專利名稱：制備r,r(或s,s)構(gòu)型的格隆銨－立體異構(gòu)體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種富集R，R-或S，S-構(gòu)型的格隆銨(Glycopyrronium)-異構(gòu)體及其帶有R，S-或S，R-構(gòu)型的噻吩基相似體(Analoga)的方法。
阻斷蕈毒堿受體的物質(zhì)(Antimuskarinika)在世界范圍內(nèi)廣泛使用于大量疾病中(Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第九版，McGraw Hill，1996；MutschlerArzneimittelwirkungen，第八版，科學(xué)出版社，斯圖加特，2001)，比如用于治療慢性梗阻性呼吸道疾病、排尿障礙、腎石絞痛和膽石絞痛以及胃腸道的平滑肌肉組織過敏(如結(jié)腸過敏)。
這些作用歸功于五個不同的蕈毒堿受體亞型。一些配位體-立體異構(gòu)體對這五個受體亞型可以具有不同的親和性，并因此優(yōu)選引起不同的——理想的——作用而不是其它的——不理想的——作用。由于其有著更少的副作用因此優(yōu)選選擇性物質(zhì)而非非選擇性的活性成分，這一點在某些情況下可通過使用純凈單個的立體異構(gòu)體來實現(xiàn)。
具有R，R-構(gòu)型的格隆銨異構(gòu)體具有特別有益的藥理性質(zhì)(WO9821183)。其制備過程也有記載(WO9821183)。格隆溴銨或由其衍生的化合物含有兩個立體中心，由此就也就分別存在四個立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的主題在于一種制備3R，2’R-構(gòu)型的格隆銨鹽或與格隆溴銨共用的且具有相應(yīng)空間結(jié)構(gòu)(例如如果是噻吩基則是基于Cahn，Ingold，Prelog-規(guī)則＝3R，2’S-結(jié)構(gòu))的化合物的方法，其特征在于，從由3R，2’R-和3R，2’S-或由3R，2’R-和3S，2’R-異構(gòu)體形成的對映體純的非對映體混合物(或者如果是噻吩基-相似體的情況，則是由3R，2’S-和3R，2’R-或由3R，2’S-和3S，2’S-異構(gòu)體組成的對映體純的非對映體混合物)中，借助使用合適的溶劑而在季鹽化過程中和/或借助季鹽的重結(jié)晶過程而分離出所需的立體異構(gòu)體。
當(dāng)要使用對映體時(若是苯基化合物時是3S，2’S+3S，2’R或3S，2’S+3R，2’S，或者若是噻吩基相似體時是3S，2’R+3S，2’S或3S，2’R+3R，2’R)，原則上該方法同樣也適合來制備對映體(苯基化合物中是3S，2’S，或者噻吩基相似體中是3S，2’R)。
因此，本發(fā)明的主題是下列一種方法a)從由3R，2’R-和3R，2’S-異構(gòu)體(式III)組成的非對映體混合物中， 或由3R，2’R-和3S，2’R-異構(gòu)體(式IIIb)組成的非對映體混合物中， 分離出格隆溴銨或格隆碘銨的3R，2’R-立體異構(gòu)體(式IIA＝Br或I)， 或者，b)從由3S，2’R-和3S，2’S-異構(gòu)體(式V)組成的非對映體混合物中， 或由3R，2’S-和3S，2’S-異構(gòu)體(式Vb)組成的非對映體混合物中，
分離出3S，2’S-異構(gòu)體(式IVA＝Br或I)， 或者，c)從由3R，2’S-和3R，2’R-異構(gòu)體(式VII)組成的非對映體混合物中， 或由3R，2’S-和3S，2’S-異構(gòu)體(式VIIb)組成的非對映體混合物中， 分離出格隆銨的噻吩基相似體的3R，2’S-立體異構(gòu)體(式VIA＝Br或I)，
或者，d)從由3S，2’S-和3S，2’R-異構(gòu)體(式IX)組成的非對映體混合物中， 或由3S，2’R-和3R，2’R-異構(gòu)體(式IXb)組成的非對映體混合物中， 分離出3S，2’R-異構(gòu)體(式VIIIA＝Br或I)， 其特征在于，在季鹽化為上述非對映體混合物的過程中使用合適的溶劑，用以得到作為沉淀而富集的、各自待分離的立體異構(gòu)體，和/或在于在合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶上述季鹽化合物的非對映體混合物并從中得到富集的各個理想異構(gòu)體。
在本發(fā)明的一個實施方式中，在方法中，使用了具有一定水含量的溶劑或溶劑混合物，這就會使得只有所期望的非對映體結(jié)晶析出，而其它非對映體留在溶液中或作為油析出。
如果在有著足夠水含量的合適的溶劑中，將基于叔堿的非對映體混合物季鹽轉(zhuǎn)化為所述的銨鹽非對映體混合物，則就能在沉淀中得到富集的所預(yù)期的立體異構(gòu)體，而各其它非對映體留在溶液中。
為了轉(zhuǎn)換本發(fā)明的方法，可以使用叔堿以及所形成的季鹽溶于其中的溶劑來進行季鹽化，并添加另一種溶劑以結(jié)晶所需的異構(gòu)體。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一特征，還可使用一種所形成的季鹽的兩種非對映體很難溶于其中的溶劑來進行季鹽化，并添加另一種溶劑以使得不想要的異構(gòu)體進入溶液或作為油析出。
適用于季鹽化的溶劑可值得一提的有，例如，具有較低分子量的支鏈和非支鏈的醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇，以及丙酮、丁酮、乙腈和類似物，均可單獨或以與其它溶劑的混合物形式使用。
在生產(chǎn)實踐中，本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用水含量為約0.5-2％(溶劑中約5-20％的堿濃度)，更優(yōu)選為約1％的丙酮作為季鹽化的溶劑。
根據(jù)本發(fā)明方法的另一特征，可使用一種非對映體混合物能很好溶于其中的溶劑來進行重結(jié)晶，并添加第二種能起到結(jié)晶作用的溶劑來引發(fā)結(jié)晶。
優(yōu)選使用甲醇和/或乙醇來溶解并用醋酸乙酯和/或叔丁基甲醚來引發(fā)結(jié)晶。
根據(jù)再一個特征，在本發(fā)明方法中將非對映體混合物溶于一種經(jīng)加熱的溶劑中以進行重結(jié)晶，并通過冷卻來實現(xiàn)結(jié)晶。
優(yōu)選在本發(fā)明的方法中，將處于沸騰熱下的非對映體混合物溶于2-丙醇或乙醇中以進行重結(jié)晶，并通過冷卻至室溫或室溫以下而實現(xiàn)結(jié)晶。
優(yōu)選在本發(fā)明的方法中，將處于沸騰熱下的非對映體混合物溶于水含量為約0.2-3％(溶劑中約5-30％的季銨鹽濃度)，更優(yōu)選為約0.5％的2-丙醇中，并通過冷卻實現(xiàn)結(jié)晶。
適用于重結(jié)晶的溶劑可值得一提的有，例如，具有較低分子量的支鏈和非支鏈的醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇，以及丙酮、丁酮、乙腈和類似物，均可單獨或以與其它溶劑的混合物形式使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個特征，優(yōu)選可引用本發(fā)明的方法來富集格隆溴銨的3R，2’R-異構(gòu)體。
既在將作為基礎(chǔ)的叔堿季鹽化為所謂銨鹽的非對映體過程中，又在將季鹽重結(jié)晶的過程中，通過再次洗滌所預(yù)期的立體異構(gòu)體的沉淀而將粘附于其表面上的不理想的異構(gòu)體去除。這種再次洗滌的過程也可以在分離掉粗產(chǎn)品之后進行，方法是將粗產(chǎn)品置于只能部分將其溶解的溶劑(優(yōu)選含水量為1％的丙酮)中進行蒸煮，并接著抽濾出清除了不理想的非對映體后的沉淀。
本發(fā)明的方法也可以有利地用于與其它方法相結(jié)合，來提高立體異構(gòu)體的純度例如，如果在富集非對映體的同時還存在著用于季鹽化的堿或季銨鹽，則可以利用本發(fā)明的方法來優(yōu)化該富集過程。
另一方面，從預(yù)提純角度考慮，本發(fā)明的方法已經(jīng)可以起到使立體異構(gòu)體高過量的作用，而這種高過量在使用一種其后的方法來進一步提高立體異構(gòu)體的純度時是非常有益的。
所要求保護的方法適合于，從在使用3R-構(gòu)型的對映體純的氨基醇和外消旋的酸(或一種相應(yīng)的酯或一種活性酸衍生物)的情況下所形成的叔吡咯糖的3R，2R’-/3R，2’S-非對映體混合物中，或是從在使用3S構(gòu)型的氨基醇情況下所形成的3S，2’R-和3S，2’S-異構(gòu)體混合物中，借助于使用合適的溶劑而在季鹽化過程中和/或通過季銨鹽的重結(jié)晶富集出其中氨基醇成分和酸成分的非對稱中心具有相同的絕對構(gòu)型標(biāo)記的異構(gòu)體(即3R，2’R和3R，2’S；式Ia)。通過重復(fù)的結(jié)晶操作就能進一步提高立體異構(gòu)體的純度。
或 式Ia
如果是2-噻吩基相似體的情況，則由于噻吩基團有著更高的優(yōu)先度，而能從3R，2’S-和3R，2’R-異構(gòu)體組成的非對映體混合物中或從3S，2’R-/3S，2’S-非對映體混合物中，得到具有相反的構(gòu)型標(biāo)記(即3R，2’S-和3S，2’R；式Ib)的、但又具有如苯基-化合物中一樣的空間結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體。
或 式Ib 作為替代方案，也可以從對映體純的酸成分(或相應(yīng)的酯或活性的酸衍生物)和外消旋的氨基醇出發(fā)，和從所得的堿性非對映體混合物出發(fā)，借助于合適的溶劑而在季鹽化過程中和/或重結(jié)晶季鹽的過程中分離出所期望的立體異構(gòu)體。
如果是2R-構(gòu)型的酸成分的情況，則能從所形成的叔吡咯糖的3R，2’R-/3S，2’R-非對映體混合物中，或在使用2S-構(gòu)型的酸成分的情況下從所形成的3R，2’S-和3S，2’S-異構(gòu)體組成的混合物中，借助于合適的溶劑而在季鹽化過程中和/或通過季銨鹽的重結(jié)晶而得到其中氨基醇成分和酸成分的非對稱中心具有相同的絕對構(gòu)型標(biāo)記的異構(gòu)體(即3R，2’R和3S，2’S；式Ic)。
或 式Ic 如果是2-噻吩基相似體的情況，則由于噻吩基團有著更高的優(yōu)先度，而能從3R，2’S-和3S，2’S-異構(gòu)體組成的非對映體混合物中或從3R，2’R-/3S，2’R-非對映體混合物中，得到具有相反的構(gòu)型標(biāo)記(即3R，2’S-和3S，2’R；式Id)的、但又具有如苯基化合物中一樣的空間結(jié)構(gòu)的立體異構(gòu)體。
或式Id 相反，如果對于格隆溴銨的情況將全部四種季銨鹽的異構(gòu)體組成的混合物進行重結(jié)晶，則就能得到固體形式的3R，2’S-和3S，2’R-異構(gòu)體組成的混合物，即在這種方法下就會損失具有最有利藥理性質(zhì)的異構(gòu)體。
為從季銨鹽的非對映體混合物中分離出所述的立體異構(gòu)體，可以使用各種結(jié)晶方法。
適合作為重結(jié)晶溶劑的是所有常規(guī)溶劑和溶劑混合物，只要滿足非對映體混合物——任選通過加熱——能夠進入溶液中并通過適當(dāng)?shù)拇胧┛梢l(fā)結(jié)晶，并且其中希望的異構(gòu)體以固體形式富集析出。
對于所謂用以在非對映體混合物的溶液中引發(fā)結(jié)晶的適當(dāng)措施，值得一提的有冷卻溶液，添加希望的異構(gòu)體在其中具有比初始溶劑更低溶解度的其他溶劑，濃縮溶劑體積，去除希望的異構(gòu)體在其中具有比在殘留溶劑混合物中更高溶解度的溶劑混合物成分。
如所發(fā)現(xiàn)的那樣，不希望的異構(gòu)體具有強烈的吸水性，而這一性質(zhì)在希望的異構(gòu)體上則觀察不到。在所要求保護的方法的一個實施方式中，其中使用了具有足夠水含量的溶劑或向無水溶劑中添加了水，這然后使得只有希望的非對映體結(jié)晶析出，而其他非對映體則留在溶液中或形成可分離的油。
優(yōu)選使用易于從所得固體中去除的揮發(fā)性溶劑。
特別優(yōu)選的是只有希望的立體異構(gòu)體能作為固體從中結(jié)晶出來的溶劑。
本發(fā)明所要求保護的方法實現(xiàn)了，僅用極少的技術(shù)成本廉價地獲得極高純度的希望的立體異構(gòu)體。
基于在最后的反應(yīng)步驟之后的異構(gòu)體分離的原料消耗量，與其他那些可考慮的且是在合成路徑的較早階段即進行異構(gòu)體分離的方法相比要相對更高一些。但是這一臆想的缺點可通過簡單地實施本發(fā)明所要求保護的方法來得以過度補償。
特別是，在該方法中，所預(yù)期的異構(gòu)體相對于非希望的非對映體有著顯著更高的結(jié)晶趨勢，這一事實即構(gòu)成了該方法的一個突出的優(yōu)點并應(yīng)特別值得注意。
對映體純的氨基醇成分能夠按照記載在文獻(Razematspaltungund asymmetrische SyntheseJ.Med.Chem.34(1991)1314-1328)中的技術(shù)來制得。同樣，對于酸成分也是如此(RazematspaltungBioorg.Med.Chem.7(1999)2555-2567；asymmetrische SyntheseBioorg.Med.Chem.Lett.9(1999)2037-2038)。因此也就給出了本方法的可行性。
在工業(yè)實用性方面，相對于其它可以考慮的、從各個非對映體混合物中制備所述立體異構(gòu)體的方法，本發(fā)明的方法也顯示出明顯的優(yōu)點。在本發(fā)明方法中并不需要額外的，部分很貴的且可能以較大量存在卻還常常不能供使用的手性輔劑。而是只需要使用單一對映體純的且本身就能構(gòu)成產(chǎn)品骨架的物質(zhì)就已足夠。因此，相對于從全部四種異構(gòu)體的混合物中，甚或從目前市售的3R，2’S-和3S，2’R-格隆溴銨的異構(gòu)體混合物得到的產(chǎn)品來說，純異構(gòu)體的制備并不比它們昂貴。在所述的后者的情況下，最具有治療意義的異構(gòu)體不能一次性地被包含在產(chǎn)品中。
此外，本發(fā)明的方法還避免了額外的在外消旋體拆分時所必需的加工步驟，如用手性堿或酸進行的結(jié)晶過程、使所形成的鹽多次重結(jié)晶、從所述鹽中釋放和如果是酸成分的情況還要預(yù)先皂化酯并重新形成甲基酯。
以下實施例用于闡釋本發(fā)明但并不限制本發(fā)明。
實施例1制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)在干燥的反應(yīng)設(shè)備中，將0.17mol的(3R)-1-甲基-3-吡咯烷醇和0.17mol的外消旋2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酸甲酯置于800ml的無水(abs.)正庚烷中。接著蒸餾去除400ml庚烷以除去所有水量并通過水分離器排出。在冷卻后添加0.9g NaOMe(10mol％)并再加熱至沸點。經(jīng)由5-6小時連續(xù)地借助于滴液漏斗來補償轉(zhuǎn)變量的溶劑。經(jīng)過水提反應(yīng)混合物和用醚萃取之后，有機相用Na2SO4/K2CO3干燥。去除了干燥劑和溶劑之后就能提供得率為82％的游離堿。
季鹽化作用通過添加3eq的溶于叔丁基甲醚中的甲基溴而季鹽化游離堿，并抽濾出得率93％的晶體析出產(chǎn)品。所形成的(3R，2’S)-和(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酰)氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物構(gòu)成的非對映體混合物，其比例約為1∶1。
通過重結(jié)晶分離非對映體將粗產(chǎn)品溶于250ml甲醇中，用300ml乙酸乙酯稀釋并加入450ml二乙醚。兩天之后抽濾所形成的晶體并第二次重結(jié)晶。得到得率為50％的(3R，2’R)-異構(gòu)體。
分析數(shù)據(jù)
外觀無色晶體1H-NMR(D2O)(300MHz)δ＝7.55-7.52(m，2H，苯基)；7.37-7.24(m，3H，苯基)；5.42-5.34(m，1H)；4.67(s，H2O)；3.65(dd，1H)；3.61-3.43(m，2H)；3.40(dd，1H)；3.13-2.98(m，1H，環(huán)戊基次甲基)；3.04(s，3H，NCH3，(3R，2’R))；2.75(s，3H，NCH3，(3R，2’R))；2.71-2.55(m，1H)；2.30-2.17(m，1H(3R，2’R))；1.65-1.43(m，7H，環(huán)戊基)；1.19-1.05(m，1H)通過位移以下信號就能看出實際上這些非對映體化合物互不相同3.08(s，NCH3)；2.91(s，NCH3)；2.11-1.92(m)。通過2.75(s，3H，NCH3，(3R，2’R))和2.91(s，NCH3(非對映體))處的信號積分比較可以看出，對于R，R-格隆溴銨有超過98％de.的非對映體過量。從對映體純的3R-N-甲基吡咯烷醇的使用可以得到對映體純度。
13C-NMR(D2O)(50MHz)δ＝177.1(s，1’-COO)；143.2(s，苯基)；131.4(d，苯基)；131.0(d，苯基)；128.8(d，苯基)；83.2(s)；76.6(d)；72.9(t)；67.6(t)；56.3(q，NCH3)；55.6(q，NCH3)；47.5(d，環(huán)戊基次甲基)；32.4(t)；29.2/28.8/28.7/28.4(t，環(huán)戊基亞甲基)總化學(xué)式/陽離子質(zhì)量(C19H28NO3)+(Br)-/318.44；(ESI+)-質(zhì)譜318.2＝M+元素分析Ber.C57.29 H7.09 N3.52；Gef.C57.41 H7.00 N3.54絕對構(gòu)型的確定借助于X射線結(jié)構(gòu)分析來進行。
實施例2制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酰基)氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)和季鹽化過程如實施例1中所述方法進行。
借助于在異丙醇中重結(jié)晶非對映體混合物來拆分非對映體。為此要將粗產(chǎn)品在沸騰熱狀態(tài)下溶于8倍重量份的異丙醇中。在室溫下放置過夜并抽出所形成的晶體。再次重復(fù)該步驟。如此所得的(3R，2’R)-格隆溴銨會帶來如實施例1中所記載的相同的分析數(shù)據(jù)。
實施例3制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓碘化物
(式IaA-＝I-)酯交換反應(yīng)，季鹽化反應(yīng)(和甲基碘)和非對映體的拆分均如實施例1中所述進行。
如此所得的(3R，2’R)-格隆碘銨會帶來如實施例1中所記載的相同的NMR光譜數(shù)據(jù)。
實施例4制備(3R，2’S)-3-[(2’-環(huán)戊基-2’-羥基-2’-(2”-噻吩基)乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IbA-＝Br-)酯交換反應(yīng)(與(3R)-1-甲基-3-吡咯烷醇和外消旋的2-環(huán)戊基-2-羥基-2-(2’-噻吩基)醋酸甲酯)，季鹽化反應(yīng)和非對映體的拆分都如實施例1中所述的進行。
1H-NMR(300MHz，D2O)δ＝7.33(d，1H，噻吩基)；7.13(d，1H，噻吩基)；6.96(dd，1H，噻吩基)；5.50-5.42(m，1H)；4.67(s，H2O)；3.78-3.62(m，2H)；3.58-3.47(m，2H)；3.08(s，3H，N-CH3，(3R，2’S))；3.01-2.83(m，4H，N-CH3，(3R，2’S)和環(huán)戊基次甲基)；2.76-2.62(m，1H)；2.37-2.22(m，1H(3R，2’S))；1.65-1.20(m，8H，環(huán)戊基亞甲基)。
通過位移以下信號就能看出實際上這些非對映體化合物(3R，2’R3S，2’S)互不相同3.11(s，NCH3)；3.04(s，NCH3)；2.15-2.03(m)。
借助于毛細(xì)管-電泳法確定非對映體過量超過98％de.。從對映體純的3R-N-甲基吡咯烷醇的使用可以得到對映體純度。
13C-NMR(D2O)(50MHz，D2O)δ＝176.2(s，1’-COO)；147.7(s，噻吩基)；130.1(d，噻吩基)；128.8(d，噻吩基)；128.4(d，噻吩基)；82.2(s)；76.9(d)；72.9(t)；67.7(t)；56.4(q，NCH3)；55.8(q，NCH3)；49.4(d，環(huán)戊基次甲基)；32.5(t)；29.2/29.0/28.7/28.4(t，環(huán)戊基亞甲基)總化學(xué)式/陽離子質(zhì)量(C17H26NO3S)+(Br)-/324.47；(ESI+)-質(zhì)譜324.4＝M+。
絕對構(gòu)型的確定借助于X射線結(jié)構(gòu)分析來進行。
實施例5制備(3S，2’S)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)
酯交換反應(yīng)(和(3S)-1-甲基-3-吡咯烷醇和外消旋的2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酸甲酯)，季鹽化反應(yīng)和非對映體的拆分如實施例1中所述方法進行。
NMR-光譜數(shù)據(jù)相應(yīng)于實施例1中對于對映體化合物所述的數(shù)值。
實施例6制備(3S，2’R)-3-[(2’-環(huán)戊基-2’-羥基-2’-(2”-噻吩基)乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IbA-＝Br-)酯交換反應(yīng)(和(3S)-1-甲基-3-吡咯烷醇和外消旋的2-環(huán)戊基-2-羥基-2-(2’-噻吩基)乙酸甲酯)，季鹽化反應(yīng)和非對映體的拆分如實施例1中所述方法進行。
NMR-光譜數(shù)據(jù)相應(yīng)于實施例4中對于對映體化合物所述的數(shù)值。
實施例7制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)(和外消旋的1-甲基-3-吡咯烷醇和(2R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酸甲酯)和季鹽化反應(yīng)都如實施例1中所述方法進行。
非對映體的拆分如實施例2中所述的，借助于在異丙醇中重結(jié)晶非對映體混合物的方法來進行。
NMR-光譜數(shù)據(jù)相應(yīng)于實施例1中所述的數(shù)值。
實施例8制備(3R，2’S)-3-[(2’-環(huán)戊基-2’-羥基-2’-(2”-噻吩基)乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IbA-＝Br-)酯交換反應(yīng)(和外消旋的1-甲基-3-吡咯烷醇和(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-(2’-噻吩基)乙酸甲酯)和季鹽化反應(yīng)如實施例1中所述方法進行。
非對映體的拆分如實施例1中所述的，借助于在甲醇、乙酸乙酯和乙醚組成的混合物中重結(jié)晶非對映體混合物的方法來進行。
NMR-光譜數(shù)據(jù)相應(yīng)于實施例4中所述的數(shù)值。
實施例9制備(3S，2’S)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)(和外消旋的1-甲基-3-吡咯烷醇和(2S)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酸甲酯)和季鹽化反應(yīng)都如實施例1中所述方法進行。
非對映體的拆分如實施例2中所述的，借助于在異丙醇中重結(jié)晶非對映體混合物的方法來進行。
NMR-光譜數(shù)據(jù)相應(yīng)于實施例1中對于對映體化合物所述的數(shù)值。
實施例10制備(3S，2’R)-3-[(2’-環(huán)戊基-2’-羥基-2’-(2”-噻吩基)乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IbA-＝Br-)酯交換反應(yīng)(和外消旋的1-甲基-3-吡咯烷醇和(2R)-2-環(huán)戊基-2-羥基-2-(2’-噻吩基)乙酸甲酯)和季鹽化反應(yīng)如實施例1中所述方法進行。
非對映體的拆分如實施例1中所述的，借助于在甲醇、乙酸乙酯和二乙醚組成的混合物中重結(jié)晶非對映體混合物的方法來進行。
NMR-光譜數(shù)據(jù)相應(yīng)于實施例4中對于對映體化合物所述的數(shù)值。
實施例11制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)和季鹽化反應(yīng)如實施例1中所述方法進行，區(qū)別在于，在異丙醇中進行甲基化過程。抽濾掉所形成的沉淀之后就會得到98％的3R，2’R-和2％的3R，2’S-異構(gòu)體的非對映體比例。
其它的非對映體的拆分如實施例2中所述進行。因為為了進行重結(jié)晶要使用已經(jīng)富集有非對映體的粗產(chǎn)品，所以在結(jié)晶步驟數(shù)目相同的條件下得到更高的立體異構(gòu)體純度，或者為了達(dá)到相同的富集情況而只需更少數(shù)量的重結(jié)晶過程。
如此所得的(3R，2’R)-格隆溴銨會得到與實施例1中所述相同的分析數(shù)據(jù)。
實施例12制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酰基)氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物
(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)和季鹽化反應(yīng)如實施例1中所述方法進行，區(qū)別在于，在丙酮中進行甲基化過程。抽濾掉所形成的沉淀之后就會得到90％的3R，2’R-和10％的3R，2’S-異構(gòu)體的非對映體比例。
其它的非對映體的拆分如實施例11中所述進行。
如此所得的(3R，2’R)-格隆溴銨會得到與實施例1中所述相同的分析數(shù)據(jù)。
實施例13制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物酯交換反應(yīng)如實施例1中所述方法進行。
季鹽化反應(yīng)添加1.3eq的甲基溴以季鹽化溶于具有1％水含量的丙酮中的游離堿，并抽濾出結(jié)晶產(chǎn)品且其得率味約74％(以所期望的非對映體計)。非對映體比例為95比5或更好。
其他的非對映體拆分過程如實施例2中所述方法進行。因為為了進行重結(jié)晶要使用已經(jīng)富集有非對映體的粗產(chǎn)品，所以在結(jié)晶步驟數(shù)目相同的條件下得到更高的立體異構(gòu)體純度，或者為了達(dá)到相同的富集情況而只需更少數(shù)量的重結(jié)晶過程。
如此所得的(3R，2’R)-格隆溴銨會得到與實施例1中所述相同的分析數(shù)據(jù)。
在其他相同，但是使用了水含量在0.5至2％之間的丙酮且丙酮中溶解了足夠多的能以溶劑量計達(dá)到5至20重量百分比濃度的堿的操作方法中，能夠在季鹽化過程中得到在非對映體富集程度上堪相比較的結(jié)果。
實施例14制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物酯交換反應(yīng)如實施例1中所述方法進行，季鹽化反應(yīng)如實施例13中所述方法進行。
非對映體的拆分利用在含有0.5％水含量的異丙醇中重結(jié)晶非對映體混合物的方法來進行。僅在重復(fù)一次重結(jié)晶過程后，不理想的非對映體含量就能低于0.5％。
如此所得的(3R，2’R)-格隆溴銨會得到與實施例1中所述相同的分析數(shù)據(jù)。
在其他相同，但是使用了水含量在0.2％至3％之間的異丙醇且其添加量使得粗產(chǎn)品能以溶劑量計達(dá)到5至30重量百分比濃度的操作方法中，能夠在兩次重結(jié)晶過程后得到在非對映體富集程度上堪相比較的結(jié)果。
實施例15制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物酯交換反應(yīng)類似于實施例1中所述的方法進行。
季鹽化反應(yīng)將6kg的吡咯糖-堿溶于55升水含量為約1％的丙酮中，并將混合物冷卻到-5℃(±5)。緩慢導(dǎo)入1.3當(dāng)量的氣態(tài)溴乙烷，以使其能夠濃縮于冷卻的溶液中。接著在3小時內(nèi)加熱至室溫并再攪拌3小時。濾去所形成的沉淀物并用10升丙酮再進行洗滌以從產(chǎn)品中去除甲基溴。
通過干燥，可以得到得率為70％(以所期望的非對映體計)的，結(jié)晶白色沉淀物粗產(chǎn)品，且其中含有小于5％的不理想的非對映體。
重結(jié)晶過程向沉淀中加入20升的水含量為0.5％的異丙醇，并將該混合物回流加熱。當(dāng)固體完全溶解后，過濾溶液以去除懸浮物。在3小時的時間段內(nèi)將溶液冷卻到室溫以進行結(jié)晶。再經(jīng)歷3小時，可以抽濾掉所析出的產(chǎn)品，并且再用5升的異丙醇洗滌。
重復(fù)一次重結(jié)晶過程就足以得到其品質(zhì)超過對于用于制備藥劑的活性成分的要求的(3R，2’R)-格隆溴銨，即其含量總數(shù)小于其他三種立體異構(gòu)體的0.5％且小于1％的雜質(zhì)總量。
實施例16制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙?；?氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)和季鹽化反應(yīng)如實施例1中所述的方法進行。
所形成的(3R，2’S)-和(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酰)氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物構(gòu)成的非對映體混合物，以約為1∶1的比例被拆分。
將3g的這種非對映體混合物懸浮于21ml水含量為1％的丙酮中并在室溫下攪拌6小時。抽濾固體之后能夠得到1.047g，其中含有93％de的所預(yù)期的非對映體。
實施例17制備(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酰基)氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物(式IaA-＝Br-)酯交換反應(yīng)和季鹽化反應(yīng)如實施例1中所述的方法進行。
所形成的(3R，2’S)-和(3R，2’R)-[(2-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯乙酰)氧]-1，1-二甲基吡咯烷鎓溴化物構(gòu)成的非對映體混合物，以約為1∶1的比例被拆分。
將8g的這種非對映體混合物溶于40ml水含量為0.5％的沸騰的異丙醇中，接著在3小時內(nèi)將溶液冷卻到室溫。又經(jīng)過3小時的室溫下攪拌后，抽濾所析出的產(chǎn)品。得到2.227g固體，其中含有96％de的希望的非對映體。
權(quán)利要求
1.一種方法，用于a)由3R，2’R-和3R，2’S-異構(gòu)體(式III)組成的非對映體混合物， 或由3R，2’R-和3S，2’R-異構(gòu)體(式IIIb)組成的非對映體混合物， 分離出格隆溴銨或格隆碘銨的3R，2’R-立體異構(gòu)體(式IIA＝Br或I)， 或者，b)由3S，2’R-和3S，2’S-異構(gòu)體(式V)組成的非對映體混合物， 或由3R，2’S-和3S，2’S-異構(gòu)體(式Vb)組成的非對映體混合物， 分離出3S，2’S-異構(gòu)體(式IVA＝Br或I)， 或者，c)由3R，2’S-和3R，2’R-異構(gòu)體(式VII)組成的非對映體混合物， 或由3R，2’S-和3S，2’S-異構(gòu)體(式VIIb)組成的非對映體混合物， 分離出格隆銨的噻吩基相似體的3R，2’S-立體異構(gòu)體(式VIA＝Br或I)， 或者，d)由3S，2’S-和3S，2’R-異構(gòu)體(式IX)組成的非對映體混合物， 或由3S，2’R-和3R，2’R-異構(gòu)體(式IXb)組成的非對映體混合物， 分離出3S，2’R-異構(gòu)體(式VIIIA＝Br或I)， 其特征在于，在季鹽化為上述非對映體混合物的過程中使用合適的溶劑，用以得到作為沉淀而富集的、各個待分離的立體異構(gòu)體，和/或在于在合適的溶劑或溶劑混合物中重結(jié)晶上述季鹽化合物的非對映體混合物并從中得到富集的各個希望的異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中使用具有一定水含量的溶劑，使得只有希望的非對映體結(jié)晶析出，而其它非對映體留在溶液中或作為油析出。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中在季鹽化為所述季鹽的非對映體混合物時使用合適的溶劑，如異丙醇或丙酮，并因此以富集形式將所述立體異構(gòu)體從所形成的沉淀中分離出來。
4.權(quán)利要求1，2或3的方法，其中使用非對映體混合物能良好溶于其中的溶劑來進行重結(jié)晶，并添加第二種能起到結(jié)晶作用的溶劑來引發(fā)結(jié)晶。
5.權(quán)利要求4的方法，其中優(yōu)選使用甲醇和/或乙醇來溶解并用乙酸乙酯和/或叔丁基甲基醚來引發(fā)結(jié)晶。
6.權(quán)利要求1，2或3的方法，其中為進行重結(jié)晶而將非對映體混合物溶于受熱的溶劑中，并通過冷卻來進行結(jié)晶。
7.權(quán)利要求6的方法，其中在沸騰熱下將非對映體混合物溶于2-丙醇或乙醇中，并冷卻到室溫或室溫以下以進行結(jié)晶。
8.權(quán)利要求1-7的方法，優(yōu)選用于富集格隆溴銨的3R，2’R-異構(gòu)體。
9.上述權(quán)利要求之一的方法，作為預(yù)提純階段用于得到初級非對映體富集體，或者在已經(jīng)進行了富集之后用于進一步提高非對映體純度。
10.上述權(quán)利要求之一的方法，其中溶劑優(yōu)選自如下一組物質(zhì)具有較低分子量的支鏈和非支鏈的醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇，以及丙酮、丁酮、乙腈，均可單獨或以與其它溶劑的混合物形式使用。
11.上述權(quán)利要求之一的方法，其中在季鹽化過程中，使用含水量優(yōu)選小于約5％，更優(yōu)選約0.5-2％，最優(yōu)選約1％的溶劑。
12.上述權(quán)利要求之一的方法，其中在重結(jié)晶時使用含水量優(yōu)選為約0.2-3％，更優(yōu)選約0.5％的溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種富集R，R－或S，S－構(gòu)型的格隆銨異構(gòu)體及其具有R，S－或S，R－構(gòu)型的噻吩基衍生物的方法。
文檔編號C07D207/00GK1751022SQ200380109818
公開日2006年3月22日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者C·R·諾埃, M·R·瓦爾特 申請人:藥品控制研究及咨詢有限責(zé)任公司