具有生物活性吡唑并[3,4-d]嘧啶類(lèi)試劑的合成工藝技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種吡唑并嘧啶類(lèi)衍生物的合成工藝，具體涉及一種具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶類(lèi)試劑的合成工藝。

背景技術(shù)：
吡唑并嘧啶類(lèi)衍生物具有廣泛的生物活性，已開(kāi)發(fā)出許多殺蟲(chóng)劑、殺菌劑、除草劑、抗腫瘤、消炎、治療心血管疾病的藥物，因而其已成為農(nóng)藥、化妝品和醫(yī)藥等領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。吡唑并嘧啶類(lèi)化合物根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同可分為吡唑并[1,5-a]嘧啶類(lèi)和吡唑并[3,4-d]嘧啶類(lèi)化合物，吡唑并[1,5-a]嘧啶類(lèi)化合物大部分具有殺菌活性，部分結(jié)構(gòu)具有除草和殺蟲(chóng)活性，而吡唑并[3,4-d]嘧啶類(lèi)化合物大部分具有除草活性，個(gè)別化合物具有殺菌和殺線蟲(chóng)活性，因此，深入研究吡唑并[3,4-d]嘧啶類(lèi)化合物的合成工藝具有重要意義和應(yīng)用價(jià)值。CN102399227A(公布日2012.04.04)公開(kāi)了一種抗腫瘤新藥3-{(3-氯苯基)二氟甲基-1-異丙基-1氫-吡唑并(3,4-d)嘧啶-4-胺類(lèi)化合物的合成工藝，以3-氯苯基-2-草酸為起始原料?；笈c丙二睛反應(yīng)再甲基化與水合肼關(guān)環(huán)得到5-氨基-3-(3-氯苯基)-吡唑-4-睛，結(jié)晶純化后與甲酰胺加熱關(guān)環(huán)得到目標(biāo)母環(huán)，最后再上異丙基(最后一步的收率75％)。雖然上述現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了一種吡唑并(3,4-d)嘧啶的合成工藝，能夠滿(mǎn)足一定的需要，但是在本發(fā)明過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)上述技術(shù)方案不適合應(yīng)用于4-氨基有取代基的吡唑并(3,4-d)嘧啶衍生物，尤其是在1-N引入分支烷烴時(shí)，分支烷烴的引入效率較低(該步驟的收率只有36％左右)。因此，對(duì)于4-氨基有取代基的吡唑并(3,4-d)嘧啶衍生物的合成工藝存在進(jìn)一步的改進(jìn)和優(yōu)化需求，這正是本發(fā)明得以完成的動(dòng)力和出發(fā)點(diǎn)所在。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述技術(shù)問(wèn)題，通過(guò)大量的深入研究之后，從而提供了一種新型吡唑并[3,4-d]嘧啶類(lèi)試劑的合成工藝。本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)，一種具有生物活性新型吡唑并[3,4-d]嘧啶類(lèi)試劑的合成工藝，包括如下步驟：步驟一，先將化合物(1)與溴化劑反應(yīng)，形成化合物(2)，然后在催化劑存在的條件下再與R-SnMe3反應(yīng)，獲得化合物(3)，所述R-SnMe3為以下六種化合物中的一種：步驟二，將化合物(3)與化合物(4)在甲苯溶劑中加熱進(jìn)行反應(yīng)，獲得化合物(5)，步驟三，將化合物(5)溶解在DMF中，加入碳酸鉀，升溫反應(yīng)，降溫至室溫，再加入異叔丁基溴和有機(jī)酸鹽，升溫進(jìn)行回流反應(yīng)，即可，所述化合物(6)為以下六種化合物中的一種：優(yōu)選的，所述化合物(5)、叔丁基溴、碳酸鉀和有機(jī)酸鹽的摩爾比為1:2:2:(0.05-2)；進(jìn)一步優(yōu)選的，所述化合物(5)、叔丁基溴、碳酸鉀和有機(jī)酸鹽的摩爾比為1:2:2:0.5。優(yōu)選的，所述有機(jī)酸鹽為檸檬酸鹽，進(jìn)一步優(yōu)選的，所述檸檬酸鹽為檸檬酸鈉。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：本發(fā)明提供的合成工藝的最后一步在1-N引入分支烷烴時(shí)，該步驟的收率在82％以上，提高了4-氨基存在取代基的吡唑并(3,4-D)嘧啶在1-N引入分支烷烴的效率，適合應(yīng)用于4-氨基存在取代基的吡唑并(3,4-D)嘧啶衍生物的大規(guī)模合成。具體實(shí)施方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例1-3涉及化合物(7)的合成實(shí)施例1一種化合物(7)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率71％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率86％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.1mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到76.6g黃色固體化合物(7)，收率86.7％，純度99.6％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.18(d,8H)，8.13(m,2H)，1.15(s,9H)。實(shí)施例2一種化合物(7)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率72％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率85％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.01mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到75.6g黃色固體化合物(7)，收率85.7％，純度99.7％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.17(d,8H)，8.12(m,2H)，1.15(s,9H)。實(shí)施例3一種化合物(7)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率70％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率87％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.4mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到72.8g黃色固體化合物(7)，收率82.4％，純度99.6％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.18(d,8H)，8.12(m,2H)，1.16(s,9H)。對(duì)比例1本對(duì)比例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：步驟三中，省略加入檸檬酸鈉，最終得到32.3g黃色固體化合物(7)，收率36.4％，純度99.2％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.14(d,8H)，8.11(m,2H)，1.14(s,9H)。對(duì)比例2本對(duì)比例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.005mol檸檬酸鈉，最終得63.4g黃色固體化合物(7)，收率71.6％，純度99.4％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.19(d,8H)，8.10(m,2H)，1.14(s,9H)。對(duì)比例3本對(duì)比例與實(shí)施例1的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.6mol檸檬酸鈉，最終得61.2g黃色固體化合物(7)，收率69.2％，純度99.5％，MS:m/z＝440(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.17(d,8H)，8.12(m,2H)，1.14(s,9H)。實(shí)施例4-6涉及化合物(8)的合成實(shí)施例4一種化合物(8)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率73％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率81％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.1mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到73.9g黃色固體化合物(8)，收率85.7％，純度99.7％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.15(d,6H)，8.11(m,2H)，1.52(m,1H)，1.31(d,6H)，1.18(s,9H)。實(shí)施例5一種化合物(8)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率74％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率83％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.4mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到72.4g黃色固體化合物(8)，收率83.7％，純度99.4％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.54(s,1H)，8.14(d,6H)，8.10(m,2H)，1.55(m,1H)，1.32(d,6H)，1.17(s,9H)。實(shí)施例6一種化合物(8)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率70％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率83％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.01mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到71.0g黃色固體化合物(8)，收率82.3％，純度99.7％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.15(d,6H)，8.12(m,2H)，1.53(m,1H)，1.32(d,6H)，1.17(s,9H)。對(duì)比例4本對(duì)比例與實(shí)施例4的區(qū)別在于：步驟三中，省略加入檸檬酸鈉，最終得到32.7g黃色固體化合物(8)，收率37.7％，純度99.2％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.54(s,1H)，8.15(d,6H)，8.11(m,2H)，1.54(m,1H)，1.32(d,6H)，1.16(s,9H)。對(duì)比例5本對(duì)比例與實(shí)施例4的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.005mol檸檬酸鈉，最終得57.7g黃色固體化合物(8)，收率66.7％，純度99.4％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.13(d,6H)，8.11(m,2H)，1.53(m,1H)，1.31(d,6H)，1.18(s,9H)。對(duì)比例6本對(duì)比例與實(shí)施例4的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.6mol檸檬酸鈉，最終得61.4g黃色固體化合物(8)，收率71.1％，純度99.6％，MS:m/z＝430(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.16(d,6H)，8.11(m,2H)，1.54(m,1H)，1.31(d,6H)，1.17(s,9H)。實(shí)施例7-9涉及化合物(9)的合成實(shí)施例7一種化合物(9)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率77％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率81％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.1mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到78.8g黃色固體化合物(9)，收率85.8％，純度99.5％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.13(d,4H)，7.30(s,3H)，1.16(s,9H)。實(shí)施例8一種化合物(9)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率74％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率82％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.4mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到76.2g黃色固體化合物(9)，收率82.9％，純度99.4％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.13(d,6H)，8.11(m,2H)，1.53(m,1H)，1.31(d,6H)，1.15(s,9H)。實(shí)施例9一種化合物(9)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率76％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率80％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.01mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到76.5g黃色固體化合物(9)，收率83.4％，純度99.6％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.11(d,6H)，8.12(m,2H)，1.53(m,1H)，1.31(d,6H)，1.16(s,9H)。對(duì)比例7本對(duì)比例與實(shí)施例7的區(qū)別在于：步驟三中，省略加入檸檬酸鈉，最終得到34.4g黃色固體化合物(9)，收率37.4％，純度99.3％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.50(s,1H)，8.12(d,6H)，8.13(m,2H)，1.55(m,1H)，1.33(d,6H)，1.15(s,9H)。對(duì)比例8本對(duì)比例與實(shí)施例7的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.005mol檸檬酸鈉，最終得到58.8g黃色固體化合物(9)，收率63.8％，純度99.2％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.12(d,6H)，8.11(m,2H)，1.53(m,1H)，1.32(d,6H)，1.15(s,9H)。對(duì)比例9本對(duì)比例與實(shí)施例7的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.6mol檸檬酸鈉，最終得64.2g黃色固體化合物(9)，收率69.9％，純度99.6％，MS:m/z＝457(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.12(d,6H)，8.12(m,2H)，1.55(m,1H)，1.30(d,6H)，1.16(s,9H)。實(shí)施例10-12涉及化合物(10)的合成實(shí)施例10一種化合物(10)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率76％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率81％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.1mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到75g黃色固體化合物(10)，收率84.6％，純度99.5％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.28(s,1H)，8.11(d,6H)，1.13(s,9H)。實(shí)施例11一種化合物(10)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率77％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率83％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.4mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到73g黃色固體化合物(10)，收率82.4％，純度99.4％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.52(s,1H)，8.27(s,1H)，8.11(d,6H)，1.12(s,9H)。實(shí)施例12一種化合物(10)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率74％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率84％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.01mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到73.9g黃色固體化合物(10)，收率83.1％，純度99.2％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.26(s,1H)，8.12(d,6H)，1.14(s,9H)。對(duì)比例10本對(duì)比例與實(shí)施例10的區(qū)別在于：步驟三中，省略加入檸檬酸鈉，最終得到33.9g黃色固體化合物(10)，收率38.2％，純度99.3％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.50(s,1H)，8.25(s,1H)，8.11(d,6H)，1.11(s,9H)。對(duì)比例11本對(duì)比例與實(shí)施例10的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.005mol檸檬酸鈉，最終得到57g黃色固體化合物(10)，收率64.2％，純度99.4％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.25(s,1H)，8.11(d,6H)，1.12(s,9H)。對(duì)比例12本對(duì)比例與實(shí)施例10的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.6mol檸檬酸鈉，最終得到62.4g黃色固體化合物(10)，收率70.1％，純度99.1％，MS:m/z＝441(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.51(s,1H)，8.27(s,1H)，8.11(d,6H)，1.11(s,9H)。實(shí)施例13-15涉及化合物(11)的合成實(shí)施例13一種化合物(11)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得式化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率78％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率81％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.1mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到72.3g黃色固體化合物(11)，收率85.7％，純度99.5％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.54(s,1H)，8.13(d,8H)，3.15(s,9H)，1.14(s,9H)。實(shí)施例14一種化合物(11)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率79％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率80％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.01mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到70g黃色固體化合物(11)，收率82.9％，純度99.6％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.10(d,8H)，3.14(s,9H)，1.12s,9H)。實(shí)施例15一種化合物(11)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率76％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率85％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.4mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到70.3g黃色固體化合物(11)，收率83.2％，純度99.2％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.12(d,8H)，3.14(s,9H)，1.12(s,9H)。對(duì)比例13本對(duì)比例與實(shí)施例13的區(qū)別在于：步驟三中，省略加入檸檬酸鈉，最終得到31.6g黃色固體化合物(11)，收率37.5％，純度99.4％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.11(d,8H)，3.15(s,9H)，1.11(s,9H)。對(duì)比例14本對(duì)比例與實(shí)施例13的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.005mol檸檬酸鈉，最終得56.8g黃色固體化合物(11)，收率67.4％，純度99.5％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.11(d,8H)，3.14(s,9H)，1.12(s,9H)。對(duì)比例15本對(duì)比例與實(shí)施例13的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.6mol檸檬酸鈉，最終得到58.3g黃色固體化合物(11)，收率69.3％，純度99.6％，MS:m/z＝419(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.12(d,8H)，3.14(s,9H)，1.13(s,9H)。實(shí)施例16-18涉及化合物(12)的合成實(shí)施例16一種化合物(12)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率78％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率79％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.1mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到74.6g黃色固體化合物(12)，收率86.6％，純度99.6％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.58(s,1H)，8.17(d,6H)，7.53(s,1H)，7.33(m,2H)，1.10(s,9H)。實(shí)施例17一種化合物(12)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率77％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率82％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.4mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到71.8g黃色固體化合物(12)，收率83.3％，純度99.5％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.59(s,1H)，8.19(d,6H)，7.52(s,1H)，7.34(m,2H)，1.10(s,9H)。實(shí)施例18一種化合物(12)的合成工藝，由以下步驟組成：步驟一，將50mmol化合物(1)、三滴DMF和50mL二氯亞砜加入500mL反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1h后將65mmol溴素作為溴化劑滴入，滴完后將體系溫度升至60℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)3h，停止加熱，向反應(yīng)瓶中加入150mL甲苯，攪拌后減壓蒸去甲苯和未反應(yīng)的二氯亞砜及溴素，再加入100mL甲苯攪拌后加入150mL蒸餾水，分出有機(jī)層，并用蒸餾水洗滌3次，用無(wú)水硫酸鈉干燥后減壓蒸去溶劑，得化合物(2)，將50mmol化合物(2)、55mmolR-SnMe3、1.5mmolPd(PPh3)4和30mL二氯乙烷加入到250mL三頸瓶中，將體系溫度升至70℃，并在此溫度下攪拌反應(yīng)24h，減壓蒸去溶劑，向殘留物中加入30mLKF的甲醇飽和溶液，室溫?cái)嚢?h，過(guò)濾，向?yàn)V液中加入30mL蒸餾水，攪拌30min，分出有機(jī)相，用水(10mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得粗固體，將粗固體用異丙醇重結(jié)晶，減壓干燥得化合物(3)，收率76％；步驟二，將50mmol上述化合物(3)與60mmol化合物(4)在50mL甲苯溶劑中加熱至60℃進(jìn)行反應(yīng)36h，減壓蒸去溶劑，得粗固體，將粗固體用丙酮重結(jié)晶，減壓干燥獲得化合物(5)，收率83％；步驟三，將0.2mol化合物(5)溶解在500mLDMF中，加入0.4mol碳酸鉀，升溫至40℃保溫1小時(shí)，降溫至室溫，再加入0.4mol異叔丁基溴和0.01mol檸檬酸鈉，升溫至40℃進(jìn)行回流反應(yīng)8小時(shí)，冷卻至室溫，反應(yīng)液倒入0.5L冰水中，加200mL乙酸乙酯提取三次，合并有機(jī)相，500mL水洗，再500mL飽和鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，用乙酸乙酯重結(jié)晶得到72.1g黃色固體化合物(12)，收率83.5％，純度99.3％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.16(d,6H)，7.53(s,1H)，7.35(m,2H)，1.12(s,9H)。對(duì)比例16本對(duì)比例與實(shí)施例16的區(qū)別在于：步驟三中，省略加入檸檬酸鈉，最終得31.8g黃色固體化合物(12)，收率36.8％，純度99.4％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.57(s,1H)，8.15(d,6H)，7.54(s,1H)，7.35(m,2H)，1.13(s,9H)。對(duì)比例17本對(duì)比例與實(shí)施例16的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.005mol檸檬酸鈉，最終得61.4g黃色固體化合物(12)，收率71.1％，純度99.3％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.56(s,1H)，8.17(d,6H)，7.53(s,1H)，7.34(m,2H)，1.12(s,9H)。對(duì)比例18本對(duì)比例與實(shí)施例16的區(qū)別在于：步驟三中，加入0.6mol檸檬酸鈉，最終得58.7g黃色固體化合物(12)，收率68.2％，純度99.7％，MS:m/z＝429(M+)；1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：8.55(s,1H)，8.16(d,6H)，7.52(s,1H)，7.36(m,2H)，1.13(s,9H)。結(jié)論分析分別實(shí)施上述實(shí)施例1-18和對(duì)比例1-18，并分別統(tǒng)計(jì)步驟三的單獨(dú)收率，對(duì)比例1、對(duì)比例4、對(duì)比例7、對(duì)比例10、對(duì)比例13、對(duì)比例16的步驟三單獨(dú)收率35-40％之間，而實(shí)施例1-18步驟三的單獨(dú)收率均在82％以上，提高了將近一倍，說(shuō)明在步驟三中加入檸檬酸鈉對(duì)于提高步驟三中化合物(6)的收率有至關(guān)重要的影響；同時(shí)對(duì)比例2-3、對(duì)比例5-6、對(duì)比例8-9、對(duì)比例11-12、對(duì)比例14-15、對(duì)比例17-18的步驟三單獨(dú)收率在60-75％之間，低于實(shí)施例1-18的82％，說(shuō)明當(dāng)步驟三中化合物(5)、叔丁基溴、碳酸鉀和檸檬酸鈉的摩爾比為1:2:2:(0.05-2)時(shí)效果更佳，尤其是化合物(5)、叔丁基溴、碳酸鉀和檸檬酸鈉的摩爾比為1:2:2:0.5時(shí)最佳。以上對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。