改。
所用儀器和試劑包括實施例儀器Agilent Technologies Mod. 6850氣相色譜 柱DB-WAX, 30 m， 0.32 mm ID, 0.5 , df ;險測器FID溫度300 °C氬氣流30.0mL/min空氣流300.0 mL/min補充氦氣30.0 mL/min (總氣流) 入口 方式不分開的(Splitless) 溫度140 。C壓力9.00 psi 氣體類型氦 吹掃氣流60.0mL/min 吹掃時間0.10分鐘 總 氣流64.6mL/min 注入體積1.0 |iL 烤箱最初溫度40 °C 最初時間5.00分鐘 等變率編號 比率(。C/min)最終溫度(。C)最終時間1 10.00 230 7.002 0.0 運行時間31.00分鐘 洗涂溶劑二曱亞竊L核驗
二異丙醚、正庚烷、丙酮、曱醇、二氯曱烷、乙醇、乙腈、 乙酸。內(nèi)標準溶液
250 ^L二氧雜環(huán)己烷—250 mL 二甲亞石風。 原料標準溶液
1 mL各種溶劑加至100.0 mL內(nèi)標準溶液。 工作標準溶液
1 mL原料標準溶液加至100.0 mL內(nèi)標準溶液(0.1iaL/mL各種溶劑)。樣品溶液
向100mg樣品中加入1 mL內(nèi)標準溶液。 粉末X射線衍射
粉末X射線衍射("PXRD")分析采用裝有Peltier檢測器的ARL X-射線粉末衍射計XTRA-030型，CuKa射線X-射線源，波長 1.54178A。采用帶圓形零背景石英盤的圓形標準鋁樣品支架引入樣 品。掃描參數(shù)范圍2-40deg. 2 0，連續(xù)掃描，速度3 deg./min。 由于實驗差異，如儀器、樣品制備等，峰位置的準確性被限定+/-0.2 度。分析噻托溴銨正丙醇溶劑化物的單晶XRD方法
采用合并的(p和ca掃描，經(jīng)XcaliburPX，CuKa收集數(shù)據(jù)。各 向異性地精選所有非氬原子，精選按希望的幾何位置安放的氫原 子，從傅里葉圖中定位OH氫原子。數(shù)據(jù)收集OyWfe朋D (Oxford 衍射，2002);晶胞提純(cell refinement): CV7W/"數(shù)據(jù)還原 (data reduction): Oy^fei^D;用來溶解結(jié)構(gòu)的程序SIR92 (Altomare等，1994);用來精煉結(jié)構(gòu)的程序潛^(Betteridge等，2003) 熱重量分析("TGA")
TGA/SDTA 851, Mettler Toledo ，樣品重量7-15 mg 。 加熱速度在流速為50ml/min的N2氣流中10。C/分鐘。 掃描范圍30-250。C。 差示掃描量熱法「'DSC")
DSC 8227700， Mettler Toledo,樣品重量:3-5 mg。 加熱速度10°C/min.，坩鍋的孔數(shù)3在Nz氣流中流速40ml/min,掃描范圍30誦250。C， 10。C/分鐘加熱速度。實施例1:噻托溴銨形式1的制備
57。C下，用1/3 (體積/體積)的甲醇/丙酮的混合物(55 ml)溶解p塞 托溴銨(2.50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至57。C。然后，在至少3小時 內(nèi)冷卻至21°C (未觀察到固體形成)，在約5分鐘內(nèi)快速冷卻至 -10°C。 -10°(:下維持所得懸液至少3小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾，用l.OmL混合物洗滌固體。21。C，在N2氣流下干燥30分鐘，然后于 111°C,在^壓(40mbar)下干燥7小時，生成0.01 g蓉托溴銨形式1 。 實施例2:噻托溴銨形式2的制備
60。C下，用3/1 (體積/體積)的曱醇/丙酮混合物(13 ml)溶解p塞托 溴銨(2.50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C，然后在至少3小時內(nèi) 冷卻至22。C。 22°C下維持所得懸液至少2小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過 濾，用1.5mL混合物洗滌固體兩次。22。C, N2氣流下，干燥30分 鐘，再于111。C,減壓(40mbar)下干燥7小時，生成1.19g噻托溴銨 形式2。 TGA重量損失2.3%. 實施例3:瘞托溴銨形式2的制備
60。C下，用1/1(體積/體積)甲醇/丙酮混合物(8.5ml)溶解噻托溴 銨(1.00g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60。C，然后在至少3小時內(nèi)冷卻 于21。C。 21。C下維持所得懸液至少3小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾， 用l.OmL混合物洗滌固體三次。21°C， N2氣流下干燥30分鐘，再于 1U。C,減壓(40mbar)下干燥7小時，生成0.154 g遙托溴銨形式2。 TGA重量損失0.8%。實施例4:特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.91、 13.45、 15.34、 17.93、 19.71、 20.90和21.45 士 0.2度2-0處有峰的噻托溴銨的 制備
60°C下，用3/1(體積/體積)曱醇/丙酮混合物(13 ml)溶解粗謹4乇 溴銨(2.50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60。C，然后在至少3小時內(nèi)冷 卻于22。C。 22。C下維持所得懸液至少2小時，用經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過 濾，用1.5mL混合物洗滌固體兩次。22°C, N2氣流下，干燥30分 鐘，生成1.40gp塞托溴銨形式3。 TGA重量損失5.1%。 實施例5:特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.91、 13.45、 15.34、 17.93、 19.71、 20.90和21.45 士 0.2度2-6處有峰的噻托溴銨的 制備方法
60。C下，用3/1(體積/體積)甲醇/丙酮的混合物(13ml)溶解粗p塞 托溴銨(2.50 g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C,然后在至少3小時內(nèi) 冷卻至22。C。 22°C下維持所得懸液至少2小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過 濾，用1.5mL混合物洗滌固體兩次。22°C, N2氣流下干燥30分鐘， 60。C，減壓下再干燥15小時，生成1.33gp塞托溴銨形式3。 TGA重 量損失4.3%。實施例6:特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.91、 13.45、 15.34、 17.93、 19.71、 20.90和21.45 ± 0.2度2-0處有峰的卩塞托溴銨的 制備
60。C下，用3/1 (體積/體積)曱醇/丙酮混合物(13 ml)溶解 粗噻托澳銨(2.50g)。經(jīng)約30分鐘加熱溶液至60°C，快速冷卻至 -5。C (5分鐘)并維持于-5。C至少3小時。所得懸液經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過 濾，用l.OmL混合物洗滌固體。21°C, N2氣流下干燥30分鐘，生成 1.31 g瘞托溴銨形式3。 TGA重量損失4.5%。 實施例7:特征在于粉末X射線衍射圖在約9.92、 11.03、 13.41、 15.31、 18.10、 19.91、 20.94和21.41 ±0.2度2-e處有峰的噻托溴銨的 制備78。C下，使粗噻托溴銨(1.00g)溶解于無水乙醇(65ml)。經(jīng)約30 分鐘加熱溶液至78。C，然后在至少6小時內(nèi)冷卻至22。C。 22。C下維 持所得懸液至少3小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾，用無水乙醇(2x1.0 ml)洗滌固體兩次。22。C， N2氣流下干燥30分鐘，然后于60。C，減 少的壓力(17mbar)下干燥9小時，生成0.66 g噻托溴銨形式4。 TGA 重量損失4.8%。半乙醇鹽的化學計算值4.64%。 實施例8:特征在于粉末X射線衍射圖在約9.92、 11.03、 13.41、 15.31、 18.10、 19.91、 20.94和21.41 士 0.2度2-e處有峰的噻托溴銨的 魁備
73。C下，使粗漆托溴銨(0.80 g)溶解于乙醇96% (18.4 ml)。經(jīng) 約1小時加熱溶液至73°C，然后在至少5小時內(nèi)冷卻至23。C。 23°C 下維持所得懸液至少3小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾，用乙醇96% (2 x411.5ml)洗滌固體兩次。23。C， N2氣流下干燥1.5小時，再于60。C，減 少的壓力(18mbar)下干燥5小時，生成0.39 g噻托溴銨形式4。 TGA 重量損失4.7%。半乙醇鹽的化學計算值4.64%。 實施例9:噻托溴銨形式X的制備
45°C下，用7/2 (體積/體積)乙g交/曱醇混合物(l 1 ml)溶解p塞托溴 4妄(l.OOg)，經(jīng)1.5小時加熱溶液至45。C，再用至少20分鐘逐滴加入 正庚烷(2.75 ml)。經(jīng)1小時加熱所得到的溶液至45。C(未觀測到固體 形成)，經(jīng)至少3小時冷卻至23.5。C, 23.5。C下維持所得懸液至少3 小時。在經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾后，用3.0mL正庚烷洗滌固體三次。 在60。C,減少的壓力(18mbar)下，干燥16小時，生成0.67g。塞托溴 銨形式X。 TGA重量損失5.4%。 實施例10:噻托溴銨形式X的制備
4S。C下，用7/1 (體積/體積)乙酸/曱醇混合物(10ml)溶解瘞托溴 銨(0.50g)，經(jīng)1.5小時加熱溶液至45。C，再經(jīng)至少15分鐘逐滴加入 正庚烷(2.5 ml)。經(jīng)0.5小時加熱得到的溶液至45。C(未觀察到固體形 成)，經(jīng)至少3小時冷卻至2S。C， 28。C下維持所得懸液至少3小時。 在經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾后，用2.0mL正庚烷洗滌固體三次。在 60。C，減少的壓力(19mbar)下，干燥18小時，或在90-100。C, 18 mbar壓力下干燥7小時，生成0.29 g噻托溴銨形式X。 TGA重量損 失5.7%。實施例11:噻托溴銨形式7的制備
45°CT，用lM(體積/體積)乙酸/乙腈混合物②/7Sml)溶解p塞托 溴銨(0.60 g)，經(jīng)1小時加熱溶液至45。C,再經(jīng)至少15分鐘逐滴加 入二異丙醚(DIPE)(6.75ml)。經(jīng)至少1小時加熱得到的懸液至45。C， 經(jīng)至少3小時冷卻至21.5。C, 21.5。C下維持至少3小時。在經(jīng)燒結(jié)玻 板漏斗過濾后，用1.8mL二異丙醚(DIPE)洗滌固體三次。在21。C， N2氣流下干燥l小時，生成0.40gp塞托溴銨形式7。 實施例12:噻托溴銨形式8的制備
63。C下，使。塞托溴銨(0.80g)溶解于甲醇(3.4ml)。經(jīng)約1小時 加熱溶液至63。C,再經(jīng)至少2小時冷卻至22。C。 22。C下維持所得懸 液至少3.5小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾。用曱醇(2x0.8ml)洗滌固體 兩次，在22。C， N2氣流下干燥l小時，生成0.49gp塞托溴銨形式8。 TGA重量損失5.1%。 實施例13: p塞托溴銨形式9的制備
97°C下使噻托溴銨(45 mg)溶解于正丙醇(4 ml)。然后向熱p塞托 溴銨的正丙醇溶液加入乙酸戊酯(4ml)。 25。C，等溫條件下，結(jié)晶5 曰，得到噻托溴銨形式9的單晶。經(jīng)粘膠技術(shù)從晶體測角計組件的 玻璃針的頂端上的母液捕集單晶，并于298 K測量。 實施例14: 口塞托溴銨的制備
81。C下，使噻托溴銨(0.40g)溶解于異丙醇(160ml)。經(jīng)約5小 時加熱溶液至81。C,經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾，再經(jīng)至少4小時冷卻至 23°C。 23。C下維持所得懸液至少5小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾。用 異丙醇(2x l.Oml)洗滌固體兩次，在23。C， N2氣流下干燥l小時，然 后在60。C，減壓(18mbar)下干燥5小時，生成0.23g遙托溴銨。 TGA重量損失6.0%。 實施例15: p塞托溴銨形式9的制備
97。C下，4吏p塞托溴銨(4g)溶解于正丙醇(348 ml)，再經(jīng)4小時 冷卻至55。C，經(jīng)3小時從55。C降至25。C。 20曙25。C下，攪拌12小 時，過濾懸液，在45。C，減壓下干燥20小時，得到噻托渙銨形式9 (3 g)。實施例16:瘞托溴銨形式9的制備
83°C下，使噻托溴銨(2 g)溶解于含有5% w/w水的正丙醇(60 ml)，再經(jīng)4小時冷卻至25。C。 20-25。C下，攪拌12小時后，過濾懸 液，在45。C,減壓下干燥20小時，得到噻托溴銨形式9(1.3g)。 實施例17:噻托溴銨形式9的制備
85。C下，使噻托溴銨(2 g)溶解于含有2% w/w水的正丙醇(58.5 ml),再經(jīng)5小時冷卻至25。C。 20-25°C下，攪拌12小時后過濾懸 液，在45。C，減壓下干燥20小時，得到噻托溴銨形式9(1.8g)。 實施例18:特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.88、 13.28、 15.27、 16.39、 17.96、 19.67、 20.71和21.30 ± 0.2度2-9處有峰的遙托 溴^妄的制備
94。C下，使粗噻托溴銨(0.40g)溶解于正丁醇(70ml)。經(jīng)約 2.5小時加熱溶液至94。C,經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過濾，再經(jīng)至少6小時冷 卻至22。C。 22。C下維持所得懸液至少5小時，經(jīng)燒結(jié)玻板漏斗過 濾。用正丁醇(2xl.0ml)洗滌固體兩次，在22。C， N2氣流下干燥3小 時，再于65。C，減壓(18mbar)下干燥16.5小時，生成0.133 g噻托溴 銨形式IO。 TGA重量損失6.9%。 實施例19:瘞托溴銨形式11的制備
在烤箱中，于160。C，在單獨的玻璃容器中加熱噻托溴銨甲醇 鹽、半正丁醇鹽和半乙酸溶劑化物1小時，經(jīng)XRD測量各種物質(zhì)。 實施例20:噻托溴銨非晶形形式的制備
室溫下，使lg噻托溴銨溶解于50ml水，隨后過濾(以除去不 溶解的小顆粒)，凍干24小時。真空室<20jimHg, 24小時期間的室溫度-40。C-22°C。 實施例21:制備p塞托溴銨一水合物的通用方法
使噻托溴銨與80.7 mL水混合，室溫下攪拌混合物4小時。過 濾混合物，用10mL水洗滌。室溫，真空和氮氣下，置產(chǎn)物于過濾器 上15分鐘，得到一水合物形式。 實施例19:噻托淡銨一水合物的制備
使p塞托溴銨懸浮于水中，22-25。C下攪拌懸液4小時。過濾 后，用10mL水洗滌固體。20°-25°C，真空和氮氣下，將產(chǎn)物置于過 濾器上15分鐘。樣品中的水含量為4.3% (TGA分析)。實施例20:從噻托溴銨乙醇鹽制備p塞托溴銨一水合物
使13.45 g干噻托溴銨乙醇鹽懸浮于80.7 mL水中，室溫下攪拌懸液4小時。過濾后，用10mL水洗滌。室溫，真空和氮氣下將產(chǎn)物置于過濾器上15分鐘，得到11.66g—水合物。樣品中的水含量為4.3% (TGA分析)。實施例21:噻托溴銨微粉化
p塞托溴銨被微粉化，得到下列P. S.D目標最小80%<5.84pm最小70%介于0.6-10微米之間所用粉碎機為氣流4分碎機(Jet-mi11) MC 50 (Micro-Macinazionne制 造)。裝有32。05'角的噴嘴。 氮氣被用作微粉化氣體。 微粉化氣壓為10巴。 進料速度為0.2 kg/hr。經(jīng)以上方法得到的微粉化噻托溴銨的PSD值為 80%<5.84(im93.76%介于0.6-10孩i米之間。
權(quán)利要求
1.一種晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約8.7、15.3、15.5和25.3±0.2度2-θ處有峰。
2. 權(quán)利要求1的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，粉末X射線衍 射圖在約9.9、 13.3、 18.0、 20.2和24.2 ± 0.2度2-e處有峰。
3. 權(quán)利要求2的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖l所示的粉末 X射線衍射圖。
4. 權(quán)利要求1的晶狀噻托溴銨，其中所述晶形是噻托溴銨的甲 醇溶劑化物。
5. —種制備特征在于粉末X射線衍射圖在約8.7、 15.3、 15.5和 25.3 ± 0.2度2-0處有峰的晶狀p塞托溴銨的方法，其包括從含有比例各 為約1:3 (體積/體積)的曱醇和丙酮的混合物中結(jié)晶噻托溴銨。
6. 權(quán)利要求5的方法，其中所述結(jié)晶包括以下步驟a)提供噻托溴銨在含有比例為約1/3(體積/體積)甲醇和丙酮混合 物中的溶液；和b)冷卻該溶液以得到懸液。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中噻托溴銨溶液通過合并噻托溴銨和 含有比例為約1/3 (體積/體積)的曱醇和丙酮的混合物并加熱得到。
8. 權(quán)利要求7的方法，其中的加熱進行到約50。C-約60。C的溫度。
9. 權(quán)利要求6的方法，其中的冷卻達到約-6。C至約-14。C的溫度。
10. 權(quán)利要求9的方法，其中的冷卻逐漸進行，以便溶液被冷卻 至介于約25。C-約20。C的第一個溫度，隨后被冷卻到介于約-6。C至約 "4。C的第二個溫度。
11. 一種晶狀p塞托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約 23.1、 23.6、 24.1、 30.1和30.3 ± 0.2度2-9處有峰。
12. 權(quán)利要求11的晶狀口塞托溴銨，其特征還在于，粉末X射線衍射圖在約9.9、 11.0、 13.4、 15.3、 18.1、 19.9、 21.4、 24.7、 25.2、 26.0和27.2 ± 0.2度2-9處有峰。
13. 權(quán)利要求ll的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖2中所示的 粉末X射線衍射圖。
14. 權(quán)利要求11的晶狀噻托溴銨，其特征還在于經(jīng)熱重量分析 在約160°C的約0.8%-約2.3%的重量損失步驟。
15. 權(quán)利要求14的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖3中所示的 TGA曲線。
16. 權(quán)利要求11的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，DSC差示熱 分析圖具有在約144°C的第一個吸熱峰和在約228°C的第二個吸熱 峰。
17. 權(quán)利要求11的晶狀噻托溴銨，其特征還在于約207.6°C的熔點。
18. 權(quán)利要求11的晶狀噻托溴銨，其中所述晶形是噻托溴銨的 曱醇溶劑化物。
19. 一種制備其特征在于粉末X射線衍射圖在約23.1、 23.6、 24.1、 30.1和30.3土0.2度2-e處有峰的晶狀噻托溴銨的方法，其包括 從包含比例介于約l:l-約3:1 (體積/體積)的曱醇和丙酮的混合物中結(jié) 晶噻托溴銨。
20. 權(quán)利要求19的方法，其中所述結(jié)晶包括以下步驟a)提供 瘞托溴銨在包含約1/1或約3/1(體積/體積)比例的曱醇和丙酮的混合物 中的溶液，和b)冷卻該溶液以得到懸液。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中噻托溴銨溶液通過合并p塞托溴銨 和含有比例為約i/i-約3/1(體積/體積)的曱醇和丙酮的混合物并加熱 得到。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中的加熱進行到約50° C-約70。C的溫度。
23. 權(quán)利要求20的方法，其中的冷卻達到約25。C-約20°C的溫度。
24. —種晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約 27.7、 27.8、 30.3和30.5 ± 0.2度2-e處有峰。
25. 權(quán)利要求24的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，粉末X射線 衍射圖在約9.9、 11.0、 13.3、 15.3、 18.1、 19.9和21.3 ± 0,2度2-0處有峰。
26. 權(quán)利要求25的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖4所示的粉 末X射線衍射圖。
27. 權(quán)利要求24的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，經(jīng)TGA在約 160。C的約5.3%-約5.7%的重量損失步驟。
28. 權(quán)利要求27的晶狀瘞托溴銨，其特征還在于如圖5中所示的 TGA曲線。
29. 權(quán)利要求24的晶狀p塞托溴銨，其特征還在于，DSC差示熱 分析圖具有介于約146。C-約150°C的第一個吸熱峰和介于約227。C-約228°C的第二個吸熱峰。
30. 權(quán)利要求24的晶狀噻托溴銨，其中所述晶形是噻托溴銨的 乙酸溶劑化物。
31. —種制備其特征在于粉末X射線衍射圖在約27.7、 27.8、 30.3和30.5 士 0.2度2-0處有峰的晶狀噻托溴銨的方法，其包括從包含 乙酸、曱醇和庚烷的混合物中結(jié)晶噻托溴銨。
32. 權(quán)利要求31的方法，其中所述結(jié)晶包括以下步驟a)提供 包含在乙酸和曱醇混合物中的第一種噻托溴銨溶液；b)向第一種溶 液加入正庚烷，得到第二種溶液，和c)冷卻第二種溶液，得到懸 液。
33. 權(quán)利要求32的方法，其中第一種噻托溴銨溶液通過合并噻 托溴銨和包含乙酸和甲醇的混合物并加熱得到。
34. 權(quán)利要求32的方法，其中在包含乙酸和曱醇的第一種溶液 中的乙酸和曱醇的比例為約7/1-約7/2 (體積/體積)。
35. 權(quán)利要求32的方法，其中所述第一種溶液的加熱在約40。C-約50。C的溫度下進行。
36. 權(quán)利要求32的方法，其中的正庚烷向第一種溶液的加入以 滴加的方式進行。
37. 權(quán)利要求36的方法，其中的加入在介于約40 。C-約50。C的 溫度下進行。
38. 權(quán)利要求32的方法，其中第二種溶液;故冷卻到介于約30°C-約20。C的溫度。
39. —種晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約 8.8、 9.0、 11.7和17.7 ±0.2度2-9處有峰。
40. 權(quán)利要求39的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，粉末X射線 衍射圖在約13.4、 15.1、 15.3、 15.6、 18.1和20.2 ± 0.2度2畫e處有峰。
41. 權(quán)利要求40的晶狀漆托溴銨，其特征還在于如圖6中所示的 粉末X射線衍射圖。
42. 權(quán)利要求39的晶狀p塞托溴銨，其特征還在于經(jīng)TGA的重量 損失為約5.2%。
43. 權(quán)利要求42的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖7中所示的 TGA曲線。
44. 權(quán)利要求39的晶狀噻托澳銨，其特征還在于，DSC差示熱 分析圖具有在約136。C的第一個吸熱峰和在約228°C的第二個吸熱 峰。
45. 權(quán)利要求39的晶狀噻托溴銨，其中所述晶形是遙托溴銨的 乙酸溶劑化物。
46. —種制備其特征在于粉末X射線衍射圖在約8.8、 9.0、 11.7 和17.7 ± 0.2度2-0處有峰的晶狀p塞托溴銨的方法，其包括從包含由乙酸和乙腈組成的溶劑混合物和由二異丙醚組成的抗溶劑的混合物中 結(jié)晶洛托澳銨。
47. 權(quán)利要求46的方法，其中所述結(jié)晶包括以下步驟a)提供 在所述溶劑中的蓬托溴銨溶液，b)和向該溶液加入二異丙醚以得到 懸液。
48. 權(quán)利要求46的方法，其中的瘞托溴銨溶液通過合并噻托溴 銨和所述溶劑并加熱得到。
49. 權(quán)利要求47的方法，其中在所述溶劑混合物中的乙酸和乙 腈的比例各為約1/4-約1/5 (體積/體積)。
50. 權(quán)利要求48的方法，其中的加熱進行到介于約40。C-約50°C 的溫度。
51. 權(quán)利要求47的方法，其中向所述溶液中加入二異丙醚以滴 力口方式進行。
52. 權(quán)利要求51的方法，其中的加入在介于約40。C-約50。C的溫 度下進行。
53. 權(quán)利要求47的方法，其中的冷卻進行到約30。C-約20。C的溫度。
54. —種晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約 16.2、 16.5、 28.0和28.3 ± 0.2度2-9處有峰。
55. 權(quán)利要求54的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，粉末X射線 衍射圖在約9.9、 11.0、 13.4、 15.3、 17.9、 19.7、 20.9和21.4 ± 0.2度2-e處有峰。
56. 權(quán)利要求55的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖8中所示的 粉末X射線衍射圖。
57. 權(quán)利要求54的晶狀噻托溴銨，其特征還在于經(jīng)TGA的重量 損失約5.1%。
58. 權(quán)利要求57的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖9中所示的 TGA曲線。
59. 權(quán)利要求54的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，DSC差示熱 分析圖具有在約149。C的第一個吸熱峰和在約226°C的第二個吸熱峰。
60. 權(quán)利要求54的晶狀噻托溴銨，其中所述晶形是噻托溴銨的 曱醇溶劑化物。
61. —種制備根據(jù)權(quán)利要求54的晶狀蓉托溴銨的方法，其包括 從曱醇中結(jié)晶。
62. 權(quán)利要求61的方法，其中所述結(jié)晶包括以下步驟a)提供 噻托溴銨的曱醇溶液，和b)冷卻該溶液以得到懸液。
63. 權(quán)利要求62的方法，其中p塞托溴銨的曱醇溶液通過合并噻 托溴銨和甲醇來提供，并經(jīng)加熱得到該溶液。
64. 權(quán)利要求63的方法，其中的加熱進行到介于約61。C-約65。C 的溫度。
65. 權(quán)利要求62的方法，其中的溶液被冷卻到介于約27。C-約 22°C的溫度。
66. —種p塞托溴銨晶狀的正丙醇溶劑化物。
67. —種p塞托溴銨晶狀的正丙醇溶劑化物，其特征在于圖10中 所示的經(jīng)計算的粉末X射線衍射圖。
68. 權(quán)利要求67的p塞托溴銨的晶狀正丙醇溶劑化物，其中所述 晶形是噻托溴銨的半正丙醇溶劑化物。
69. —種卩塞托溴銨的晶狀半正丙醇鹽形式，其特征在于，具有下 列數(shù)據(jù)的單晶XRD:單斜晶體系；Pc， (No. 7)空間群；晶胞參數(shù)a、 b、 c:分別為13.42、 12.04、 13.60 [],和ct、 (3、 y:分別為 90、 103.8、 90[deg]，和體積2135 [A3]，式C20.5H26BrNO4.5S2的Z 為4;和計算密度D為1.53 [g/cm3]。
70. 權(quán)利要求69的漆托溴銨半正丙醇鹽形式，其特征在于，如 圖11中所示的ORTEP視圖。
71. —種制備特征在于單晶XRD具有下列數(shù)據(jù)的晶狀噻托溴銨 正丙醇溶劑化物的方法單斜晶體系；Pc，(No. 7)空間群；晶胞參 凄t: a、 b、 c:各為13.42、 12.04、 13.60 [人],和ot、卩、y:各為90、 103.8、 90[deg]，和體積2135 [A3〗，式C20.5H26BrNO4.5S"々Z為4; 和計算密度D為1.53[g/cm3],其包括在等溫條件下從正丙醇中結(jié)晶 噻托溴銨的方法。
72. 權(quán)利要求71的方法，其中所述結(jié)晶包括以下步驟a)提供 噻托溴銨的正丙醇溶液，b)冷卻該溶液至25。C的溫度，以得到混合 物，和c) 25°C下維持該混合物約5日。
73. 權(quán)利要求72的方法，其中噻托溴銨的正丙醇溶液通過合并 噻托溴銨與正丙醇并加熱得到。
74. 權(quán)利要求73的方法，其中的加熱進行到約80。C-約100。C的 溫度。
75. —種晶狀噻托溴銨，其特征在于，粉末X射線衍射圖在約 20.2、 26.5、 28.0和31.2 ±0.2度2畫e處有峰。
76. 權(quán)利要求75的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，粉末X射線 衍射圖在約8.9、 15.6、 17.7、 21.7、 23.4和24.3 ± 0.2度2-6處有峰。
77. 權(quán)利要求76的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖12中所示 的粉末X射線衍射圖。
78. 權(quán)利要求75的晶狀p塞托溴銨，其特征還在于經(jīng)TGA的重量 損失約<0.1%。
79. 權(quán)利要求78的晶狀噻托溴銨，其特征還在于如圖13中所示 的TGA曲線。
80. 權(quán)利要求75的晶狀p塞托溴銨，其特征還在于，DSC差示熱 分析圖在約227°C具有吸熱峰。
81. —種制備根據(jù)權(quán)利要求75的晶狀p塞托溴銨的方法，其包括 加熱p塞托溴銨溶劑化物至介于約160。C-約170。C的溫度。
82. —種噻托溴銨的晶狀正丙醇溶劑化物，其特征在于，粉末X 射線衍射圖在約20.9、 21.1、 21.4和34.4士 0.2度2-e處有峰。
83. 權(quán)利要求82的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，粉末X射線 衍射圖在約9.9、 11.0、 13.5、 15.3、 18.1、 19.9、 20.9、 21.1、 21.4、 23.9、 25.1、 27.1和34.4 ± 0.1度2-e處有峰。
84. 權(quán)利要求83的晶狀噻托溴銨，其特征還在于圖14中所示的 粉末X射線衍射圖。
85. 權(quán)利要求82的晶狀噻托溴銨，其特征還在于約125。C-約 184。C的溫度下經(jīng)TGA的重量損失為約5.9%。
86. 權(quán)利要求85的晶狀噻托溴銨，其特征還在于圖15中所示的 粉末X射線衍射圖。
87. 權(quán)利要求86的晶狀噻托溴銨，其特征還在于，DSC差示熱 分析圖具有在158。C的第一個吸熱峰和在約229°C的第二個吸熱峰。
88. 權(quán)利要求82的晶狀瘞托溴銨正丙醇溶劑化物，其中所述晶 形是噻托溴銨的半正丙醇溶劑化物。
89. —種制備其特征在于粉末X射線衍射圖在約20.9、 21.1、 21.4和34.4± 0.1度2-0處有峰的p塞托溴銨晶狀正丙醇鹽溶劑化物的方 法，其包括提供噻托溴銨的正丙醇溶液并冷卻至約55 °C-約25°C的 溫度以得到懸液。
90. 權(quán)利要求89的方法，其中噻托溴銨的正丙醇溶液通過合并 噻托溴銨與正丙醇并加熱得到。
91. 權(quán)利要求90的方法,其中加熱進行到約80。C-約100。C，更 優(yōu)選至97。C的溫度。
92. 權(quán)利要求89的方法，其中的溶液被冷卻至約55。C-約25°C 的溫度。
93. 權(quán)利要求92的方法，其中的冷卻逐漸進行。
94. 一種噻托溴銨的非晶形形式。
95. 權(quán)利要求94的非晶形噻托溴銨，其特征在于，如圖16中所 示的粉末X射線衍射圖。
96. —種制備非晶形噻托溴銨的方法，其包括凍干在水、叔丁 醇、曱醇或它們的混合物中的逸托溴銨溶液。
97. 權(quán)利要求96的方法，其中任何形式的噻托溴銨被用作凍干 過程的原料。
98. 權(quán)利要求97的方法，其中的原料是權(quán)利要求l、 2和8的p塞 托溴銨曱醇鹽。
99. 權(quán)利要求97的方法，其中的原料是權(quán)利要求67、 71和84的 噻托溴銨正丙醇鹽。
100. 權(quán)利要求96的方法，其中的溶液通過使噻托溴銨溶解于 水、叔丁醇、曱醇或它們的混合物中制備。
101. 權(quán)利要求100的方法，其中的溶解在約20。C-約40。C的溫度 下進行。
102. —種制備其特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.91、 13.45、 15.34、 17.93、 19.71、 20.90和21.45 ± 0.2度2-6處有峰的噻托 溴銨晶形的方法，其包括從含有比例為約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙 酮的混合物中結(jié)晶噻托溴銨。
103. 權(quán)利要求102的方法，其中所述結(jié)晶包括a)提供在含有 比例為約3/1 (體積/體積)的甲醇和丙酮的混合物中的噻托溴銨溶液； 和b)經(jīng)冷卻該i容液以得到懸液。
104. 權(quán)利要求103的方法，其中的溶液通過合并噻托溴銨與包 含比例為約3/1 (體積/體積)的曱醇和丙酮的混合物并加熱得到。
105. 權(quán)利要求104的方法，其中的加熱進行到約50。C-約70°C 的溫度。
106. 權(quán)利要求103的方法，其中的冷卻達到約室溫到約-5。C的溫度。
107. —種制備其特征在于粉末X射線衍射圖在約9.82、 10.88、 13.28、 15.27、 16.39、 17.96、 19,67、 20.71禾口 21.30 ± 0.2度2-9處有峰的噻托溴銨晶形的方法，其包括從正丁醇中結(jié)晶噻托淡銨。
108. 權(quán)利要求107的方法，其中的結(jié)晶包括提供噻托溴銨的正 丁醇溶液，并冷卻該溶液以得到懸液。
109. 權(quán)利要求108的方法，其中的溶液經(jīng)合并p塞托溴銨與正丁 醇并加熱得到。
110. 權(quán)利要求109的方法，其中的加熱進行到介于約90。C-約 96。C的溫度。
111. 權(quán)利要求108的方法，其中的溶液被冷卻到介于約25。C-約 20°C的溫度。
112. —種制備其特征在于粉末X射線衍射圖在約9.92、 11.03、 13.41、 15.31、 18.10、 19.91、 20.94和21.41 ± 0.2度2-0處有峰的噻托 溴銨晶形的方法，其包括從乙醇中結(jié)晶噻托溴銨。
113. 權(quán)利要求112的方法，其中所述結(jié)晶包括提供漆托溴銨的 乙醇溶液并冷卻該溶液以得到懸液。
114. 權(quán)利要求113的方法，其中的溶液通過合并噻托溴銨與乙 醇并加熱得到。
115. 權(quán)利要求U4的方法，其中的溶液被加熱到介于約70。C-約 80。C的溫度。
116. 權(quán)利要求113的方法，其中的溶液被冷卻到室溫。
117. —種制備其特征在于粉末X射線衍圖在約9.86、 10.97、 13.28、 15.28、 18.04、 19.80、 20.71、 21.26± 0.2度2-6處有峰的噻托 溴銨晶形的方法，其包括從異丙醇中結(jié)晶噻托溴銨。
118. 權(quán)利要求in的方法，其中所述結(jié)晶包括提供噻托溴銨的 異丙醇溶液并冷卻該溶液以得到懸液。
119. 權(quán)利要求118的方法，其中的溶液通過合并噻托溴銨與異 丙醇并加熱得到。
120. 權(quán)利要求119的方法，其中的加熱進行到約80。C-約100°C的溫度。
121. 權(quán)利要求118的方法，其中的溶液^皮冷卻到約25。C-約21。C 的溫度。
122. —種制備其特征在于粉末X射線衍圖在8、 9、 11.9、 13.5、 14.8、 16.7、 17.5、 20.3、 23.6、 24.1和26.9 ± 0.2度2-0處有峰的瘞托 溴銨一水合物形式的方法，其包括提供瘞托溴銨在水中的混合物。
123. 權(quán)利要求122的方法，其中的起始噻托溴銨可為任何形式 的噻托溴銨。
124. 權(quán)利要求123的方法，其中的起始p塞托溴銨是溶劑化物、 無水形式或非晶形形式。
125. 權(quán)利要求124的方法，其中的噻托溴銨溶劑化物形式選自 醇化物和乙酸溶劑化物。
126. 權(quán)利要求125的方法，其中的醇化物選自曱醇鹽、乙醇 鹽、正丙醇鹽、異丙醇鹽或正丁醇鹽。
127. 權(quán)利要求126的方法，其中的醇化物選自正丙醇鹽或曱醇鹽。
128. 權(quán)利要求l、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94中任一項的的p塞托溴銨晶形，其中任何一種所述形式的噻托溴銨帶 有不超過約10。/。任何其它所述形式的p塞托溴銨。
129. 權(quán)利要求128的瘞托溴銨，其中任何一種所述形式的p塞托 溴銨帶有不超過約5%的任何其它所述形式的噻托溴銨。
130. 權(quán)利要求128的遵托溴銨，其中任何一種所述形式的p塞托 溴銨帶有不超過約10%的噻托溴銨一水合物。
131. 權(quán)利要求130的噻托溴銨，其中任何一種所述形式的噻托 溴銨帶有不超過約5%的噻托溴銨一水合物。
132. 權(quán)利要求l、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94 的噻托澳銨」微粒形式。
133. —種藥物制劑，其包含至少一種形式的權(quán)利要求1、 11、24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的p塞托溴銨和藥學上可接受 的賦形劑。
134. —種制備包含至少一種形式的權(quán)利要求1、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的瘞托溴銨和藥學上可接受的賦形劑 的藥物制劑的方法。
135. —種藥物制劑，其包含至少一種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制 備的權(quán)利要求l、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的蓬 托溴銨和藥學上可接受的賦形劑。
136. —種制備包含至少一種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制備的權(quán)利 要求l、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的噻托溴銨和 藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑的方法。
137. —種藥物制劑，其包含至少一種形式的權(quán)利要求1、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的微粉化噻托溴銨和藥學上 可接受的賦形劑。
138. —種制備包含至少一種形式的權(quán)利要求1、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的微粉化噻托溴銨和藥學上可接受的 賦形劑的藥物制劑的方法。
139. —種藥物制劑，其包含至少一種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制 備的權(quán)利要求l、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的微 粉化噻托溴銨和藥學上可接受的賦形劑。
140. —種制備包含至少一種形式的根據(jù)本發(fā)明方法制備的權(quán)利 要求l、 11、 24、 39、 54、 66、 67、 69、 75、 82和94的微粉化噻托 溴銨和藥學上可接受的賦形劑的藥物制劑的方法。
141. 蓬托溴銨晶形1。
142. p塞托溴《耍晶形2。
143. 瘞托溴《妄晶形6。
144. 瘞托溴4妄晶形7。
145. 噻托溴銨晶形8。
146. p塞托溴銨晶狀半正丙醇鹽形式。
147. 噻托溴銨晶形11。
148. 噻托溴銨晶形12。
全文摘要
本發(fā)明涉及噻托溴銨的新晶形及其制備方法，以及它們在藥物制劑中的用途。
文檔編號C07D451/10GK101331128SQ200680047726
公開日2008年12月24日 申請日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月19日
發(fā)明者A·科瓦奇尼-梅蔡, A·耶戈洛夫, A·蓬蒂羅利, F·斯卡皮塔, J·阿倫希姆, N·久爾赫洛夫 申請人:西科爾公司