專利名稱：鮭降鈣素吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鮭降鈣素粉霧劑及其制備方法，尤其是可經(jīng)口腔吸入后在肺部吸收而發(fā)揮藥效的鮭降鈣素粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
降鈣素是甲狀腺濾泡細(xì)胞分泌的一種調(diào)節(jié)鈣磷代謝的多肽激素，由32個(gè)氨基酸組成，在1961年由Copp等人發(fā)現(xiàn)，1963年Kumar和Foster等人進(jìn)一步證明。不同動(dòng)物分泌的降鈣素的氨基酸殘基有一定的差別，分泌自魚類的降鈣素的生物活性比分泌自哺乳動(dòng)物地降鈣素的生物活性強(qiáng)50余倍。目前有人降鈣素(HCT)、降鈣素(PCT)、鮭降鈣素(sCT)和鰻魚降鈣素(ECT)4種降鈣素。其中sCT的生物活性最強(qiáng)。臨床上主要將降鈣素用于高血鈣、變形性骨痛(Paget氏疼痛)及骨質(zhì)疏松等病癥，大量的臨床研究證實(shí)降鈣素對(duì)預(yù)防和治療婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松療效顯著。
絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松(PMOP)是絕經(jīng)后婦女常見病，導(dǎo)致骨骼疼痛，骨折危險(xiǎn)性增加，嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。治療骨質(zhì)疏松的主要途徑是減少骨量丟失，維持和增加骨密度，降鈣素是主要的治療藥物之一，它可以通過對(duì)骨骼、腎臟和胃腸道的調(diào)節(jié)使血鈣降低。對(duì)骨骼能抑制骨的吸收和骨自溶，使骨骼釋放的鈣減少，同時(shí)骨骼又不斷攝取血漿中的鈣，使鈣下降，也可抑制骨鹽的溶解與轉(zhuǎn)移，抑制骨基質(zhì)分解，增加尿中鈣、磷排泄。對(duì)腎臟，抑制腎小管對(duì)鈣、磷、鈉的重吸收，增加在尿中的排泄。
目前降鈣素的主要給藥途徑為注射給藥，由于病人需要長期用藥，長期的注射會(huì)給病人帶來諸多不便和痛苦。CN1370523A公開了鮭降鈣素的鼻用粉末吸入劑，是由甲基纖維素、表面活性劑、稀釋劑等組成，通過鼻粘膜吸收達(dá)到治療效果，但是長期使用表面活性劑會(huì)損害鼻粘膜細(xì)胞，并且鼻腔給藥有定量不精確、藥物粉末在鼻腔分布不均勻、易從鼻腔流失等缺點(diǎn)。
肺部吸入給藥最早是用于氣管舒張治療哮喘的急性發(fā)作，由于這種用藥方式具備如下特點(diǎn)而越來越在多肽蛋白質(zhì)類藥物的傳輸中顯示很大的優(yōu)越性首先，肺部具有巨大的表面積，可以高效的遞送分子量較大的蛋白、多肽類藥物；其次，肺泡是由單層上皮細(xì)胞構(gòu)成，藥物通過空氣—血液途徑交換的距離很短，速度也很快；再次，肺部給藥途徑可避免藥物的首過效應(yīng)，提高人體的生物利用度。
粉霧劑的載藥量大，但由于肺部給藥的特殊性，須用水溶性好、刺激性小、生物相容性好的輔料。為了促進(jìn)鮭降鈣素在肺部的吸收，有文獻(xiàn)公開在粉霧劑中加入表面活性劑或滲透增強(qiáng)劑，如癸酸鈉、膽汁鹽等。但長期使用表面活性劑會(huì)對(duì)肺部產(chǎn)生損害。
眾所周知，藥粉從口腔到肺部要經(jīng)過氣管、支氣管等相當(dāng)長一段潮濕的人體器官通道，過于易吸濕就會(huì)吸附于氣道壁，到不了肺泡去，而過于輕飄，又容易隨呼吸逸出。所以，肺部吸入型粉霧劑鮭降鈣素要發(fā)揮藥效的首要條件是藥粉的粒徑要小、粉質(zhì)較輕(密度小)、流動(dòng)性好(休止角小)，藥粉才能通過口腔到達(dá)肺泡并較少呼出逸失。粒徑小在肺部才易被吸收。但是，正因?yàn)樗幏哿叫”砻娣e大，所以一般而言粉霧劑本身極易吸濕。無論粒徑多小，一旦吸濕后結(jié)成塊必然影響療效。這是肺部吸入粉霧劑的一大技術(shù)難點(diǎn)。本課題組在前期的研究中發(fā)現(xiàn)，在將鮭降鈣素制備成肺部吸入粉霧劑時(shí)，選用甘露醇、L-亮氨酸作為輔料比較好，表現(xiàn)在粒子較圓整、粒徑分布比較均勻。但也存在粒子極易發(fā)生粘連和聚集，使形體系統(tǒng)變得不穩(wěn)定等問題，因此，尚不能形成適合工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)方案(熊蓮潔等鮭降鈣素吸入粉霧劑的制備及其藥劑學(xué)性質(zhì)研究，《藥學(xué)學(xué)報(bào)》2003，38(3)218-222)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種鮭降鈣素粉霧劑，選擇與鮭降鈣素配伍的載體及其適合配比，使得到的鮭降鈣素粉粒直徑小、粉質(zhì)輕，不但藥粉的溶解性、堆密度、休止角、霧化性能都較好，而且不易吸濕。所制備的鮭降鈣素粉霧劑質(zhì)量穩(wěn)定，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下
本發(fā)明的鮭降鈣素粉霧劑，其特征是由下列組分及重量比組成
鮭降鈣素 3份
甘露醇 500-2000份
氨基酸 500-2000份
其中氨基酸是蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、精氨酸和/或亮氨酸，所述氨基酸都是L型氨基酸。優(yōu)選亮氨酸和蘇氨酸。
上述鮭降鈣素粉霧劑，各組分優(yōu)選的重量比為
鮭降鈣素 3份
甘露醇 800-1200份
氨基酸 1000-1600份。
上述鮭降鈣素粉霧劑，其中的氨基酸優(yōu)選蘇氨酸和亮氨酸。
當(dāng)氨基酸優(yōu)選蘇氨酸時(shí)，優(yōu)選的各組分重量比為
鮭降鈣素 3份
甘露醇1200份
蘇氨酸1300份。
上述鮭降鈣素粉霧劑，其中的氨基酸還優(yōu)選亮氨酸。
當(dāng)氨基酸優(yōu)選亮氨酸時(shí)，優(yōu)選的各組分重量比為
鮭降鈣素 3份
甘露醇1000份
亮氨酸1500份。
一般在制備粉霧劑中，使用的蘇氨酸和亮氨酸都是天然構(gòu)型的L型氨基酸。
上述本發(fā)明的鮭降鈣素粉霧劑的制備方法，包括將甘露醇、氨基酸、鮭降鈣素加入水中溶解，主藥和輔料在混合液中濃度為0.1～5％，噴霧干燥。
上述制備方法，其中噴霧干燥時(shí)優(yōu)選的進(jìn)口溫度為105-115℃，出口溫度為70-80℃。
在制備中，噴霧干燥時(shí)噴嘴氣流量優(yōu)選800ml/min。
上述制備鮭降鈣素粉霧劑的方法，不僅鮭降鈣素在制備過程中結(jié)構(gòu)不被破壞，制得的鮭降鈣素粉霧劑其粉粒直徑小、粉質(zhì)輕，不但藥粉的溶解性、堆密度、休止角、霧化性能都較好，而且在加工、貯存、使用過程中不易吸濕。
上述方法制備出的干燥粉末進(jìn)一步裝入膠囊中，即可用于臨床。
由于鮭降鈣素的給藥劑量極低，用于吸入時(shí)輔料的量要適中，如果藥物濃度過高，則正常給藥劑量下，給藥的總量就減少，導(dǎo)致給藥誤差增大，不易準(zhǔn)確的定量給藥而如果主藥濃度過低，在最低給藥劑量下，需要給藥的總量就增多，超出人體肺部吸入粉末量的安全范圍，長期使用，極易對(duì)肺部造成損害。發(fā)明人研究后發(fā)現(xiàn)，當(dāng)主藥3份，輔料1000-4000份時(shí)比較合適。這樣既能準(zhǔn)確給藥，又不會(huì)增加肺部損害。
在鮭降鈣素吸入粉霧劑的藥劑學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)(見表1和表2)，單獨(dú)使用甘露醇作稀釋劑，產(chǎn)品的水溶性較差，霧化試驗(yàn)效果不理想，膠囊殘留量較多(處方1)；單獨(dú)使用甘露醇和藥物溶解后噴霧干燥，產(chǎn)品的吸濕性不合格，霧化效果不理想；加入氨基酸后，粉質(zhì)得到改善，密度減小，霧化試驗(yàn)時(shí)粉末可形成煙霧并均勻沉積，未見顆粒狀聚集物(處方3、4、5)，能制備出合格產(chǎn)品。而單獨(dú)使用氨酸酸和藥物溶解后噴霧干燥，產(chǎn)品的水溶性較差，并且靜電作用很強(qiáng)，粉末易聚集，霧化效果不理想。
表1在前期研究中部分組成及其所制備產(chǎn)品的理化參數(shù)
*處方1的制備工藝為將兩組分混合后直接粉碎
表2.各處方制成的膠囊劑在75％相對(duì)濕度下的變化情況
在進(jìn)一步的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)處方組成為鮭降鈣素3份與1000-4000份輔料，而輔料同時(shí)使用甘露醇和氨基酸時(shí)，當(dāng)甘露醇∶氨基酸的用量比為1∶4～4∶1時(shí)可對(duì)產(chǎn)品的溶解度、堆密度、休止角、霧化效果及使用后的殘留量產(chǎn)生良好的協(xié)同作用，尤其可以減少鮭降鈣素粉霧劑的吸濕性。特別是選用蘇氨酸或亮氨酸與甘露醇配合，當(dāng)甘露醇∶蘇氨酸或亮氨酸為1∶2～6∶5時(shí)，綜合評(píng)價(jià)效果更好。因此形成了本發(fā)明的技術(shù)方案鮭降鈣素3份，甘露醇500-2000份、氨基酸500-2000份，在該范圍內(nèi)制備得到的鮭降鈣素抗吸濕效果好，綜合質(zhì)量評(píng)價(jià)較優(yōu)，給藥量適當(dāng)，適合臨床使用。而不在此范圍內(nèi)所制得的噴霧劑有些指標(biāo)差異較大，不能制備出合格的產(chǎn)品。在此基礎(chǔ)上優(yōu)選的方案是鮭降鈣素3份，甘露醇800-1200份、氨基酸1000-1600份，這樣制備得到的產(chǎn)品的溶解性，休止角，堆密度，抗吸濕性等性質(zhì)均在非常理想的范圍內(nèi)，物化效果非常好，針對(duì)不同的氨基酸，與甘露醇的比例有所差別，最優(yōu)的如鮭降鈣素∶甘露醇∶亮氨酸為3份∶1000份∶1500份比例時(shí)，以及鮭降鈣素∶甘露醇∶亮氨酸為3份∶1200份∶1300份比例時(shí)，粉霧劑的霧化效果最佳，此為最優(yōu)化處方。
表1、表2中所列鮭降鈣素粉霧劑各指標(biāo)的試驗(yàn)方法和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下
溶解性取試制的鮭降鈣素吸入粉霧劑2粒，打開囊殼，將內(nèi)容物放入裝有2ml水的帶塞試管中，振搖1分鐘，觀察其溶解情況。若粉末能夠溶解且溶液澄清，溶解性為合格；若顯混濁，則溶解性不合格。
堆密度以分析天平將噴霧干燥粉末稱重后，置小量筒中，輕搖后測定粉末的體積，將重量(g)與體積(ml)相比即可得粉末的堆密度，堆密度以小為佳。
休止角休止角的測量采用固定漏斗法，取口徑約6cm，管徑(內(nèi)徑)約0.4cm的小漏斗一個(gè)，固定于鐵架臺(tái)上，漏斗下方鋪一張白紙，漏斗出口處與紙面的高度約4-5cm，將藥粉末從漏斗上方緩緩倒入漏斗，使其自然流下成堆，至圓錐體的頂端剛接觸到漏斗出口時(shí)為止，測定該藥粉圓錐體的底面的半徑r和高度H，計(jì)算休止角∶休止角＝arctg(H/r)。
粉末殘留量和霧化性能將試制的鮭降鈣素吸入粉霧劑精密稱重(W1)，放入專用吸入器(上海天平制藥廠生產(chǎn))中，將膠囊打孔，再將吸入器與5000ml玻璃瓶相連，連結(jié)處配置開關(guān)旋鈕，此旋鈕開始處于關(guān)閉位置。以60L/min氣流量抽真空，打開上述旋鈕，膠囊中的藥粉即從吸入器中噴出，連續(xù)三次，每次1.5秒。若粉末形成均勻煙霧，沉積后無大的顆粒存在，說明霧化性能優(yōu)良；若大部分粉末得到霧化，瓶底僅有少量顆粒，霧化性能中等；若大部分粉末未得到霧化，而成塊狀在瓶底沉積，說明霧化性能差。將用過的膠囊殼從吸入裝置中取出，精密稱重(W2)，以小毛刷將膠囊內(nèi)壁的殘余粉末拭凈，再稱空膠囊重量(W3)。膠囊內(nèi)容物粉末殘留量的計(jì)算方法為×100％
濕度影響和膠囊壁沾附試驗(yàn)取鮭降鈣素吸入粉霧劑，精密稱定，25℃室溫下置RH75％環(huán)境中，24小時(shí)后取出，再次稱量膠囊重量。然后將粉末倒出，觀察粉末性狀的變化，并按上法測定膠囊中粉末的殘留量以了解膠囊壁沾附情況。
本發(fā)明所述鮭降鈣素粉霧劑可以膠囊劑的形式應(yīng)用。所用的膠囊劑的大小可以是任何型號(hào)的，優(yōu)選的型號(hào)為小于0號(hào)，通常選1-4號(hào)。鮭降鈣素粉霧的膠囊劑不僅能方便地進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，而且便于攜帶。膠囊中鮭降鈣素粉末的量是一定的，確保使用時(shí)吸入劑量的準(zhǔn)確，可有效的防治患者多吸或少吸。
本發(fā)明所提供的膠囊劑的內(nèi)容物由平均直徑小于100μm的粉末組成。更優(yōu)選的粉末的平均直徑小于10μm，最優(yōu)選的粉末的平均直徑小于5μm，通常在0.5-5μm之間。
在鮭降鈣素吸入粉霧劑的研究中發(fā)現(xiàn)，除了制劑組成對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量影響較大外，制備工藝中也有許多影響因素
噴霧干燥是制備粉霧劑的常用方法之一，因?yàn)閲婌F干燥所得的粉末較細(xì)，可達(dá)到吸入給藥的要求，或稍經(jīng)氣流粉碎即可達(dá)此要求；噴霧干燥的過程較快，數(shù)秒內(nèi)藥物溶液即可由液態(tài)轉(zhuǎn)化為干粉狀態(tài)，一方面可減少微生物污染的機(jī)會(huì)，另一方而在如此短的時(shí)間內(nèi)鮭降鈣素不易被高溫破壞。在試驗(yàn)過程中也曾嘗試過有關(guān)報(bào)道的方法，將鮭降鈣素溶液置40℃烘干，該過程需要24小時(shí)或更長的時(shí)間，大大增加了微生物污染的機(jī)會(huì)，此外也嘗試過冷凍干燥方法，周期也在24小時(shí)以上，鑒于以上比較，選用了生產(chǎn)周期大大縮短的噴霧干燥法。
實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，噴嘴的氣流量從800ml/min降至650ml/min時(shí)，有效部位沉積量下降幅度不大；但當(dāng)噴嘴的氣流量從650ml/min降至500ml/min時(shí)，有效部位沉積量顯著下降。說明氣流量小于某閾值時(shí)，形成的粉體粒徑顯著增大，故使有效部位的藥物沉積量顯著降低。噴嘴的氣流量愈大，產(chǎn)品的收率愈高且粒度愈小，氣流量由400ml/min增加到800ml/min時(shí)，收率可由30％左右增加到60％左右，粒徑由12.5μm降至3μm以下，考慮上述因素，將氣流量調(diào)至最大水平(800ml/min)。
實(shí)驗(yàn)表明產(chǎn)品的回收率與噴嘴流速(P)的關(guān)系最為密切，只有適中的噴嘴流速才會(huì)有較高的回收率。P太小或P太大對(duì)收率均不利?？赡茉赑較小時(shí)，噴霧速度慢，時(shí)間長，損失多；噴霧速度過快，霧滴來不及干燥固化，部分粘附在容器壁上而造成損失。影響回收率的第二位因素是進(jìn)口溫度，進(jìn)口溫度較高時(shí)收率較高；另外溶劑量較少時(shí)也有較高回收率，可能是因?yàn)槿軇┝看髸r(shí)粉粒的粒度較小，不易沉積。
顆粒的圓整性主要與P和溶劑量有關(guān)。P愈小，顆粒圓整性愈好，可能是因?yàn)閲娮炝魉佥^小時(shí)，粒子相互碰撞相互粘連的兒率相對(duì)較小；溶劑量愈小，溶質(zhì)的濃度愈高，干燥過程中容易成型，顆粒的圓整性愈好。
工藝條件對(duì)堆密度影響不是很大。
從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，P和A對(duì)微粉的休止角影響較大，P和A較大時(shí)休止角較小。
吸濕性與P關(guān)系較大，P愈大，吸濕性愈小。另外較低的進(jìn)口溫度和較少的溶劑量均可減少微粉的吸濕增重。顆粒粒徑主要與溶劑量有關(guān)，溶劑量愈大，粒徑愈小。
因?yàn)榘幢炯夹g(shù)方案制備的鮭降鈣素粉霧劑的霧化效果好，所以可以利用市售的治療哮喘和慢性支氣管炎的吸入粉末裝置。例如上海天平制藥廠的吸入器。該裝置實(shí)際上起的是將膠囊擠破的作用，一般治療哮喘和慢性支氣管炎的藥粉吸入到氣道較中心處即可產(chǎn)生預(yù)定療效，而鮭降鈣素粉霧劑是必須吸入肺泡區(qū)才有確切療效。本發(fā)明的鮭降鈣素粉霧劑能夠借助于市售的治療哮喘和慢性支氣管炎的吸入粉末裝置來使用，這也說明本發(fā)明的鮭降鈣素粉霧劑的理化性質(zhì)良好，尤其是霧化效果優(yōu)異，以致于可以借用原僅能噴藥粉到氣道處的裝置，將本發(fā)明的鮭降鈣素粉霧劑噴吸至肺部。而且本發(fā)明的鮭降鈣素膠囊劑即使用手捏破，其中的內(nèi)容物可借助呼吸時(shí)的氣流作用進(jìn)入肺泡而發(fā)揮作用。這對(duì)于室外情況下患者自行給藥是極為方便的。
另外，所述擠破膠囊的裝置可以反復(fù)使用。一顆膠囊內(nèi)容物吸光后即可將空殼丟棄，下次使用時(shí)，向該裝置內(nèi)再填入一顆膠囊。該裝置可反復(fù)使用。
本發(fā)明的鮭降鈣素吸入粉霧劑經(jīng)藥理學(xué)試驗(yàn)證明，其比市售的鮭降鈣素噴鼻劑療效高，與同劑量的腹腔注射給藥療效接近。
鮭降鈣素吸入粉霧劑對(duì)大鼠的降血鈣實(shí)驗(yàn)
1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康?br> 以腹腔注射給藥、市售噴鼻劑滴鼻給藥和吸入空白輔料作對(duì)比，觀察大鼠使用鮭降鈣素吸入粉霧劑后的降血鈣作用。并根據(jù)血鈣降低的百分?jǐn)?shù)計(jì)算出吸入劑中鮭降鈣素的吸收分?jǐn)?shù)。
2.實(shí)驗(yàn)材料
(1)動(dòng)物清潔級(jí)SD大鼠70只，雌性，中外合資上海希普爾-必克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，體重180-200g，在本實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)至少2天后使用。
(2)藥品
1)本發(fā)明的鮭降鈣素吸入粉霧劑。使用時(shí)將膠囊內(nèi)容物倒出，以精度為十萬分之一的分析天平按實(shí)驗(yàn)的劑量要求精密稱定，小心裝入另一空膠囊中。
2)鮭降鈣素注射液。瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格50IU/ml，使用時(shí)用去離子水稀釋成5IU/ml。
3)鮭降鈣素噴鼻劑。北京世橋生物制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格28噴，每噴20μg。
4)空白輔料。鮭降鈣素吸入粉霧劑中除主藥鮭降鈣素外的所有成分，按相同的工藝制備成。
5)血鈣手工測定試劑盒。由南京建成生物工程研究所生產(chǎn)，批號(hào)20050531。
3.實(shí)驗(yàn)方法
(1)動(dòng)物分組將70只大鼠按體重隨機(jī)分為7組，每組10只。實(shí)驗(yàn)分別設(shè)本發(fā)明的鮭降鈣素吸入粉霧劑30IU/kg、60IU/kg、75IU/kg、120IU/kg 4個(gè)劑量組；腹腔注射對(duì)照組，滴鼻給藥組，劑量為60IU/kg；空白輔料對(duì)照組。
(2)給藥方法 按動(dòng)物體重準(zhǔn)確稱取藥粉，大鼠試驗(yàn)前禁食12小時(shí)(自由飲水)后，用乙醚深度麻醉，固定在鼠板上，然后將自制給藥裝置通過口腔插入氣管，直到肺部，通過大鼠自主呼吸，把藥物粉末吸入肺部，用吸耳球?qū)⑹Ｓ嗨幬锓勰┐等氪笫髿夤?，記錄給藥時(shí)間，于0.25，0.5，0.75，1，1.5，2，2.5，3，4，6小時(shí)大鼠眼底取血，以2500r/min離心3-4min，分離血清，用微量進(jìn)樣針精密取出上層血清20ul，待測。
(3)血鈣值測定以甲基百里酚藍(lán)比色法測定大鼠的血鈣濃度。
4.試驗(yàn)結(jié)果
大鼠用藥后的降鈣百分率
從表4至表9可見，鮭降鈣素吸入粉霧劑4個(gè)劑量組經(jīng)肺部吸入后30min，大鼠血鈣濃度開始有明顯的降低，給藥后2-4小時(shí)左右藥效達(dá)到最大，4小時(shí)后，血鈣逐步恢復(fù)。t檢驗(yàn)(α＝0.05)表明，肺部吸入75IU/kg劑量與腹腔注射60IU/kg劑量的藥效無顯著性差異，肺部給藥30IU/kg劑量和滴鼻60IU/kg劑量的藥效無顯著性差異。
各表中最后一列AAC的全稱為Area Above The Curve，代表降鈣曲線上面積。其含義為用藥后降鈣百分率對(duì)時(shí)間作圖的曲線和用藥前血鈣水平(100％)之間的面積。
表3.大鼠肺部給予鮭降鈣素30IU/kg后的降鈣百分率(％)
表4.大鼠肺部給予鮭降鈣素60IU/kg后的降鈣百分率(％)
表5.大鼠肺部給予鮭降鈣素75IU/kg后的降鈣百分率(％)
表6.大鼠肺部給予鮭降鈣素120IU/kg后的降鈣百分率(％)
表7.大鼠腹腔注射鮭降鈣素60IU/kg后的降鈣百分率(％)
表8.大鼠滴鼻給予鮭降鈣素60IU/kg后的降鈣百分率(％)
表9.大鼠肺部給予空白輔料后的降鈣百分率(％)
具體實(shí)施例方式
原輔料來源與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
鮭降鈣素 藥用 中國藥典00版第二部 北京小伙伴醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
甘露醇藥用 中國藥典00版第二部 中國醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司
L-亮氨酸 藥用 衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 天津氨基酸公司
L-蘇氨酸 藥用 衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 天津氨基酸公司
實(shí)施例1
將甘露醇17.0g、亮氨酸8.0g加入約200ml水中溶解，加鮭降鈣素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度控制在70～75℃之間，旋風(fēng)速度為90％，噴嘴氣流量為800ml/min。得白色鮭降鈣素粉末，測定鮭降鈣素含量，分裝于硬膠囊中即得。制得的粉霧劑堆密度0.18，休止角38.8°，囊殼粉末殘留量為3.7％，霧化試驗(yàn)時(shí)沉積物有少量細(xì)小顆粒，霧化效果合格。
實(shí)施例2
將甘露醇12.0g、亮氨酸13.0g加入約200ml水中溶解，加鮭降鈣素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度控制在70～75℃之間，旋風(fēng)速度為90％，噴嘴氣流量為800ml/min。得白色鮭降鈣素粉末，測定鮭降鈣素含量，分裝于硬膠囊中即得。制得的粉霧劑堆密度0.12，休止角36.2°，囊殼粉末殘留量為3.5％，霧化試驗(yàn)時(shí)沉積物有極少細(xì)小顆粒，霧化效果較優(yōu)。
實(shí)施例3
將甘露醇10.0g、亮氨酸15.0g加入約200ml水中溶解，加鮭降鈣素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度控制在70～75℃之間，旋風(fēng)速度為90％，噴嘴氣流量為800ml/min。得白色鮭降鈣素粉末，測定鮭降鈣素含量，分裝于硬膠囊中即得。制得的粉霧劑堆密度0.10，休止角35.1°，囊殼粉末殘留量為2.9％，霧化試驗(yàn)時(shí)粉末可形成煙霧并均勻沉積，未見顆粒狀聚集物，霧化效果最優(yōu)。
實(shí)施例4
將甘露醇9.0g、亮氨酸16.0g加入約200ml水中溶解，加鮭降鈣素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度控制在70～75℃之間，旋風(fēng)速度為90％，噴嘴氣流量為800ml/min。得白色鮭降鈣素粉末，測定鮭降鈣素含量，分裝于硬膠囊中即得。制得的粉霧劑堆密度0.10，休止角37.1°，囊殼粉末殘留量為3.6％，霧化試驗(yàn)時(shí)沉積物有極少細(xì)小顆粒，霧化效果較優(yōu)。
實(shí)施例5
將甘露醇8.0g、亮氨酸17.0g加入約200ml水中溶解，加鮭降鈣素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度控制在70～75℃之間，旋風(fēng)速度為90％，噴嘴氣流量為800ml/min。得白色鮭降鈣素粉末，測定鮭降鈣素含量，分裝于硬膠囊中即得。制得的粉霧劑堆密度0.09，休止角39.2°，囊殼粉末殘留量為18％，霧化試驗(yàn)時(shí)沉積物有少量細(xì)小顆粒，霧化效果合格。
實(shí)施例6
將甘露醇12.0g、蘇氨酸13.0g加入約200ml水中溶解，加鮭降鈣素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度控制在70～75℃之間，旋風(fēng)速度為90％，噴嘴氣流量為800ml/min。得白色鮭降鈣素粉末，測定鮭降鈣素含量，分裝于硬膠囊中即得。制得的粉霧劑堆密度0.11，休止角34.8°，囊殼粉末殘留量為2.7％，霧化試驗(yàn)時(shí)粉末可形成煙霧并均勻沉積，未見顆粒狀聚集物，霧化效果最優(yōu)。
實(shí)施例7
將甘露醇12.0g、L-精氨酸13.0g加入約200ml水中溶解，加鮭降鈣素0.03g，然后加水至1600ml，以0.2μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥。條件為，進(jìn)口溫度110℃，出口溫度控制在70～75℃之間，旋風(fēng)速度為90％，噴嘴氣流量為800ml/min。得白色鮭降鈣素粉末，測定鮭降鈣素含量，分裝于硬膠囊中即得。制得的粉霧劑堆密度0.11，休止角35.9度，囊殼粉末殘留量為2.8％，霧化試驗(yàn)時(shí)粉末可形成煙霧并均勻沉積，未見顆粒狀聚集物，霧化效果優(yōu)。
噴霧干燥粉末形態(tài)觀察結(jié)果分別以光學(xué)顯微鏡和電鏡對(duì)膠囊內(nèi)容物粉末進(jìn)行了觀察，在1000倍的光學(xué)顯微鏡下可見此粉末為單個(gè)的細(xì)小顆粒，無粘連，無團(tuán)塊，分散良好，為一種圓球形結(jié)構(gòu)。
噴霧干燥粉末激光粒度測定結(jié)果英國Malvern Instruments Ltd.激光粒度測定儀對(duì)不同批號(hào)的膠囊內(nèi)容物粉末進(jìn)行了粒度測定，結(jié)果上述各實(shí)施例樣品粒度小于5μm的部分所占的百分比均大于70％。
制備的鮭降鈣素粉霧劑的霧化效果好，溶解性、堆密度、休止角和引濕性均符合要求。
權(quán)利要求
1、一種鮭降鈣素粉霧劑，其特征是由下列組分及重量比組成
鮭降鈣素 3份
甘露醇 500-2000份
氨基酸 500-2000份
其中氨基酸是蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、精氨酸和/或亮氨酸，所述氨基酸都是L型氨基酸。
2、權(quán)利要求1的鮭降鈣素粉霧劑，其中各組分的重量比為
鮭降鈣素3份
甘露醇 800-1200份
氨基酸 1000-1600份
其中的氨基酸是蘇氨酸或亮氨酸。
3、權(quán)利要求1或2的鮭降鈣素粉霧劑，其中的氨基酸是蘇氨酸。
4、權(quán)利要求3的鮭降鈣素粉霧劑，由下列組分及重量比組成
鮭降鈣素3份
甘露醇 1200份
蘇氨酸 1300份。
5、權(quán)利要求1或2的鮭降鈣素粉霧劑，其中的氨基酸是亮氨酸。
6、權(quán)利要求5的鮭降鈣素粉霧劑，由下列組分及重量比組成
鮭降鈣素 3份
甘露醇1000份
亮氨酸1500份。
7、權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的鮭降鈣素粉霧劑的制備方法，包括將甘露醇、氨基酸、鮭降鈣素加入水中溶解，主藥和輔料在混合液中的濃度為0.1～5％，噴霧干燥。
8、權(quán)利要求7的制備方法，其中噴霧干燥進(jìn)口溫度為105-115℃，出口溫度為70-80℃。
9、權(quán)利要求7的制備方法，其中噴霧干燥時(shí)噴嘴氣流量優(yōu)選800ml/min。
10、權(quán)利要求7的制備方法，進(jìn)一步包括將干燥粉末裝入膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鮭降鈣素粉霧劑及其制備方法，尤其是可經(jīng)口腔吸入后在肺部吸收而發(fā)揮藥效的鮭降鈣素粉霧劑及其制備方法。本發(fā)明的鮭降鈣素粉霧劑由鮭降鈣素3份、甘露醇500－2000份、氨基酸500－2000份組成，所得產(chǎn)品不但藥粉的溶解性、堆密度、休止角、霧化性能都較好，而且不易吸濕。
文檔編號(hào)A61P19/00GK1814281SQ20051009564
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月25日
發(fā)明者朱家壁, 張旭松 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué)