專利名稱：一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于對藥品進(jìn)行質(zhì)量控制的技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療糖尿病的胰島素吸入 粉霧劑的質(zhì)量控制方法。
背景技術(shù)：
糖尿病已成為全世界的常見病和多發(fā)病，被列為繼心血管疾病及其腫瘤之后的影 響人類健康的第三大疾病。糖尿病主要分為I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病占比例 約10%，由于病人體內(nèi)缺乏胰島素，從發(fā)病開始就需要使用胰島素治療，并且終身使用。II 型糖尿病約占90%，由于病人體內(nèi)產(chǎn)生的胰島素相對缺乏，一般需要口服藥物刺激體內(nèi)胰 島素的分泌，但許多病人發(fā)展到晚期就必須要像I型糖尿病人那樣進(jìn)行胰島素治療。糖尿病的治療臨床上仍以飲食控制、口服降糖藥和補(bǔ)充外源性胰島素為主要措 施。補(bǔ)充外源性胰島素傳統(tǒng)給藥方式為皮下或肌肉注射，但長年的注射給藥給患者的生活 帶來諸多不便，尤其是對合并有脂肪營養(yǎng)不良、皮下脂肪萎縮、注射恐懼癥及兒童糖尿病患 者更為痛苦。長期以來人們一直在尋找胰島素給藥的替代途徑，通過輸注工具的改進(jìn)和胰 島素劑型的改進(jìn)雖取得一些進(jìn)展，但療效不理想。考慮到肺泡壁有良好的通透性和廣大 的吸收面積，可將小分子物質(zhì)，如胰島素、生長激素、促黃體生成素釋放激素、尼古丁等直 接吸收入血，人們開始探討用霧化胰島素吸入的方法治療糖尿病的可行性。目前國內(nèi)外 對胰島素吸入粉霧劑的研究有相關(guān)專利報(bào)道，如CN1565625A、CN1372937A、CN1152867A、 CN101045158A、 CN1129904A、 CN1518441A、 CN1449748A、 CN1317958A、 CN1507362A、 CN1393^5A等。這些專利公開了胰島素吸入粉霧劑的制備方法。《中國藥典》2005年版 第二部描述了粉霧劑的制劑通則，并規(guī)定了重組人胰島素、重組人胰島素注射液、精蛋白重 組人胰島素注射液的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并沒有系統(tǒng)地對胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研 究，因此現(xiàn)有的對胰島素原料及其注射劑的質(zhì)量控制方法并不能有效地控制胰島素吸入粉 霧劑的質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，本發(fā)明主要針對 現(xiàn)有技術(shù)和質(zhì)量控制方法的不足，研究出能夠有效控制胰島素吸入粉霧劑質(zhì)量的方法，利 用現(xiàn)代分析技術(shù)控制藥品質(zhì)量，有效地保證了藥品的安全性和療效，為胰島素吸入粉霧劑 這種新劑型的開發(fā)及其工業(yè)化生產(chǎn)提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)確定胰島素吸入粉霧劑內(nèi)容物的性狀；(2)用高效液相色譜法進(jìn)行鑒別在效價(jià)測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰 的保留時間應(yīng)與重組人胰島素對照品峰的保留時間一致，空白輔料不干擾測定；(3)對產(chǎn)品的相關(guān)蛋白質(zhì)、含量均勻度、每瓶總吸次、每瓶主藥含量、排空率及霧粒 分布進(jìn)行檢查；確定產(chǎn)品符合規(guī)定；
(4)對產(chǎn)品進(jìn)行效價(jià)測定，確定產(chǎn)品質(zhì)量。上述所說的步驟(1)中的胰島素吸入粉霧劑內(nèi)容物的性狀為白色或類白色粉末 或顆粒。上述所說的步驟(3)中對相關(guān)蛋白質(zhì)檢查的方法為取產(chǎn)品適量，用O.Olmol/L鹽 酸溶液制成每Iml中含3 5mg的溶液，作為供試品溶液；照效價(jià)測定項(xiàng)下的方法，以0. 2mol/L硫酸鹽緩沖液(pH2. 3)-乙腈(81 19)為 流動相A，乙腈-水(50 50)為流動相B，進(jìn)行梯度洗脫；
權(quán)利要求
1.一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于它由以下步驟構(gòu)成(1)確定胰島素吸入粉霧劑內(nèi)容物的性狀；(2)用高效液相色譜法進(jìn)行鑒別在效價(jià)測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保 留時間應(yīng)與重組人胰島素對照品峰的保留時間一致，空白輔料不干擾測定；(3)對產(chǎn)品的相關(guān)蛋白質(zhì)、含量均勻度、每瓶總吸次、每瓶主藥含量、排空率及霧粒分布 進(jìn)行檢查；確定產(chǎn)品符合規(guī)定；(4)對產(chǎn)品進(jìn)行效價(jià)測定，確定產(chǎn)品質(zhì)量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的 步驟(1)中的胰島素吸入粉霧劑內(nèi)容物的性狀為白色或類白色粉末或顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的 步驟C3)中對相關(guān)蛋白質(zhì)檢查的方法為取產(chǎn)品適量，用0. Olmol/L鹽酸溶液制成每Iml中含3 5mg的溶液，作為供試品溶液；照效價(jià)測定項(xiàng)下的方法，以0. 2mol/L硫酸鹽緩沖液(pH2. 3)-乙腈(81 19)為流動 相A，乙腈-水(50 50)為流動相B，進(jìn)行梯度洗脫；
4.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的 步驟(3)中對含量均勻度檢查的方法為取產(chǎn)品的三批樣品各10粒，照效價(jià)測定項(xiàng)下的方 法測定含量，應(yīng)符合《中國藥典》2005年版二部附錄XE的規(guī)定。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的 步驟C3)中對每瓶總吸次檢查的方法為取產(chǎn)品1瓶，旋轉(zhuǎn)裝置底部，釋出一個劑量藥物，以 每分鐘60士5L的氣流速度抽吸，重復(fù)上述操作，測定標(biāo)示吸次最后1吸得藥物含量，檢查4 瓶的最后一吸得藥物量，每瓶總吸次均不得低于標(biāo)示總吸次。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說 的步驟(3)中對每瓶主藥含量檢查的方法為取產(chǎn)品6瓶，分別除去帽蓋，棄去最初5吸， 采用《中國藥典》2005年版二部附錄IL中的吸入粉霧劑釋藥均勻度測定裝置，裝置內(nèi)置 20ml適宜的接收液；吸入器采用與其接口相匹配的橡膠接口與裝置相接，以保證連接處的 密封；吸入器每旋轉(zhuǎn)一次相當(dāng)于1吸，用每分鐘60士5L的氣流速度抽吸5秒，重復(fù)操作10 次或20次，用空白接收液將整個裝置內(nèi)壁的藥物洗脫下來，合并，定量至一定體積后，測 定，所得結(jié)果除以10或20，即為每吸主藥含量；每吸主藥含量應(yīng)為每吸主藥含量標(biāo)示量的65% -135%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的 步驟C3)中對排空率檢查的方法為取產(chǎn)品三批樣品各10粒，分別精密稱定，逐粒置于吸入 裝置內(nèi)，用每分鐘60士5L的氣流抽吸4次，每次1. 5秒，稱定重量，用小刷或適宜用具拭凈 殘留內(nèi)容物，再分別稱定囊殼重量，求出每粒的排空率，排空率應(yīng)不低于90%，應(yīng)符合規(guī)定。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的 步驟(3)中對霧粒分布檢查的方法為取產(chǎn)品三批，照《中國藥典》2005年版二部附錄X H 中的吸入粉霧劑霧粒分布測定法檢查，霧粒藥物量應(yīng)不少于每吸主藥含量標(biāo)示量的10%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的 步驟(4)中效價(jià)測定的方法為采用高效液相色譜法，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑， 乙腈0. 2mol/L硫酸鈉緩沖液=20 45 80 55為流動相，流速為每分鐘1. 0ml，柱溫 為40°C，檢測波長為214nm，胰島素主峰和A21脫氨胰島素峰之間的分離度應(yīng)不小于1. 8，拖 尾因子應(yīng)不大于1. 8 ；精密稱取重組人胰島素對照品4IU/mg)，用0. 01mol/L鹽酸稀釋 定容，配制成大約10IU/ml溶液，用0. 22um的水系膜過濾，即得對照品溶液；取重組人胰島 素吸入粉霧劑內(nèi)容物細(xì)粉，用0. 01mol/L鹽酸配制成配制成大約10IU/ml溶液，用0. 22um 的水系膜過濾，即得供試品溶液；分別精密稱取對照品溶液與供試品溶液各20 μ 1注入液 相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，得到胰島素吸入粉霧劑中重組人胰島素藥 物的含量。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說 的胰島素吸入粉霧劑為膠囊型、泡囊型或多劑量儲庫型。
全文摘要
一種胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法為(1)確定胰島素吸入粉霧劑內(nèi)容物的性狀；(2)用高效液相色譜法進(jìn)行鑒別在效價(jià)測定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品主峰的保留時間應(yīng)與重組人胰島素對照品峰的保留時間一致，空白輔料不干擾測定；(3)對產(chǎn)品的相關(guān)蛋白質(zhì)、含量均勻度、每瓶總吸次、每瓶主藥含量、排空率及霧粒分布進(jìn)行檢查；確定產(chǎn)品符合規(guī)定；(4)對產(chǎn)品進(jìn)行效價(jià)測定，確定產(chǎn)品質(zhì)量。優(yōu)越性本發(fā)明對胰島素吸入粉霧劑的質(zhì)量控制方法進(jìn)行了研究，有效地保證了藥品的安全性和療效；采用本發(fā)明提供的方法，效價(jià)測定方法精密度高、重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性高；所用檢查及鑒別方法能確保藥物的療效，達(dá)到了有效控制藥物質(zhì)量的目的。
文檔編號A61P3/10GK102087249SQ20091022901
公開日2011年6月8日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月8日
發(fā)明者周冉, 胡純翼 申請人:國家納米技術(shù)與工程研究院