一種扎那米韋雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗病毒藥物扎那米韋的雜質(zhì)（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-脲 基-2_[ (IR, 2R) -1，2, 3-二羥基丙基]-3, 4-二氫-2H-批喃_6_竣酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 扎那米韋（zanamivir)是由澳大利亞Biota公司開發(fā)的一種流感病毒唾液酸抑制 劑，可用于A、B型流感的預(yù)防及治療，是目前治療高致病性情流感的有效候選藥物之一。它 的化學(xué)名為（2R，3R，4S) -3-乙酰氨基-4-胍基-2- [ (IR, 2R) -1，2, 3-三羥基丙基]-3, 4-二 氫-2H-吡喃-6-羧酸，具有式III的結(jié)構(gòu)。1999年在澳大利亞、美國及英國等地上市，商品名 為 Relenza0
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[0004] 式 I 化合物（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-脲基-2-[(11?，21?)-1，2,3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸（結(jié)構(gòu)如下所示）是扎那米韋的主要雜質(zhì)之一，目前國 內(nèi)外并沒有其合成方法的相關(guān)報道。
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【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了 一種式I化合物（2R，3R，4S) -3-乙酰氨基-4-脲 基-2_[ (IR, 2R) -1，2, 3-二羥基丙基]-3, 4-二氫-2H-批喃_6_竣酸的制備方法。
[0007] 該方法包括：將結(jié)構(gòu)式如下的式II化合物（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨 基-2- [ (IR, 2R) -1，2, 3-三羥基丙基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸與三甲基硅基異氰酸 酯在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，然后水解，得到式I化合物扎那米韋雜質(zhì)。
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[0009] 更具體的，將式II化合物（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨 基-2-[ (IR, 2R) -1，2, 3-三羥基丙基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸在反應(yīng)溶劑中分散，然 后加入堿，三甲基娃基異氰酸酯，待反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液加入水或水溶液，攪拌水解，水解 完后將反應(yīng)液過反相硅膠柱，洗脫劑洗脫，濃縮凍干，得到式I化合物扎那米韋雜質(zhì)。其中， 所述反應(yīng)溶劑選自于二甲亞砜（DMSO)，N-甲基吡咯烷酮（NMP)，N，N-二甲基甲酰胺（DMF)， 四氫呋喃（THF)，或其混合物，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。所述堿可以是有機堿或無 機堿，包括但不限于碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀，三乙胺，二異丙基乙胺（DIPEA)或其混合物 等，優(yōu)選使用三乙胺或二異丙基乙胺，三乙胺或二異丙基乙胺的用量為式II化合物摩爾量 的1~3倍，優(yōu)選2倍。所述三甲基硅基異氰酸酯的使用量為式II化合物摩爾量的1~3倍， 優(yōu)選2倍，所述洗脫劑為乙腈：水：三氟乙酸，乙腈：水：三氟乙酸體積比優(yōu)選為4:1:0. 1， 反應(yīng)溫度為室溫到40°C，優(yōu)選室溫。
[0010] 該反應(yīng)條件溫和，可在常溫常壓下進行且無需控水控氧；反應(yīng)試劑的用量少，降低 了成本，且水解后無需后處理，反應(yīng)液直接過反相柱，避免后處理中產(chǎn)物的損失，得率高，操 作方便。
[0011] 本發(fā)明提供了式I化合物扎那米韋雜質(zhì)的制備方法，所得式I化合物扎那米韋雜 質(zhì)可用作雜質(zhì)對照品。
【具體實施方式】
[0012] 下面以具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明，但本
【發(fā)明內(nèi)容】
不限于這些實施 例。
[0013] 本發(fā)明實施例中所用試劑均為分析純；化合物結(jié)構(gòu)鑒定所用的核磁共振儀為 Bruker Advance400超導(dǎo)核磁共振儀，TMS作為內(nèi)標，反相硅膠（C18, 70~230目）。
[0014] 實施例 I (2R，3R，4S) -3-乙酰氨基-4-脲基-2-[ (IR, 2R) -1，2, 3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸的制備。
[0016]將 0.29g 的（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(11?，21?)-1，2,3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸分散在3ml的NMP中，然后向上述溶液中加入0.1 Og的 三乙胺，0. 12g的三甲基硅基異氰酸酯，室溫下攪拌，反應(yīng)12h，然后向反應(yīng)液中加入純化水 lml，室溫下攪拌lh。將所得反應(yīng)液，過反相硅膠柱，乙腈：水：三氟乙酸=4:1:0. 1洗脫， 濃縮凍干，得到標題化合物〇. l〇g，收率30 %。
[0017] MS-ESI (M+1) :334
[0018] 4匪1?(4001抱，0150-(16):8.12((1，了 = 8.4抱，1!1)，6.09((1，了 = 7.6抱，1!1)，5· 53(s，2H)，5.41(s，lH)，4.36(t，J = 8.4Hz，lH)，3.85(d，J = 10.0Hz，lH)，3.73(dd，J = 10. 0, 9. 2Hz，1H)，3· 66 (d，J = 8. 8Hz，2H)，3· 39 ~3· 35 (m，2H)，I. 89 (s，3H)
[0019] 實施例 2(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-脲基-2_[(1R，2R)-1，2, 3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸的制備。
[0020] 將 0.29g 的（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(11?，21?)-1，2,3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸分散在3ml的DMF中，然后向上述溶液中加入0. 30g的 三乙胺，0. 23g的三甲基硅基異氰酸酯，室溫下攪拌，反應(yīng)12h，然后向反應(yīng)液中加入純化水 lml，室溫下攪拌lh。將所得反應(yīng)液，過反相硅膠柱，乙腈：水：三氟乙酸=4:1:0. 1洗脫， 濃縮凍干，得到標題化合物〇. 25g，收率75 %。
[0021] 實施例 3(2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-脲基-2_[(1R，2R)-1，2, 3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸的制備。
[0022] 將 0.29g 的（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(11?，21?)-1，2,3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸分散在3ml的DMF中，然后向上述溶液中加入0. 20g的 三乙胺，〇.23g的三甲基硅基異氰酸酯，40°C下攪拌，反應(yīng)12h，然后向反應(yīng)液中加入純化水 lml，室溫下攪拌lh。將所得反應(yīng)液，過反相硅膠柱，乙腈：水：三氟乙酸=4:1:0. 1洗脫， 濃縮凍干，得到標題化合物〇. 28g，收率84%。
[0023] 實施例 4 (2R，3R，4S) -3-乙酰氨基-4-脲基-2-[ (IR, 2R) -1，2, 3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸的制備。
[0024] 將 0.29g 的（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(11?，21?)-1，2,3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸分散在3ml的THF中，然后向上述溶液中加入0. 26g的 DIPEA，0. 23g的三甲基硅基異氰酸酯，40°C下攪拌，反應(yīng)12h，然后向反應(yīng)液中加入純化水 lml，室溫下攪拌lh。將所得反應(yīng)液，過反相硅膠柱，乙腈：水：三氟乙酸=4:1:0. 1洗脫， 濃縮凍干，得到標題化合物〇. 24g，收率72 %。
[0025] 實施例 5 (2R，3R，4S) -3-乙酰氨基-4-脲基-2-[ (IR, 2R) -1，2, 3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸的制備。
[0026] 將 0.29g 的（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(11?，21?)-1，2,3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸分散在3ml的DMF中，然后向上述溶液中加入0. 20g的 三乙胺，0. 23g的三甲基硅基異氰酸酯，室溫下攪拌，反應(yīng)12h，然后向反應(yīng)液中加入純化水 lml，室溫下攪拌lh。將所得反應(yīng)液，過反相硅膠柱，乙腈：水：三氟乙酸=4:1:0. 1洗脫， 濃縮凍干，得到標題化合物〇. 30g，收率90 %。
[0027] 實施例 6 (2R，3R，4S) -3-乙酰氨基-4-脲基-2-[ (IR, 2R) -1，2, 3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸的制備。
[0028] 將 0.29g 的（2R，3R，4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(11?，21?)-1，2,3-三羥基丙 基]-3, 4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸分散在3ml的DMSO中，然后向上述溶液中加入0. 28g的 碳酸鉀，0. 35g的三甲基硅基異氰酸酯，室溫下攪拌，反應(yīng)12h，然后向反應(yīng)液中加入純化水 3ml，室溫下攪拌lh。將所得反應(yīng)液，過反相硅膠柱，乙腈：水：三氟乙酸=4:1:0. 1洗脫， 濃縮凍干，得到標題化合物〇. 15g，收率45 %。
【主權(quán)項】
1. 一種制備式I化合物的的方法，包括將式II化合物與三甲基硅基異氰酸酯在反應(yīng)溶 劑中反應(yīng)，然后水解，水解完全后，將反應(yīng)液過反相硅膠柱，洗脫劑洗脫，濃縮凍干，得到式 I化合物，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)在堿條件下進行。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述堿選自于：碳酸氫鈉，碳酸鈉，碳酸鉀， 三乙胺，二異丙基乙胺，或其混合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：所述堿為三乙胺或二異丙基乙胺。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于：三乙胺或二異丙基乙胺的用量為式II化 合物摩爾量的1~3倍，優(yōu)選2倍。6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)溶劑為極性質(zhì)子溶劑，優(yōu)選選 自二甲亞砜，N-甲基吡咯烷酮，N，N-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，或其混合物，更進一步優(yōu)選 為N，N-二甲基甲酰胺。7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：三甲基硅基異氰酸酯的使用量為式 II化合物摩爾量的1~3倍，優(yōu)選2倍。8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：洗脫劑為乙腈：水：三氟乙酸，乙腈： 水：三氟乙酸體積比優(yōu)選為4:1:0. 1。9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的水解試劑選自水。10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為室溫到40°C，優(yōu)選室溫。
【專利摘要】本發(fā)明涉及扎那米韋雜質(zhì)(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-脲基-2-[(1R,2R)-1,2,3-三羥基丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸的制備方法。本發(fā)明所述的扎那米韋雜質(zhì)的制備方法是將化合物(2R,3R,4S)-3-乙酰氨基-4-氨基-2-[(1R,2R)-1,2,3-三羥基丙基]-3,4-二氫-2H-吡喃-6-羧酸與三甲基硅基異氰酸酯在反應(yīng)溶劑中反應(yīng)，然后水解，水解完全后，將反應(yīng)液過反相硅膠柱，洗脫劑洗脫，濃縮凍干，制備得到扎那米韋雜質(zhì)。
【IPC分類】C07D309/28
【公開號】CN105017193
【申請?zhí)枴緾N201410164580
【發(fā)明人】廖明毅, 朱玉成, 馮慧敏, 張斐
【申請人】江蘇先聲藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年11月4日
【申請日】2014年4月22日