發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為代謝型谷氨酸受體亞型2(“mglur2”)的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(nam)的新穎的6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5h)-酮衍生物。本發(fā)明還針對(duì)包括此類化合物的藥物組合物，針對(duì)用于制備此類化合物和組合物的方法，并且針對(duì)此類化合物和組合物用于預(yù)防或治療其中涉及代謝型受體的mglur2亞型的障礙的用途。發(fā)明背景cns中的谷氨酸能系統(tǒng)是在若干大腦功能中發(fā)揮關(guān)鍵作用的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之一。代謝型谷氨酸受體(mglur)屬于g-蛋白偶聯(lián)家族，并且迄今已鑒定出八種分布于不同大腦區(qū)域中的不同的亞型(ferraguti(菲拉古迪)&shigemoto(茂源)，cell&tissueresearch(細(xì)胞與組織研究)，326:483-504,2006)。mglur通過(guò)結(jié)合谷氨酸在cns中參與突觸傳遞和神經(jīng)元興奮性的調(diào)節(jié)。這激活該受體以吸引細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞伴侶，從而導(dǎo)致細(xì)胞事件(niswender(尼斯文德爾)&conn(康恩)，annualreviewofpharmacology&toxicology(藥理學(xué)與毒理學(xué)年評(píng))50:295-322,2010)。基于mglur的藥理學(xué)特性和結(jié)構(gòu)特性，進(jìn)一步將其劃分為三個(gè)亞組：組i(mglur1和mglur5)、組ii(mglur2和mglur3)以及組iii(mglur4、mglur6、mglur7和mglur8)。正構(gòu)(orthosteric)和別構(gòu)調(diào)節(jié)的組ii配體被認(rèn)為在不同神經(jīng)障礙的治療中是潛在有用的，這些神經(jīng)障礙包括精神病、心境障礙、阿爾茨海默病以及認(rèn)知或記憶缺陷。這與它們?cè)诖竽X區(qū)域中的原始定位是一致的，例如皮質(zhì)、海馬體和紋狀體(菲拉古迪&茂源，細(xì)胞與組織研究，326:483-504,2006)。特別地，報(bào)道拮抗劑和負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑具有用于治療心境障礙和認(rèn)知或記憶機(jī)能障礙的潛力。這是基于在經(jīng)受一系列被認(rèn)為與這些臨床綜合征有關(guān)的實(shí)驗(yàn)條件的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中用組ii受體拮抗劑和負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的發(fā)現(xiàn)的(goeldner(戈?duì)柕录{)等人，neuropharmacology(神經(jīng)藥理學(xué))64:337-346,2013)。例如，在患有對(duì)于進(jìn)行的抗抑郁治療具有不充分響應(yīng)的重性抑郁障礙的患者的輔助性治療中用mglur2/3拮抗劑decoglurantro4995819(f.霍夫曼羅氏有限公司(f.hoffmann-larocheltd.))進(jìn)行臨床試驗(yàn)(檢索于2014年2月19日的臨床試驗(yàn)政府標(biāo)識(shí)符(clinicaltrials.govidentifier)nct01457677)。wo2013066736(默沙東公司(mercksharp&dohmecorp.))描述了作為mglur2nam的喹啉羧酰胺和喹啉腈化合物。wo2013174822(多曼治療公司(domaintherapeutics))描述了4h-吡唑并[1,5-a]喹唑啉-5-酮和4h-吡咯并[1,2-a]-喹唑啉-5-酮及其體外mglur2nam活性。wo2014064028(f.霍夫曼羅氏股份公司(f.hoffman-larocheag))披露了mglu2/3負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的一種選擇及其在自閉癥譜系障礙(asd)的治療中的潛在用途。組ii受體主要位于突觸前神經(jīng)末端，在其中它們對(duì)一個(gè)負(fù)反饋回路施加影響以將谷氨酸釋放進(jìn)突觸中(kelmendi(開爾門蒂)等人，primarypsychiatry(初級(jí)精神病學(xué))13:80-86,2006)。所以，拮抗劑或負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)這些受體的功能的抑制移除了谷氨酸釋放的障礙，從而導(dǎo)致增強(qiáng)的谷氨酸能信號(hào)傳遞。相信這一效應(yīng)成為了在用組ii受體的抑制劑的臨床前種類中觀察到的抗抑郁樣效應(yīng)和促認(rèn)知(procognitive)效應(yīng)的基礎(chǔ)。另外，用組ii正構(gòu)拮抗劑治療小鼠已經(jīng)顯示出通過(guò)生長(zhǎng)因子(例如腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(bdnf))增強(qiáng)信號(hào)傳遞(koike(科伊克)等人，behaviouralbrainresearch(行為大腦研究)238:48-52,2013)。由于已經(jīng)證明bdnf以及其他生長(zhǎng)因子關(guān)鍵性地涉及介導(dǎo)突觸可塑性，因此這一機(jī)制似乎有助于這些化合物的抗抑郁特性和促認(rèn)知特性。所以認(rèn)為組ii受體家族的mglur的抑制代表一種用于神經(jīng)障礙(包括抑郁以及認(rèn)知或記憶機(jī)能障礙)的潛在的治療機(jī)制。發(fā)明說(shuō)明書本發(fā)明針對(duì)具有化學(xué)式(i)的6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5h)-酮衍生物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基氧基、多鹵代-c1-4烷基氧基、多鹵代-c1-4烷基氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵代-c1-4烷硫基和多鹵代-c1-4烷硫基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、c3-7環(huán)烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、nr5ar5b、芳基、以及het；其中芳基是可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr6ar6b、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr6ar6b、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr6ar6b、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]、以及-so2-c1-4烷基；het選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、以及噠嗪基，它們中的每一個(gè)各自被獨(dú)立地選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基任選地取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-cn、-o-c1-4烷基、-oh、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr6ar6b、-nhc(o)c1-4烷基、-c(o)nr6ar6b、-c(o)nh[c(o)c1-4烷基]、-s(o)2nr6ar6b、-s(o)2nh[c(o)c1-4烷基]、以及-so2-c1-4烷基；r5a、r5b、r6a以及r6b各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。本發(fā)明還涉及包括一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物以及一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。額外地，本發(fā)明涉及一種用于作為藥物而使用的具有化學(xué)式(i)的化合物，并且涉及一種用于在選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的治療中或預(yù)防中使用的具有化學(xué)式(i)的化合物：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙(hypersomnicsleepdisorder)。本發(fā)明還涉及一種與另外的藥物試劑組合的具有化學(xué)式(i)的化合物用于在治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病中使用的用途：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。此外，本發(fā)明涉及一種用于制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的方法，其特征在于將一種藥學(xué)上可接受的載體與一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物充分混合。本發(fā)明還涉及一種治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該方法包括向一位對(duì)其有需要的受試者給予一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物或一個(gè)治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種作為在治療或預(yù)防選自以下各項(xiàng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病中同時(shí)、分開或順序使用的組合制劑的產(chǎn)品：心境障礙；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙，該產(chǎn)品包括一種具有化學(xué)式(i)的化合物以及一種另外的藥物試劑。本發(fā)明還涉及被設(shè)計(jì)為不可逆地結(jié)合至mglur2受體的6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5h)-酮衍生物。發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明具體涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基氧基、多鹵代-c1-4烷基氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵代-c1-4烷硫基、多鹵代-c1-4烷硫基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、c3-7環(huán)烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-nr5ar5b、芳基、以及het；其中芳基是可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基、以及-nr6ar6b；het選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、以及噠嗪基，其中的每個(gè)可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、-o-c1-4烷基、以及-nr6ar6b；r5a、r5b、r6a以及r6b各自獨(dú)立地選自氫和c1-4烷基；r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是苯基或2-吡啶基，各自被各自獨(dú)立地選自下組的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基任選地取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、以及單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基、-nr5ar5b、芳基、以及het；其中芳基是苯基；het選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、以及噠嗪基，其中的每個(gè)可任選地被一個(gè)選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、以及-nr6ar6b；r5a、r5b、r6a和r6b各自是氫；r3選自氫；r4是c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是可任選地被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、以及單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基；r2選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：c1-4烷基、-nr5ar5b、芳基、以及het；其中芳基是苯基；het選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：吡啶基、以及吡嗪基，其中的每個(gè)可任選地被一個(gè)選自下組的取代基取代，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、以及-nr6ar6b；r5a、r5b、r6a和r6b各自是氫；r3選自氫；r4是c1-4烷基；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、以及多鹵代c1-4烷基；r2是甲基，被nh2任選地取代的吡啶基；或吡嗪基；并且r3和r4是如在此所定義的；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在一個(gè)另外的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在上文所定義的化學(xué)式(i)的化合物及其立體異構(gòu)形式，其中r1是被一個(gè)或兩個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、以及多鹵代c1-4烷基；r2是被nh2取代的吡啶基；或吡嗪基；并且>cr3r4是>ch(ch3)；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。在另一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明涉及如本文定義的具有化學(xué)式(i)的化合物，其中r3是氫并且r4是與具有如下學(xué)式(i')所示的構(gòu)型的氫不同的取代基，其中6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5h)-酮核心、r1和r2在圖的平面中，并且r4投影在圖的平面上方(用粗體楔顯示的鍵)，并且其余變量如本文的化學(xué)式(i)中所定義在一個(gè)仍進(jìn)一步的實(shí)施例中，本發(fā)明涉及具有如在此所定義的化學(xué)式(i)的化合物，其中r4是氫并且r3是一個(gè)例如，具有如在下面的化學(xué)式(i”)中所描繪的構(gòu)型的、不同于氫的取代基(例如c1-4烷基取代基)，其中6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5h)-酮是核心、r1和r2處于圖形的平面中并且r3投影在該圖形平面的上方(用粗體楔形示出鍵)，并且其余的變量是如在此的化學(xué)式(i)中所定義的根據(jù)本發(fā)明的具體化合物包括：(7s)-7-甲基-3-(3-甲基異噁唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(3-甲基異噁唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-3-[3-(6-氨基-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-3-(3-氨基異噁唑-5-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-3-[3-(3-吡啶基)異噁唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-3-(3-苯基異噁唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-3-[3-(6-氨基-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-3-[3-(2-吡啶基)異噁唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[3-(2-吡啶基)異噁唑-5-基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[3-(3-吡啶基)異噁唑-5-基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-3-[3-(5-氟-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-3-[3-(5-氟-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-3-(3-吡嗪-2-基異噁唑-5-基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-(3-吡嗪-2-基異噁唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-[3-(2-吡啶基)異噁唑-5-基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-(3-吡嗪-2-基異噁唑-5-基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-3-[3-(3-吡啶基)異噁唑-5-基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[3-(4-甲基-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-3-[3-(5-氟-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-7-甲基-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-3-[3-(4-甲基-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-5-[3-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；(7s)-7-甲基-3-[3-(4-甲基-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮；以及此類化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及被設(shè)計(jì)為不可逆地結(jié)合至mglur2受體的衍生物，具體涉及其別構(gòu)口袋。在一個(gè)實(shí)施例中，這些化合物具有化學(xué)式(i-a)及其立體異構(gòu)形式，其中r1是各自可任選地被一個(gè)或多個(gè)各自獨(dú)立地選自下組的取代基取代的苯基或2-吡啶基，該組由以下各項(xiàng)組成：鹵素、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-oh、-cn、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、c3-7環(huán)烷基、-o-c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基氧基、多鹵代-c1-4烷基氧基、多鹵代-c1-4烷基氧基、sf5、c1-4烷硫基、單鹵代-c1-4烷硫基和多鹵代-c1-4烷硫基；r2是被-s(o)2f取代的苯基；r3選自氫和c1-4烷基；r4選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：氫、c1-4烷基、單鹵代-c1-4烷基、多鹵代-c1-4烷基、-c1-4烷基-o-c1-4烷基、以及-c1-4烷基-oh；及其n-氧化物、和藥學(xué)上可接受的鹽以及溶劑化物。本發(fā)明的化合物的名稱是根據(jù)由國(guó)際理論和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì)(internationalunionofpureandappliedchemistry(iupac))認(rèn)同的命名法法則產(chǎn)生，并由accelrysdirect，修訂8.0sp1(微軟視窗64-位oracle11)(8.0.100.4)，openeye:1.2.0產(chǎn)生。在互變異構(gòu)形式的情況下，產(chǎn)生該結(jié)構(gòu)的描繪的互變異構(gòu)形式的名稱。然而，應(yīng)該明確的是其他未描繪的互變異構(gòu)形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。定義除非另行說(shuō)明，如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號(hào)“c1-4烷基”定義了一個(gè)具有從1個(gè)至4個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基以及類似基團(tuán)。如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號(hào)“-c1-4烷基-oh”是指在任何碳原子可獲得處被一個(gè)oh基團(tuán)取代的如在以前所定義的c1-4烷基。如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號(hào)“鹵素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘，其中優(yōu)選的是氟或氯。如在此單獨(dú)使用或作為另一個(gè)基團(tuán)的部分而使用的符號(hào)“單鹵-c1-4烷基、多鹵-c1-4烷基”是指被1個(gè)、2個(gè)、3個(gè)或在可能的情況下如在以前所定義的被更多個(gè)鹵素原子取代的如在以前所定義的c1-4烷基。如在此使用的符號(hào)“c3-7環(huán)烷基”是指具有從3至7個(gè)碳原子的飽和的、環(huán)的烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。具體的c3-7環(huán)烷基是環(huán)丙基。根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物的n-氧化物形式意指包括其中一個(gè)或若干個(gè)氮原子被氧化為所謂的n-氧化物的那些具有化學(xué)式(i)的化合物，特別是其中在吡啶基基團(tuán)中的氮原子被氧化的那些n-氧化物?？梢宰裱炀毴藛T已知的程序形成n-氧化物。通常可以通過(guò)使具有化學(xué)式(i)的起始材料與一種適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物或無(wú)機(jī)過(guò)氧化物反應(yīng)以進(jìn)行n-氧化反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)過(guò)氧化物包括例如，過(guò)氧化氫，堿金屬(alkalimetal)或堿性金屬(alkalinemetal)過(guò)氧化物，如過(guò)氧化鈉、過(guò)氧化鉀/適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過(guò)氧化物可以包括過(guò)氧酸，例如像，過(guò)氧苯甲酸或鹵素取代的過(guò)氧苯甲酸，如3-氯過(guò)氧苯甲酸(3-chloroperoxybenzoicacid或3-chloroperbenzoicacid)，過(guò)氧鏈烷酸，如過(guò)氧乙酸，烷基氫過(guò)氧化物，如叔丁基氫過(guò)氧化物。適合的溶劑是例如水、低級(jí)烷醇(如乙醇和類似物)、烴類(如甲苯)、酮類(如2-丁酮)、鹵代烴(如二氯甲烷)以及此類溶劑的混合物。每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“取代的”用于本發(fā)明時(shí)，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫(優(yōu)選從1至3個(gè)氫、更優(yōu)選從1至2個(gè)氫、更優(yōu)選1個(gè)氫)被來(lái)自所指示組的選擇項(xiàng)替代，其條件是未超過(guò)正常的化合價(jià)，并且該取代導(dǎo)致化學(xué)穩(wěn)定的化合物(即一種足夠強(qiáng)健以承受從反應(yīng)混合物分離至一個(gè)有用程度的純度的、并且足夠強(qiáng)健以承受被配制到治療劑中的化合物)。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“受試者”是指動(dòng)物，優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選地是人類，該受試者是或已經(jīng)成為治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示研究員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他臨床醫(yī)生尋找的在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人類中引出生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的活性化合物或藥物試劑的量，該反應(yīng)包括正在被治療的疾病或障礙的癥狀的減輕。如在此使用的，術(shù)語(yǔ)“組合物”旨在涵蓋包括處于特定量的特定成分的產(chǎn)品，連同直接或間接源于處于特定量的特定成分的組合的任何產(chǎn)品。將理解的是一些具有化學(xué)式(i)的化合物及其藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物可以包含一個(gè)或多個(gè)手性中心并且作為立體異構(gòu)形式存在。如在此使用的術(shù)語(yǔ)“本發(fā)明的化合物”意為包括具有化學(xué)式(i)的化合物及其鹽和溶劑化物。如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實(shí)線并且不顯示為實(shí)楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的化學(xué)式，或者另外表示為圍繞一個(gè)或多個(gè)原子具有特殊構(gòu)型(例如r，s)的化學(xué)式，考慮每個(gè)可能的立體異構(gòu)體，或者兩個(gè)或更多個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。在上下文中，術(shù)語(yǔ)“具有化學(xué)式(i)的化合物”意為包括其立體異構(gòu)體和其互變異構(gòu)形式。在上文或下文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)形式”或“立體化學(xué)同分異構(gòu)形式”可互換使用。本發(fā)明包括為純立體異構(gòu)體或?yàn)閮煞N或更多種立體異構(gòu)體的混合物的、本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體是彼此不可重疊鏡像的立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1:1混合物是一種外消旋體或外消旋混合物。非對(duì)映體(或非對(duì)映異構(gòu)體)為不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體，即它們不是鏡像相關(guān)的。如果化合物含有雙鍵，那么取代基可以呈e或z構(gòu)型。在二價(jià)環(huán)(部分地)飽和的基團(tuán)上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構(gòu)型，例如，如果化合物包含雙取代的環(huán)烷基，則取代基可以處于順式或反式構(gòu)型。因此，只要化學(xué)上可能，本發(fā)明包括對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物。所有那些術(shù)語(yǔ)的含義，例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、e異構(gòu)體、z異構(gòu)體、順式異構(gòu)體、反式異構(gòu)體及其混合物對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是已知的。絕對(duì)構(gòu)型根據(jù)坎-殷高-普利洛(cahn-ingold-prelog)系統(tǒng)來(lái)規(guī)定。不對(duì)稱原子處的構(gòu)型由r或s規(guī)定。絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過(guò)拆分的立體異構(gòu)體可以根據(jù)它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。舉例來(lái)說(shuō)，絕對(duì)構(gòu)型未知的經(jīng)過(guò)拆分的對(duì)映異構(gòu)體可以取決于它們旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。當(dāng)鑒定一種特定立體異構(gòu)體時(shí)，這意指所述立體異構(gòu)體基本上不含其他異構(gòu)體，即與其他異構(gòu)體的關(guān)聯(lián)小于50％，優(yōu)選地小于20％，更優(yōu)選地小于10％，甚至更優(yōu)選地小于5％，特別是小于2％并且最優(yōu)選地小于1％。因此，當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為(r)時(shí)，這意味著該化合物基本上無(wú)(s)異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為e時(shí)，這意味著該化合物基本上無(wú)z異構(gòu)體；當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物例如被指定為順式時(shí)，這意味著該化合物基本上無(wú)反式異構(gòu)體。一些根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物還能以其互變異構(gòu)形式存在。這樣的形式就它們可能存在而言，盡管在以上化學(xué)式中未明確指示，但旨在被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由此斷定一種單一化合物能以立體異構(gòu)和互變異構(gòu)兩種形式存在。為了治療用途，具有化學(xué)式(i)的化合物的鹽是其中平衡離子是藥學(xué)上可接受的那些。然而，藥學(xué)上不可接受的酸和堿的鹽還可以發(fā)現(xiàn)例如在藥學(xué)上可接受化合物的制備或純化中的用途。所有的鹽，不論是藥學(xué)上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。如在上下文提及的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽意為包括具有化學(xué)式(i)的化合物能夠形成的、治療有活性的無(wú)毒的酸加成鹽和堿加成鹽形式。可以方便地通過(guò)用這種適當(dāng)?shù)乃醽?lái)處理堿形式而獲得藥學(xué)上可接受的酸加成鹽類。適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o(wú)機(jī)酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機(jī)酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸等酸類。相反地，可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)膲A處理將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。還可以通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無(wú)機(jī)堿處理將包含酸性質(zhì)子的具有化學(xué)式(i)的化合物轉(zhuǎn)化為它們的無(wú)毒金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如：銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物，與有機(jī)堿例如伯、仲及叔脂族及芳族胺，諸如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構(gòu)體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺的鹽、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉及異喹啉，芐星(benzathine)、n-甲基-d-葡糖胺、海巴明鹽、及與氨基酸(像例如精氨酸、賴氨酸以及類似物)的鹽。相反地，該鹽形式可以通過(guò)用酸處理而轉(zhuǎn)化成游離酸形式。術(shù)語(yǔ)溶劑化物包括具有化學(xué)式(i)的化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這樣的溶劑加成形式的實(shí)例是例如水合物、醇化物等。在本申請(qǐng)的框架中，一種元素(尤其當(dāng)關(guān)于一種根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物提及時(shí))包括這種元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地產(chǎn)生的，具有天然豐度或呈一種同位素富集的形式，例如2h。具有化學(xué)式(i)的放射性標(biāo)記化合物可以包括一種選自以下組的放射性同位素，該組由以下各項(xiàng)組成：3h、11c、14c、18f、122i、123i、125i、131i、75br、76br、77br以及82br。優(yōu)選地，放射性同位素選自下組，該組由以下各項(xiàng)組成：3h、11c以及18f。制備根據(jù)本發(fā)明的這些化合物通?？梢酝ㄟ^(guò)一系列步驟進(jìn)行制備，每個(gè)這些步驟是熟練人員已知的。特別地，這些化合物可以根據(jù)以下合成方法進(jìn)行制備。具有化學(xué)式(i)的化合物能以對(duì)映異構(gòu)體的可以遵循領(lǐng)域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。可以通過(guò)與一種適合的手性酸反應(yīng)而將具有化學(xué)式(i)的外消旋化合物轉(zhuǎn)化為相對(duì)應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)鹽形式。隨后例如通過(guò)選擇性的或分步結(jié)晶將所述非對(duì)映異構(gòu)鹽形式進(jìn)行分離，并且對(duì)映體自此通過(guò)堿釋放。分離具有化學(xué)式(i)的化合物的對(duì)映異構(gòu)形式的一種替代性方式涉及使用一種手性固定相的液相色譜法或手性超臨界流體色譜法(sfc)。所述純的立體化學(xué)異構(gòu)形式還可以衍生自適當(dāng)起始材料的相對(duì)應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是該反應(yīng)立體定向地(stereospecifically)發(fā)生。通過(guò)由超臨界流體色譜法(sfc)分析外消旋混合物，隨后sfc比較通過(guò)不對(duì)稱合成而獲得的一種或多種分離的對(duì)映異構(gòu)體，隨后振動(dòng)圓二色光譜(vcd)分析一種或多種具體的對(duì)映異構(gòu)體來(lái)確定在此報(bào)道的本發(fā)明的化合物的絕對(duì)構(gòu)型。a.最終化合物的制備實(shí)驗(yàn)程序1根據(jù)化學(xué)式(i)的最終化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件通過(guò)具有化學(xué)式(ii)的炔衍生物與具有化學(xué)式(iii)的適當(dāng)?shù)幕衔镏g的反應(yīng)來(lái)制備。這樣的反應(yīng)條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下，例如在方便的溫度(典型地為室溫)下，在適合的惰性溶劑如四氫呋喃或甲苯中使用適合的堿(例如三乙胺)持續(xù)一段時(shí)間以確保反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案1中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案1實(shí)驗(yàn)程序2可替代地，可以根據(jù)技術(shù)人員已知的條件，通過(guò)具有化學(xué)式(iv)的化合物的脫保護(hù)的反應(yīng)來(lái)制備根據(jù)化學(xué)式(i-a)的最終化合物。可以通過(guò)在適合的反應(yīng)條件下，如在方便的溫度下(典型地在50℃與90℃之間變化，特別是70℃)，在一種惰性溶劑(如1,4-二噁烷或水和1,4-二噁烷的混合物)中，在酸性介質(zhì)(如鹽酸)的存在下，去除具有化學(xué)式(iv)的化合物中的保護(hù)基(像例如氨基甲酸叔丁酯保護(hù)基)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成而獲得具有化學(xué)式(i-a)的化合物。在反應(yīng)方案2中，所有變量都如化學(xué)式(i)中所定義的并且pg表示保護(hù)基。反應(yīng)方案2實(shí)驗(yàn)程序3可替代地，可以根據(jù)熟練人員已知的條件，通過(guò)具有化學(xué)式(v)的化合物與鹽酸羥胺的反應(yīng)制備根據(jù)化學(xué)式(i-b)的最終化合物。這樣的反應(yīng)條件例如包括使用適當(dāng)?shù)娜軇┤缫掖迹谶m合的反應(yīng)條件下，例如在方便的溫度、典型地為室溫下，保持一段時(shí)間以確保反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案3中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案3b.中間化合物的制備實(shí)驗(yàn)程序4根據(jù)式(iv)的中間體化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件通過(guò)具有化學(xué)式(ii)的炔衍生物與具有化學(xué)式(vi)的適當(dāng)?shù)幕衔镏g的反應(yīng)來(lái)制備。這樣的反應(yīng)條件例如包括在適合的反應(yīng)條件下，例如在適合的溫度(通常為室溫)下，在適合的惰性溶劑如四氫呋喃中使用適合的堿(例如三乙胺)持續(xù)一段時(shí)間以確保反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案4中，所有變量如化學(xué)式(i)中所定義，pg表示保護(hù)基，例如氨基甲酸叔丁酯。反應(yīng)方案4實(shí)驗(yàn)程序5可以根據(jù)技術(shù)人員已知的條件，通過(guò)具有化學(xué)式(vii)的化合物的脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制備根據(jù)化學(xué)式(ii)的中間化合物。具有化學(xué)式(ii)的化合物可以通過(guò)以下來(lái)制備:在堿介質(zhì)(例如碳酸鉀)存在下，在惰性溶劑(例如甲醇或甲醇和乙酸乙酯的混合物)中，在適合的反應(yīng)條件(例如在方便的溫度下，典型的是室溫)下，去除保護(hù)基(像例如三甲基硅烷保護(hù)基)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢愿鶕?jù)技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件，通過(guò)具有化學(xué)式(viii)的化合物與三甲基硅基乙炔的薗頭(sonogashira)型偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)制備根據(jù)化學(xué)式(vii)的中間化合物。此類反應(yīng)條件包括使用鈀催化劑(例如雙(三苯基膦)氯化鈀(ii))和銅(i)催化劑(例如碘化銅(i))，在堿(例如三乙胺)的存在下，在適合的溶劑(例如n,n-二甲基甲酰胺)中，在適合的反應(yīng)條件(例如用惰性氣體(例如氮?dú)?將反應(yīng)混合物脫氣)下，在適合的反應(yīng)條件(例如在方便的溫度下，具體的是55℃)下，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案5中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案5實(shí)驗(yàn)程序6根據(jù)化學(xué)式(viii)的中間化合物可以經(jīng)由以下來(lái)制備:在適合的反應(yīng)條件下(例如在便利的溫度下，典型地是70℃)，在硝酸鈰(iv)銨的存在下并且在一種惰性溶劑(例如乙腈)中，具有化學(xué)式(ix)的中間體與一種鹵化劑(例如碘)的鹵化反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。根據(jù)化學(xué)式(ix)的中間化合物可以通過(guò)以下來(lái)制備:在配體(例如n,n'-二甲基乙二胺)的存在下，在堿(例如碳酸鈉)的存在下，在適合的溶劑(例如甲苯或甲苯和n,n-二甲基甲酰胺的混合物)中，在適合的反應(yīng)條件(例如在方便的溫度下，典型的是在100℃和140℃之間變化)下，具有化學(xué)式(x)的中間化合物與具有化學(xué)式(xi)的適當(dāng)?shù)姆蓟?雜芳基鹵(當(dāng)x是鹵素的情況下)與一種適合的銅(i)催化劑(例如碘化銅(i))的戈德堡(goldberg)反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢陨虡I(yè)獲得或根據(jù)本領(lǐng)域已知的程序制備具有化學(xué)式(xi)的中間化合物。在反應(yīng)方案6中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案6實(shí)驗(yàn)程序7具有化學(xué)式(x)的中間化合物可以通過(guò)以下來(lái)制備:例如在酸性介質(zhì)(例如鹽酸)存在下，在惰性溶劑(例如1,4-二噁烷)中，在適合的反應(yīng)條件(例如在方便的溫度下，典型的是80℃)下，去除在具有化學(xué)式(xii)的中間體中的保護(hù)基(例如叔-丁氧基羰基基團(tuán))，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成，隨后在適合的反應(yīng)條件(例如在方便的溫度下，典型的是在0℃和40℃之間變化)下用堿(例如碳酸鈉或碳酸氫鈉)進(jìn)行處理，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成。具有化學(xué)式(xii)的中間化合物(其中r7是c1-4烷基并且pg是一個(gè)保護(hù)基例如叔-丁氧基羰基基團(tuán))可以通過(guò)以下來(lái)制備：在一種適合的三芳基膦(例如三苯基膦)或一種適合的三烷基膦以及一種適合的二烷基偶氮二羧酸酯試劑(例如二-叔丁基偶氮二羧酸酯)的存在下，在一種適合的惰性溶劑(例如四氫呋喃)中，在適合的反應(yīng)條件下(例如在便利的溫度下，典型地是室溫)，具有化學(xué)式(xiii)的化合物與一種適當(dāng)?shù)木哂谢瘜W(xué)式(xiv)的醇之間的光延型(mitsunobu)反應(yīng)，持續(xù)一段時(shí)間以保證反應(yīng)完成?？梢陨虡I(yè)獲得或根據(jù)文獻(xiàn)程序合成具有化學(xué)式(xiii)或(xiv)的中間化合物。在反應(yīng)方案7中，r7是c1-4烷基，pg是保護(hù)基并且所有其他變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案7實(shí)驗(yàn)程序8具有化學(xué)式(v)的中間體化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件通過(guò)具有化學(xué)式(xv)的化合物的親核取代反應(yīng)制備。具有化學(xué)式(v)的化合物可以通過(guò)在適合的溶劑混合物例如甲醇、四氫呋喃和水的混合物中，在適合的反應(yīng)條件下(例如在方便的溫度下，典型地為室溫)與氰化物例如氰化鉀反應(yīng)，保持一段時(shí)間以確保反應(yīng)完成而獲得。具有化學(xué)式(xv)的中間體化合物可以經(jīng)由以下來(lái)制備：具有化學(xué)式(xvi)的中間體與鹵化試劑如三溴化吡啶在惰性溶劑如二氯甲烷中、在適合的反應(yīng)條件下(例如在方便的溫度，典型地在0℃和30℃之間)鹵化反應(yīng)持續(xù)一段時(shí)間，以確保反應(yīng)完成。具有化學(xué)式(xvi)的中間體化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件通過(guò)具有化學(xué)式(viii)的化合物與三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫的施蒂勒(stille)型偶聯(lián)反應(yīng)制備。這樣的反應(yīng)條件包括在堿(例如碳酸鉀)的存在下，在適合的溶劑混合物中(例如1,4-二噁烷和水的混合物)，在適合的反應(yīng)條件下(例如在方便的溫度，特別是110℃)使用鈀催化劑(例如雙(三苯基膦)氯化鈀(ii))，持續(xù)一段時(shí)間以確保反應(yīng)完成，隨后在適合的反應(yīng)條件(例如在方便的溫度，典型地為80℃)下用酸(例如鹽酸)處理，持續(xù)一段時(shí)間以確保反應(yīng)完成。在反應(yīng)方案8中，所有變量是如在化學(xué)式(i)中所定義的。反應(yīng)方案8實(shí)驗(yàn)程序9具有化學(xué)式(iii)的中間體化合物可以經(jīng)由以下來(lái)制備：具有化學(xué)式(xvii)中間體與鹵化試劑如n-氯代琥珀酰亞胺在惰性溶劑如四氫呋喃中，在適合的反應(yīng)條件下(例如在方便的溫度，典型地為室溫下)鹵化反應(yīng)持續(xù)一段時(shí)間，以確保反應(yīng)完成。具有化學(xué)式(xvii)的中間體化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件通過(guò)具有化學(xué)式(xviii)的醛與鹽酸羥胺的縮合反應(yīng)制備。這樣的反應(yīng)條件包括在適合的反應(yīng)條件下(例如在方便的溫度，特別是室溫下)在適合的溶劑混合物(例如乙醇和水的混合物)中使用補(bǔ)充劑(如乙酸鈉)，持續(xù)一段時(shí)間以確保反應(yīng)完成。以一種類似的方式，可以從具有化學(xué)式(xx)的中間體制備具有化學(xué)式(vi)的中間化合物。在反應(yīng)方案9a和9b中，所有變量如式化學(xué)式(i)中所定義，pg表示保護(hù)基，例如氨基甲酸叔丁酯。反應(yīng)方案9a為了獲得這些化合物的hcl鹽形式，可以使用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的若干程序。在一個(gè)典型的程序中，例如可以將游離堿溶解于dipe或et2o中并且隨后，滴加在2-丙醇中的6nhcl溶液、或在et2o中的1nhcl溶液。將該混合物典型地?cái)嚢?0分鐘，然后可以將該產(chǎn)物濾出。通常將hcl鹽在真空中干燥。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)的是在上面描述的工藝中，可能需要通過(guò)保護(hù)基阻斷中間化合物的官能團(tuán)。在中間化合物的官能團(tuán)被保護(hù)基阻斷的情況下，在一個(gè)反應(yīng)步驟后可以將其脫保護(hù)。藥理學(xué)在本發(fā)明中提供的這些化合物是代謝型谷氨酸受體的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(nam)，具體地它們是mglur2的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的這些化合物似乎不結(jié)合至該受體的七個(gè)跨膜區(qū)內(nèi)的谷氨酸識(shí)別位點(diǎn)、正構(gòu)配體位點(diǎn)，而是相反結(jié)合至別構(gòu)位點(diǎn)。在谷氨酸的存在下，本發(fā)明的這些化合物減少mglur2應(yīng)答。預(yù)期在本發(fā)明中提供的這些化合物憑借其減少此類受體對(duì)谷氨酸的應(yīng)答的能力作用于mglur2，從而減弱該受體的應(yīng)答。如在此所用，術(shù)語(yǔ)“治療”旨在是指其中可能存在一種疾病的進(jìn)展的減緩、中斷、遏制或阻止或癥狀的緩解的所有過(guò)程，但未必指示所有癥狀的全部消除。因此，本發(fā)明涉及一種用于作為藥物而使用的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于生產(chǎn)藥物的用途。本發(fā)明還涉及用于在治療或預(yù)防(特別是治療)哺乳動(dòng)物(包括人類)的病癥(通過(guò)mglur2的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(特別是其負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助其治療或預(yù)防)中使用的一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防(特別是治療)哺乳動(dòng)物(包括人類)的病癥(通過(guò)mglur2的別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(特別是其負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助其治療或預(yù)防)的藥物的用途。本發(fā)明還涉及用于在治療、預(yù)防、改善、控制哺乳動(dòng)物(包括人類)與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的其治療或預(yù)防通過(guò)mglur2的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助的各種神經(jīng)障礙和精神障礙或減少其風(fēng)險(xiǎn)中使用的一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。而且，本發(fā)明涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，或根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于生產(chǎn)治療、預(yù)防、改善、控制哺乳動(dòng)物(包括人類)與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的其治療或預(yù)防通過(guò)mglur2的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助的各種神經(jīng)障礙和精神障礙或減少其風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用途。具體地說(shuō)，與谷氨酸機(jī)能障礙有關(guān)的神經(jīng)障礙和精神障礙包括一種或多種以下中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾?。盒木痴系K；譫妄，癡呆，遺忘以及其他認(rèn)知障礙；通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙；物質(zhì)相關(guān)性障礙；精神分裂癥以及其他精神障礙；軀體形式障礙；以及嗜睡性睡眠障礙。具體地說(shuō)，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的組的精神障礙：精神分裂癥(特別是在抗精神病穩(wěn)定的患者中)、精神分裂癥樣障礙、分裂情感障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、以及物質(zhì)誘導(dǎo)的精神障礙。具體地說(shuō)，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的組的物質(zhì)-相關(guān)性障礙：酒精依賴、酒精濫用、安非他命依賴、安非他命濫用、咖啡因依賴、咖啡因?yàn)E用、大麻依賴、大麻濫用、可卡因依賴、可卡因?yàn)E用、致幻劑依賴、致幻劑濫用、尼古丁依賴、尼古丁濫用、阿片樣物質(zhì)依賴、阿片樣物質(zhì)濫用、苯環(huán)利定依賴、以及苯環(huán)利定濫用。具體地說(shuō)，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的組的心境障礙：重性抑郁障礙、抑郁、難治性抑郁癥、心境惡劣障礙、循環(huán)性心境障礙、以及物質(zhì)誘導(dǎo)的心境障礙。具體地說(shuō)，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自以下各項(xiàng)的通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的障礙：智力遲鈍、學(xué)習(xí)障礙、運(yùn)動(dòng)技能障礙、溝通障礙、注意力缺陷以及破壞性行為障礙(例如注意力缺陷/多動(dòng)障礙(adhd))。一種通常在嬰兒期、兒童期或青春期首次診斷的另外的障礙是孤獨(dú)性障礙。具體地說(shuō)，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種選自癡呆的組的認(rèn)知障礙，特別是阿爾茨海默型的癡呆、血管性癡呆、歸因于hiv病的癡呆、歸因于頭部創(chuàng)傷的癡呆、歸因于帕金森病的癡呆、歸因于亨丁頓病的癡呆、歸因于皮克病的癡呆、歸因于克雅氏病的癡呆、以及物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)性癡呆。具體地說(shuō)，該中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙是一種遺忘障礙，例如物質(zhì)誘導(dǎo)的持續(xù)性遺忘障礙。如在上文已經(jīng)提及的，術(shù)語(yǔ)“治療”未必指示所有癥狀的全部消除，但是還可以指代在上面提及的任何障礙中的對(duì)癥治療。具體地說(shuō)，可以治療的癥狀包括但不限于記憶損傷(特別是在癡呆中或在重性抑郁障礙中)、年齡相關(guān)的認(rèn)知減退、輕度認(rèn)知損傷、以及抑郁癥狀。在上面提及的障礙中，治療癡呆、重性抑郁障礙、抑郁、難治性抑郁癥、注意力缺陷/多動(dòng)障礙以及精神分裂癥(特別是在抗精神病穩(wěn)定的患者中)是特別重要的。第四版的美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)的diagnostic&statisticalmanualofmentaldisorders(精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊(cè))(dsm-iv)為在此描述的障礙的鑒別提供了診斷工具。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到對(duì)于在此描述的神經(jīng)障礙和精神障礙的可替代的術(shù)語(yǔ)表、疾病分類學(xué)，以及分類系統(tǒng)是存在的，并且這些隨著醫(yī)學(xué)和科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。熟練人員將熟悉在此提及的疾病或病癥的替代性術(shù)語(yǔ)表、疾病分類學(xué)、以及分類系統(tǒng)。例如，“美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)：精神障礙的診斷與統(tǒng)計(jì)學(xué)手冊(cè)，第五版，阿靈頓，弗吉尼亞州，美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)，2013”(dsm-5tm)利用以下術(shù)語(yǔ)，例如抑郁障礙，特別是重性抑郁障礙、持續(xù)性抑郁障礙(心境惡劣)、物質(zhì)-藥物-誘導(dǎo)的抑郁障礙；神經(jīng)認(rèn)知障礙(ncd)(重度和中度兩者)，特別是歸因于阿爾茨海默病的神經(jīng)認(rèn)知障礙、血管性ncd(例如表現(xiàn)為多發(fā)性梗死的血管性ncd)、歸因于hiv感染的ncd、歸因于創(chuàng)傷性腦損傷(tbi)的ncd、歸因于帕金森病的ncd、歸因于亨丁頓病的ncd、額顳性ncd、歸因于朊病毒病的ncd、以及物質(zhì)/藥物誘導(dǎo)的ncd；神經(jīng)發(fā)育障礙，特別是智力殘疾、特定的學(xué)習(xí)障礙、神經(jīng)發(fā)育性運(yùn)動(dòng)障礙、溝通障礙、以及注意力缺陷/多動(dòng)障礙(adhd)；物質(zhì)相關(guān)性障礙和成癮性障礙，特別是酒精使用障礙、安非他明使用障礙、大麻使用障礙、可卡因使用障礙、其他致幻劑使用障礙、煙草使用障礙、阿片樣物質(zhì)使用障礙、以及苯環(huán)利定使用障礙；精神分裂癥譜系以及其他精神障礙，特別是精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感障礙、妄想性障礙、短時(shí)精神障礙、物質(zhì)/藥物誘導(dǎo)的精神障礙；軀體癥狀障礙；嗜睡障礙；以及循環(huán)性心境障礙(該障礙在dsm-5tm下落在雙極和相關(guān)障礙分類下)。熟練人員可以使用此類術(shù)語(yǔ)作為用于一些在此提及的疾病或病癥的替代性命名。另外的神經(jīng)發(fā)育障礙包括自閉癥譜系障礙(asd)，根據(jù)dsm-5tm這種障礙涵蓋先前通過(guò)術(shù)語(yǔ)早期幼兒自閉癥、兒童期自閉癥、卡納自閉癥(kanner’sautism)、高功能自閉癥、非典型自閉癥、未以另外的方式指明的廣泛性發(fā)育障礙、兒童期崩解性障礙(childhooddisintegrativedisorder)、以及亞斯伯格障礙(asperger’sdisorder)而已知的障礙。具體地說(shuō)，該障礙是自閉癥。與asd相關(guān)的指示語(yǔ)包括個(gè)體具有遺傳性障礙，例如雷特綜合征(rettsyndrome)或脆性x綜合征的那些。所以，本發(fā)明還涉及一種用于在上文提及的任何一種疾病的治療中使用的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種用于在治療上文提及的任何一種疾病中使用的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種用于治療或預(yù)防(特別是治療)在上文提及的任何一種疾病的根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)通式(i)的化合物、或其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防在上文提及的任何一種疾病病癥的藥物的用途?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物給予給哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類)用于治療或預(yù)防在上文中提及的任何一種疾病。鑒于具有化學(xué)式(i)的化合物的效用，提供了一種治療患有在上文中提及的任何一種疾病的溫血?jiǎng)游?包括人類)的方法，以及一種預(yù)防溫血?jiǎng)游?包括人類)免于在上文中提及的任何一種疾病的方法。所述方法包括向溫血?jiǎng)游?包括人類)給予(即全身性給予或局部給予，優(yōu)選口服給予)一個(gè)治療有效量的具有化學(xué)式(i)的化合物、其立體異構(gòu)形式、或其n-氧化物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，特別是具有化學(xué)式(i)的化合物或其立體異構(gòu)形式、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。所以，本發(fā)明還涉及一種用于預(yù)防和/或治療在上文中提及的任何一種疾病的方法，該方法包括向一位對(duì)其有需要的受試者給予一個(gè)治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將意識(shí)到本發(fā)明的nam的治療有效量是一個(gè)足以調(diào)節(jié)mglur2的活性的量，并且意識(shí)到這個(gè)量除了別的因素外取決于疾病的類型、處于治療配方中的化合物的濃度、以及患者的病情而變化。通常，有待作為用于治療在其中mglur2的調(diào)節(jié)是有益的疾病(例如在此描述的這些障礙)的治療劑而給予的nam的量將就事論事地由主治醫(yī)師決定。通常，適合的劑量是導(dǎo)致在治療部位處的nam的濃度處于0.5nm至200μm并且更常見在5nm至50μm的范圍內(nèi)的劑量。為了獲得這些治療濃度，對(duì)治療有需要的患者似乎將每天被給予以下的有效治療量：約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，優(yōu)選從約0.01mg/kg至約25mg/kg體重，更優(yōu)選從約0.01mg/kg至約10mg/kg體重，更優(yōu)選從約0.01mg/kg至約2.5mg/kg體重，甚至更優(yōu)選從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重，更優(yōu)選從約0.1至約0.5mg/kg體重。實(shí)現(xiàn)治療作用所需要的根據(jù)本發(fā)明的化合物(在此還被稱為活性成分)的量將(當(dāng)然在-就事論事-的基礎(chǔ)上變化)隨著具體化合物、給予途徑、接受者的年齡和病癥、以及正被治療的具體障礙或疾病而變化。治療方法還包括在一個(gè)方案中給予每天一到四次攝入之間的活性成分。在這些治療方法中，優(yōu)選在進(jìn)入之前配制根據(jù)本發(fā)明的化合物。如在此在下文所述的，使用熟知且容易獲得的成分通過(guò)已知程序制備適合的藥物制劑。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種其他藥物在治療、預(yù)防、控制、改善具有化學(xué)式(i)的化合物或其他藥物對(duì)其可以具有效用的疾病或病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)中組合利用，其中與任一藥物單獨(dú)使用相比，這些藥物組合在一起更安全或更有效。此類組合的實(shí)例包括本發(fā)明的化合物與一種或多種抗精神病藥物、nmda受體拮抗劑(例如美金剛)、nr2b拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、加蘭他敏、毒扁豆堿以及利凡斯的明)和/或抗抑郁神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑的此類組合。具體的組合包括本發(fā)明的化合物與抗精神病藥組合，或本發(fā)明的化合物與美金剛和/或nr2b拮抗劑組合。藥物組合物本發(fā)明還提供了用于預(yù)防或治療在其中mglur2受體的調(diào)節(jié)是有益的疾病(例如在此描述的障礙)的組合物。雖然活性成分可以單獨(dú)給予，但是其優(yōu)選地是作為藥物組合物存在。相應(yīng)地，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及作為活性成分的一個(gè)治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的化合物，特別是一種根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其n-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式，更特別是一種根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體化學(xué)異構(gòu)形式。該載體或稀釋劑在與該組合物的其他成分的相容性的意義上必須是“可接受的”而對(duì)于其接受者是無(wú)害的?？梢詫⒏鶕?jù)本發(fā)明的化合物配制成用于給予目的的多種藥物形式，特別是根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其n-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物以及立體化學(xué)異構(gòu)形式，更特別是根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑化物以及立體化學(xué)異構(gòu)形式、或其任何亞組或組合。作為適當(dāng)?shù)慕M合物，可能引用了所有經(jīng)常用于全身性給藥的組合物?？梢酝ㄟ^(guò)制藥領(lǐng)域所熟知的任何方法來(lái)制備本發(fā)明的藥物組合物，例如使用像在那羅(gennaro)等人中所描述的那些方法。雷明頓藥學(xué)大全(remington’spharmaceuticalsciences)(第18版，麥克出版公司(mackpublishingcompany)，1990，參見尤其是部分8：藥物制劑及其制造(part8:pharmaceuticalpreparationsandtheirmanufacture))。為了制備本發(fā)明的藥物組合物，將一個(gè)治療有效量的具體化合物(任選地處于鹽形式)作為活性成分與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑充分混合而組合，該載體或稀釋劑取決于給藥所希望的制劑形式可以采用多種形式。令人希望的是這些藥物組合物處于特別適合用于口服給予、局部給予、直腸給予、或經(jīng)皮給予，通過(guò)腸胃外注射或通過(guò)吸入的單一劑型。例如，在制備處于口服劑型的這些組合物中，可以采用任何常見藥物介質(zhì)，在口服液體制劑(例如像懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體，例如像淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因?yàn)榻o予容易，所以口服給予是優(yōu)選的，并且片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在這些情況下明顯采用了固體藥物載體。對(duì)于腸胃外組合物來(lái)說(shuō)，該載體通常將包括至少占大部分的無(wú)菌水，但也可以包括其他成分，例如用以輔助溶解性的表面活性劑。例如可制備注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制備可注射懸浮液，在該情況下可以采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、助懸劑以及類似物。還包括固體形式制品，這些固體形式制品旨在使用之前不久被轉(zhuǎn)化為液體形式制品。在適合用于經(jīng)皮給予的組合物中，該載體可任選地包括滲透增強(qiáng)劑和/或適合的潤(rùn)濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質(zhì)的適合添加劑組合，這些添加劑并不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可促進(jìn)向皮膚給藥和/或可有助于制備期望的組合物。這些組合物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑、作為軟膏劑給予。尤其有利的是以單位劑型配制上述藥物組合物，以便易于給藥和使劑量均一。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位包含預(yù)定量的活性成分，該預(yù)定量的活性成分經(jīng)計(jì)算與所需藥物載體相結(jié)合而產(chǎn)生所希望的治療效果。此類單位劑型的實(shí)例是片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包(powderpacket)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮液以及類似劑型，茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)及其分離多倍劑。既然根據(jù)本發(fā)明的化合物是可口服給予的化合物，那么包括用于口服給予的輔助化合物的藥物組合物是尤其有利的。為了增強(qiáng)具有化學(xué)式(i)的化合物在藥物組合物中的可溶性和/或穩(wěn)定性，有利的是采用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精或磺丁基-β-環(huán)糊精。輔助溶劑(例如醇類)也可以改進(jìn)在藥物組合物中根據(jù)本發(fā)明的化合物的可溶性和/或穩(wěn)定性。如本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決于具體使用的具有化學(xué)式(i)的化合物、進(jìn)行治療的具體病癥、進(jìn)行治療的病癥的嚴(yán)重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個(gè)體可以服用的其他藥物。此外，顯然所述有效每日量可以取決于所治療的受試者的反應(yīng)和/或取決于對(duì)本發(fā)明的化合物開處方的醫(yī)師的評(píng)估而降低或增加。取決于給予模式，該藥物組合物將包括按重量計(jì)從0.05％至99％，優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至70％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從0.1％至50％的活性成分，以及按重量計(jì)從1％至99.95％，優(yōu)選地按重量計(jì)從30％至99.9％，更優(yōu)選地按重量計(jì)從50％至99.9％的一種藥學(xué)上可接受的載體，所有的百分?jǐn)?shù)都基于該組合物的總重量。可以與載體物質(zhì)組合以生產(chǎn)一種單一劑型的具有化學(xué)式(i)的化合物的量將取決于治療的疾病、哺乳動(dòng)物種類、以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導(dǎo)，適合本發(fā)明的這些化合物的單位劑量可以，例如，優(yōu)選地含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。優(yōu)選的單位劑量是在1mg至大約500mg之間。更優(yōu)選的單位劑量是在1mg至大約300mg之間。甚至更優(yōu)選的單位劑量是在1mg至大約100mg之間。這樣的單位劑量可以每天超過(guò)一次地被給予，例如一天2、3、4、5或6次，但是優(yōu)選每天1次或2次，這樣使得對(duì)于一個(gè)70kg的成人每次給予的總劑量是每kg受試者體重在0.001至大約15mg的范圍中。優(yōu)選的劑量是每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，并且此類療法可以持續(xù)多個(gè)星期或月，并且在一些情況中，持續(xù)多年。然而，如本領(lǐng)域技術(shù)人員充分理解的，將理解的是，針對(duì)任何具體患者的特定劑量水平取決于多種因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治療的個(gè)體的年齡、體重、總體身體健康狀況、性別以及飲食；給予時(shí)間及途徑；排泄率；先前已經(jīng)給予的其他藥物；以及經(jīng)歷治療的具體疾病的嚴(yán)重性。典型劑量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至約100mg片劑或1mg至約300mg，或者一天服用一次并且包含在比例上含量較高的活性成分的一粒延時(shí)釋放(time-release)的膠囊或片劑。延時(shí)釋放效應(yīng)可以通過(guò)在不同的ph值下溶解的膠囊材料、通過(guò)經(jīng)滲透壓造成的緩慢釋放的膠囊、或者通過(guò)控制釋放的任何其他已知手段來(lái)獲得。如本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解的，在一些情況下有必要使用這些范圍外的劑量。此外，應(yīng)當(dāng)注意臨床醫(yī)生或治療醫(yī)師結(jié)合個(gè)體患者反應(yīng)將知道如何以及何時(shí)開始、中斷、調(diào)節(jié)或終止治療。如已經(jīng)提及的，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包括根據(jù)本發(fā)明的化合物以及一種或多種用于作為藥物而使用或用于在治療、預(yù)防、控制、改善具有化學(xué)式(i)的化合物或其他藥物對(duì)其可以具有效用的疾病或病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)中使用的其他藥物。還想到了這樣的一種組合物用于生產(chǎn)藥物的用途以及這樣的一種組合物用于生產(chǎn)治療、預(yù)防、控制、改善具有化學(xué)式(i)的化合物或其他藥物對(duì)其可以具有效用的疾病或病癥或減少其風(fēng)險(xiǎn)的藥物的用途。本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種選自以下各項(xiàng)的組的另外的藥物的組合：抗精神病藥；nmda受體拮抗劑(例如美金剛)；nr2b拮抗劑；乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如多奈哌齊、加蘭他敏、毒扁豆堿以及利凡斯的明)和/或抗抑郁神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑。具體地說(shuō)，本發(fā)明還涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和一種或多種抗精神病藥的組合，或涉及一種根據(jù)本發(fā)明的化合物和美金剛和/或一種nr2b拮抗劑的組合。本發(fā)明還涉及用于作為藥物而使用的這樣的一種組合。本發(fā)明還涉及一種產(chǎn)品，該產(chǎn)品包括(a)一種根據(jù)本發(fā)明的化合物、其n-氧化物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，以及(b)一種選自以下各項(xiàng)的另外的組分：抗精神病藥、nmda受體拮抗劑(例如美金剛)、nr2b拮抗劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或一種或多種抗抑郁神經(jīng)遞質(zhì)再攝取抑制劑，作為用于在治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的其治療或預(yù)防通過(guò)mglur2別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(特別是負(fù)向mglur2別構(gòu)調(diào)節(jié)劑)的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用影響或協(xié)助的病癥中同時(shí)、分開或順序使用的組合制劑。更具體地說(shuō)，該另外的組分(b)選自一種或多種抗精神病藥或美金剛和/或一種nr2b拮抗劑。這樣的一種組合或產(chǎn)品的不同藥物可以與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起組合在單個(gè)制劑中，或它們可以與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑一起各自存在于單獨(dú)的制劑中。以下實(shí)例旨在說(shuō)明但并非限制本發(fā)明的范圍?；瘜W(xué)用于制備本發(fā)明的化合物的一些方法展示于以下實(shí)例中。除非另外指出，所有的起始材料是從商業(yè)供應(yīng)商獲得并且不進(jìn)行進(jìn)一步純化而使用。在下文中，“ci”是指化學(xué)電離；“conc.”指濃縮；“csh”是指帶電的表面雜化；“dad”表示二極管陣列檢測(cè)器；“thf”是指四氫呋喃；“et3n”是指三乙胺；“dmf”是指n,n-二甲基甲酰胺；“etoac”是指乙酸乙酯；“dcm”是指二氯甲烷；“dipe”是指二異丙基醚；“dmso”是指二甲基亞砜；“l(fā)”表示升；“l(fā)rms”是指低分辨率質(zhì)譜/光譜；“hplc”是指高效液相色譜；“hrms”是指高分辨率質(zhì)譜/光譜；“ml”或“ml”表示毫升；“msd”是指質(zhì)量選擇檢測(cè)器；“etoh”是指乙醇；“meoh”是指甲醇；“es”是指電噴霧；“eq”表示當(dāng)量；“rp”表示反相；“rt”或“rt”是指室溫；“m.p.”是指熔點(diǎn)；“min”表示分鐘；“h”表示小時(shí)；“s”表示秒；“ncs”是指n-氯代琥珀酰亞胺；“naoac”是指乙酸鈉；“nmr”是指核磁共振；“pdcl2(pph3)2”是指雙(三苯基膦)氯化鈀(ii)；“quant.”是指定量；“qtof”是指四極桿飛行時(shí)間；“sat.”表示飽和；“sfc”是指超臨界流體色譜；“sol.”是指溶液；“sqd”表示單四極桿檢測(cè)器；“tlc”是指薄層色譜；“tms”是指四甲基硅烷；“uplc”是指超高效液相色譜。使用試劑級(jí)溶劑，在硅膠60f254板(默克公司(merck))上進(jìn)行薄層色譜(tlc)。使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，在硅膠上進(jìn)行開口柱色譜，粒度網(wǎng)目＝230-400(默克公司)。使用易連接柱在來(lái)自阿爾欽儀器公司(armeninstrument)的spot或laflash系統(tǒng)、或來(lái)自因特奇美拉公司(interchim)的430evo系統(tǒng)、或來(lái)自安捷倫公司(agilent)的971-fp系統(tǒng)、或來(lái)自拜泰齊公司的isolera1sv系統(tǒng)的不同的快速系統(tǒng)上，在不規(guī)則硅膠上進(jìn)行自動(dòng)快速柱色譜法，粒度15-40μm(正向一次性快速柱)。核磁共振(nmr)：對(duì)于許多化合物來(lái)說(shuō)，將1hnmr光譜用標(biāo)準(zhǔn)脈沖序列在brukeravanceiii、在brukerdpx-400或在brukerav-500光譜儀上進(jìn)行記錄，分別在400mhz和500mhz處進(jìn)行操作?；瘜W(xué)位移(δ)以比四甲基硅烷(tms)低場(chǎng)的百萬(wàn)分率(ppm)報(bào)道，該四甲基硅烷用作內(nèi)標(biāo)。中間化合物的合成中間體1(i-1)乙基2-[(1s)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸酯(i-1)在氮下，將二-叔丁基偶氮二羧酸酯(765g，3.32mol)添加到乙基1h-吡唑-5-甲酸酯(310g，2.21mol)，叔丁基n-[(2r)-2-羥基丙基]氨基甲酸酯(582g，3.32mol)和三苯基膦(870g，3.32mol)在thf(4l)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌24h。將該溶劑在真空中蒸發(fā)，以產(chǎn)生中間化合物i-1(2000g，30％純度，91％)，將其用于接下來(lái)的步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。中間體2(i-2)乙基2-[(1s)-2-氨基-1-甲基-乙基]吡唑-3-甲酸酯鹽酸鹽(i-2)將中間體i-1(2000g，2.02mol)溶于hcl在1,4-二噁烷中的4m溶液(5l)中。將混合物在80℃下攪拌18h。將該溶劑在真空中蒸發(fā)，以產(chǎn)生中間化合物i-2(1500g，23％純度，87％)，將其用于接下來(lái)的步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。中間體3(i-3)(7s)-7-甲基-6,7-二氫-5h-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(i-3)將作為hcl鹽的中間體i-2(1500g，1.48mol)溶解于nahco3的飽和溶液(4l)中。將該混合物在室溫下攪拌24h。過(guò)濾該混合物并且用dcm萃取濾液。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。然后將殘余物從dcm中結(jié)晶，以產(chǎn)生中間體化合物i-3(92g，76％純度，96％)，將其用于接下來(lái)的步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。中間體4(i-4)(7s)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(i-4)將在甲苯(150ml)中的中間體i-3(5g，33.01mmol)、碘化銅(i)(3.78g，19.85mmol)以及k2co3(9.14g，66.15mmol)的混合物氮沖洗幾分鐘。然后添加4-溴苯并三氟化物(9.3ml，66.1mmol)和n,n'-二甲基乙二胺(2.1ml，19.8mmol)。在氮下，將該混合物在室溫下攪拌10min并且然后在100℃下攪拌16h。然后，添加dmf(20ml)并且將該混合物在100℃下攪拌8h。然后，添加水、氨的濃縮溶液和dcm。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，0/100至50/50)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的部分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈淡黃色油狀物的中間化合物i-4(9.6g，98％)。中間體i-5至i-6通過(guò)遵循如針對(duì)中間體4報(bào)道的類似的合成程序合成以下中間體。中間體7(i-7)(7s)-3-碘-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(i-7)向在乙腈(350ml)中的中間體i-4(19.2g，65.0mmol)和硝酸鈰(iv)銨(24.95g，45.5mmol)的溶液中添加碘(11.55g，45.5mmol)。將該混合物在70℃下攪拌1h。然后，用etoac稀釋該混合物并且用na2s2o3的飽和溶液和鹽水進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。用dipe沉淀該殘余物并且然后通過(guò)短開放柱色譜(二氧化硅，dcm)、然后通過(guò)快速柱色譜(二氧化硅；在庚烷中的dcm，50/50至100/0)進(jìn)行純化。收集所希望的部分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈固體的中間化合物i-7(24.8g，90％)。中間體i-8至i-9通過(guò)遵循如針對(duì)中間體7報(bào)道的類似的合成程序合成以下中間體。中間體10(i-10)(7s)-3-乙酰基-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(i-10)將pdcl2(pph3)2(0.46g，0.65mmol)添加到中間體i-7(5.5g，13.06mmol)、三丁基-(1-乙氧基乙烯基)錫(5.29ml，15.67mmol)和k2co3(3.6g，26.11mmol)在1,4-二噁烷(45ml)和水(9ml)的混合物中的攪拌懸浮液中。將該混合物在110℃下攪拌20h。然后添加2m的hcl在水(32.7ml)中的溶液，并且將混合物在80℃下攪拌1h。然后將混合物在0℃用2mnaoh在水中的溶液堿化，并且然后用etoac萃取。將有機(jī)相分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，0/100至30/70)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的部分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的中間化合物i-10(4g，91％)。中間體11(i-11)(7s)-3-(2-溴乙?；?-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(i-11)在0℃下，將中間體i-10(0.53g，1.48mmol)添加到三溴化吡啶鎓(332mg，1.04mmol)在dcm(10ml)中的攪拌溶液中。將混合物在0℃下攪拌20min，然后在室溫下攪拌30min。用na2s2o3的飽和溶液處理該混合物并且然后用dcm進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，0/100至10/90)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈無(wú)色油狀物的中間體化合物i-11，(252mg，41％)。中間體12(i-12)3-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-3-氧代-丙腈(i-12)將氰化鉀(51.63mg，0.79mmol)添加到中間體i-11(220mg，0.53mmol)在meoh(2.2ml)、thf(2.2ml)和水(2.2ml)的混合物中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌1h。將該混合物用水稀釋并且用dcm進(jìn)行萃取。將有機(jī)相分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，0/100至10/90)純化該粗產(chǎn)物。收集希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色油狀物的中間體化合物i-12(120mg，63％)。中間體13(i-13)(7s)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(i-13)將pdcl2(pph3)2(50mg，0.071mmol)添加到中間體i-7(1g，2.37mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(0.68ml，4.75mmol)、碘化銅(i)(5mg，0.02mmol)和et3n(0.99ml，7.12mmol)在脫氣的dmf(10ml)中的攪拌溶液中。將混合物在55℃下攪拌1.5h并且在室溫下攪拌1h。然后添加水、氨的濃縮溶液和etoac。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在庚烷中的etoac，0/100至50/50)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈棕色固體的中間化合物i-13(0.97g，定量)。中間體i-14至i-15通過(guò)遵循如針對(duì)中間體13報(bào)道的類似的合成程序合成以下中間體。中間體16(i-16)(7s)-3-乙炔基-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(i-16)在室溫下，在氮?dú)庀?，向在meoh(10ml)中的中間體i-13(0.97g，2.48mmol)的攪拌溶液中添加k2co3(171mg，1.24mmol)。將該混合物在室溫下攪拌2h。在真空中去除該溶劑并且用水稀釋殘余物并且用etoac進(jìn)行萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，0/100至30/70)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈米黃色固體的中間化合物i-16(549mg，69％)。中間體i-17至i-18通過(guò)遵循如針對(duì)中間體16報(bào)道的類似的合成程序合成以下中間體。中間體19(i-19)叔丁基n-[5-羥基亞氨基甲基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯(i-19)將羥胺鹽酸鹽(271mg，3.9mmol)添加到叔丁基n-(5-甲?；?2-吡啶基)氨基甲酸酯(0.86g，3.87mmol)和naoac(320mg，3.9mmol)在etoh(10ml)和水(25ml)的混合物中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16h。然后將混合物用etoac萃取，并且分離有機(jī)層，干燥(na2so4)、過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的中間體化合物i-19(1.03g，88％純度，99％)，將其用于下面的步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。中間體i-20至i-23通過(guò)遵循如針對(duì)中間體19報(bào)道的類似的合成程序合成以下中間體。中間體24(i-24)叔丁基n-[5-c-氯-n-羥基-碳亞氨基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯(i-24)將ncs(561mg，4.2mmol)添加到中間體i-19(1.03g，3.82mmol)在thf(20ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌16h。然后用水稀釋該混合物并且用etoac進(jìn)行萃取。分離有機(jī)相，干燥(na2so4)，過(guò)濾并真空蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的中間體化合物i-24(1.2g，85％純度，98％)，將其用于下面的步驟而無(wú)需進(jìn)一步純化。中間體i-25至i-31通過(guò)遵循如針對(duì)中間體24報(bào)道的類似的合成程序合成以下中間體。中間體32(i-32)叔丁基n-[5-[5-[(7s)-7-甲基-4-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]異噁唑-3-基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯(i-32)將et3n(0.52ml，3.75mmol)添加到中間體i-16(0.6g，1.88mmol)和中間體i-24(1.2g，3.75mmol，85％純度)在thf(15ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌20h。將該混合物用水稀釋并用etoac萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，0/100至30/70)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的部分并且在真空中蒸發(fā)溶劑，以產(chǎn)生呈黃色固體的中間化合物i-32(686mg，66％)。中間體33(i-33)叔丁基n-[5-[5-[(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-4-氧代-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]異噁唑-3-基]-2-吡啶基]氨基甲酸酯(i-33)遵循針對(duì)中間體i-32描述的類似途徑合成中間化合物i-33。起始于中間體i-17(150mg，0.42mmol)，獲得呈白色固體的中間化合物i-33(241mg，64％純度，73％)。最終化合物的合成實(shí)例1(e-1)(7s)-3-(3-氨基異噁唑-5-基)-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(e-1，化合物編號(hào)1)將羥胺鹽酸鹽(19.18mg，0.28mmol)添加到中間體i-12(100mg，0.28mmol)在etoh(2.5ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌20h。在真空中蒸發(fā)溶劑并且通過(guò)快速柱色譜(二氧化硅；etoac于dcm中，0/100至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)rphplc(rpc18xbridgetm30x100mm5μm)，流動(dòng)相(梯度從在水、33％ch3cn中的67％0.1％nh4co3h/nh4ohph9溶液至在水、50％ch3cn中的50％0.1％nh4co3h/nh4ohph9溶液)純化該殘余物，以產(chǎn)生呈白色固體的化合物1(26mg，25％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.73(d,j＝6.5hz,3h)3.99(dd,j＝12.7,7.2hz,1h)4.27(dd,j＝12.5,4.2hz,1h)4.39(br.s,2h)4.78(五重峰,j＝6.7,4.3hz,1h)6.07(s,1h)7.51(d,j＝8.3hz,2h)7.72(d,j＝8.3hz,2h)8.11(s,1h)。實(shí)例2(e-2)(7s)-3-[3-(6-氨基-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-7-甲基-5-[4-(三氟甲基)苯基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(e-2，化合物編號(hào)2)將1mhcl在水中的溶液(9.9ml)添加到中間體i-32(686mg，1.24mmol)在1,4-二噁烷(90ml)中的攪拌溶液中。將混合物在70℃下攪拌2.5h。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物用na2co3飽和溶液堿化并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(二氧化硅，etoac在dcm中，0/100至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙醚研磨，以產(chǎn)生呈白色固體的化合物2(350mg，62％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm1.76(d,j＝6.6hz,3h)4.03(dd,j＝12.7,7.2hz,1h)4.31(dd,j＝12.7,4.0hz,1h)4.65(br.s,2h)4.79-4.87(m,1h)6.54(d,j＝8.7hz,1h)7.51(s,1h)7.54(d,j＝8.4hz,2h)7.76(d,j＝8.4hz,2h)7.93(dd,j＝8.7,2.3hz,1h)8.19(s,1h)8.54(d,j＝2.0hz,1h)。實(shí)例3(e-3)(7s)-3-[3-(6-氨基-3-吡啶基)異噁唑-5-基]-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(e-3，化合物編號(hào)3)將4mhcl在1,4-二噁烷溶液(0.78ml，3.12mmol)中的溶液添加到中間體i-33(241mg，0.26mmol)在1,4-二噁烷(7ml)中的攪拌溶液中。將混合物在70℃下攪拌24h。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物用na2co3飽和溶液堿化并用dcm萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，30/70至100/0)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙醚研磨，以產(chǎn)生呈淺黃色固體的化合物3(45mg，35％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm1.77(d,j＝6.5hz,3h)4.02(dd,j＝12.6,7.3hz,1h)4.29(dd,j＝12.7,4.2hz,1h)4.66(br.s,2h)4.82(五重峰,j＝6.7,4.2hz,1h)6.55(dd,j＝8.6,0.7hz,1h)7.43(dd,j＝8.4,1.5hz,1h)7.49(s,1h)7.61(d,j＝1.8hz,1h)7.80(d,j＝8.6hz,1h)7.93(dd,j＝8.6,2.3hz,1h)8.19(s,1h)8.55(dd,j＝2.3,0.7hz,1h)。實(shí)例4(e-4)(7s)-5-[3-氯-4-(三氟甲基)苯基]-7-甲基-3-[3-(3-吡啶基)異噁唑-5-基]-6,7-二氫吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-酮(e-4，化合物編號(hào)4)將et3n(0.17ml，1.24mmol)添加到中間體i-17(220g，0.62mmol)和中間體i-28(195mg，1.24mmol)在thf(6ml)中的攪拌溶液中。將該混合物在室溫下攪拌20h。然后，添加更多的et3n(0.13ml，0.93mmol)和中間體i-28(146mg，0.93mmol)，并且將該混合物在室溫下攪拌3天將該混合物用水稀釋并用etoac萃取。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速柱色譜(硅石；在dcm中的etoac，0/100至30/70)純化該粗產(chǎn)物。收集所希望的級(jí)分并且在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于dcm和na2co3的飽和溶液的混合物中，并且在室溫下攪拌20h。將有機(jī)層分離、干燥(na2so4)、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物用乙醚研磨，以產(chǎn)生呈白色固體的化合物4(203mg，69％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δppm1.78(d,j＝6.6hz,3h)4.03(dd,j＝12.7,7.5hz,1h)4.30(dd,j＝12.7,4.3hz,1h)4.84(五重峰,j＝6.7,4.3hz,1h)7.41-7.48(m,2h)7.61(d,j＝1.7hz,1h)7.63(s,1h)7.81(d,j＝8.7hz,1h)8.22(s,1h)8.24(dt,j＝8.0,1.6hz,1h)8.69(d,j＝2.6hz,1h)9.12(br.s.,1h)。通過(guò)遵循如針對(duì)化合物4(e-4)報(bào)道的類似的合成程序合成以下最終化合物。下表1列出了具有化學(xué)式(i)的另外的化合物。表1.以下化合物的制備遵循示例于實(shí)驗(yàn)部分(實(shí)驗(yàn)編號(hào))的方法。在實(shí)驗(yàn)部分中示例和描述的化合物以星號(hào)*進(jìn)行標(biāo)記。分析部分熔點(diǎn)值是峰值，并且獲得的值具有與這個(gè)分析方法通常相關(guān)的實(shí)驗(yàn)不確定性。dsc823e(a)：對(duì)于多種化合物，用dsc823e(梅特勒-托利多)裝置來(lái)確定熔點(diǎn)(m.p.)。使用10℃/分鐘的溫度梯度來(lái)測(cè)量熔點(diǎn)。最高溫度是300℃。記錄峰值。梅特勒f(shuō)p81ht/fp90(b)：對(duì)于多種化合物，在fp81ht/fp90裝置(梅特勒-托利多(mettler-toledo))上在開管毛細(xì)管中確定熔點(diǎn)。使用10℃/分鐘的溫度梯度來(lái)測(cè)量熔點(diǎn)。最高溫度是300℃。從數(shù)字顯示器讀取熔點(diǎn)。lcms通用程序使用lc泵、二極管陣列(dad)或uv檢測(cè)器以及如在對(duì)應(yīng)的方法中所指定的柱進(jìn)行高效液相色譜(hplc)測(cè)量。如果必要的話，包括另外的檢測(cè)器(參見以下方法表)。將來(lái)自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質(zhì)譜儀(ms)。設(shè)置調(diào)諧參數(shù)(例如掃描范圍、停留時(shí)間等)以便獲得允許鑒定化合物的標(biāo)稱單一同位素分子量(mw)的離子和/或精確質(zhì)量單-同位素分子量的離子在技術(shù)人員的知識(shí)內(nèi)。利用適宜軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)獲取。通過(guò)其實(shí)驗(yàn)保留時(shí)間(rt)和離子描述化合物。如果未在數(shù)據(jù)表中不同地指定，那么報(bào)道的分子離子對(duì)應(yīng)于[m+h]+(質(zhì)子化的分子)。對(duì)于具有多種同位素模式的分子(br、cl)來(lái)說(shuō)，報(bào)道的值是針對(duì)最低同位素質(zhì)量獲得的值。所獲得的所有結(jié)果均具有實(shí)驗(yàn)不確定性，這通常與所使用方法相關(guān)。表2.lc-ms方法(以ml/min表示流量；以℃表示柱溫度(t)；以分鐘表示運(yùn)行時(shí)間)。表3.分析數(shù)據(jù)-熔點(diǎn)(m.p.)和lcms：[m+h]+意指該化合物的游離堿的質(zhì)子化質(zhì)量，rt意指保留時(shí)間(以min計(jì))，方法是指用于lcms的方法。對(duì)于一些化合物，確定準(zhǔn)確質(zhì)量。n.d.＝未確定旋光度在具有鈉燈的鉑金-埃爾默(perkin-elmer)341旋光計(jì)上測(cè)量旋光度并且記錄如下：[α]°(λ，cg/100ml，溶劑，t℃)。[α]λt＝(100α)/(lxc)：其中l(wèi)是以dm計(jì)的路徑長(zhǎng)度并且c是針對(duì)在溫度t(℃)和波長(zhǎng)λ(以nm計(jì))下的樣品的以g/100ml計(jì)的濃度。如果使用的光波長(zhǎng)是589nm(鈉d線)，那么可以改為使用符號(hào)d。始終應(yīng)給出旋轉(zhuǎn)符號(hào)(+或-)。當(dāng)使用這一等式時(shí)，常常在旋轉(zhuǎn)后的括號(hào)中提供濃度和溶劑。使用度報(bào)道旋轉(zhuǎn)并且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。表4.旋光度數(shù)據(jù)。藥理學(xué)實(shí)例a)體外藥理學(xué)在本發(fā)明中提供的這些化合物是mglur2的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。這些化合物似乎通過(guò)結(jié)合至別構(gòu)位點(diǎn)而非谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)來(lái)抑制谷氨酸應(yīng)答。當(dāng)具有化學(xué)式(i)的化合物存在時(shí)，mglur2對(duì)一定濃度的谷氨酸的應(yīng)答降低。憑借其降低受體功能的能力，預(yù)期具有化學(xué)式(i)的化合物對(duì)mglur2具有實(shí)質(zhì)作用。在表5中示出了使用下面描述的并且適于鑒定此類化合物并且更具體地說(shuō)是根據(jù)化學(xué)式(i)的化合物的[35s]gtpγs結(jié)合測(cè)定方法測(cè)試的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)mglur2的作用。1)[35s]gtpγs結(jié)合測(cè)定[35s]gtpγs結(jié)合測(cè)定是一種用于研究g-蛋白偶聯(lián)受體(gpcr)功能的基于-功能膜的測(cè)定，從而測(cè)量摻入的gtp的不-可水解形式[35s]gtpγs(用γ-發(fā)射35s標(biāo)記的鳥苷5’-三磷酸)。g-蛋白α亞基催化鳥苷5’-二磷酸(gdp)被鳥苷三磷酸(gtp)交換并且當(dāng)通過(guò)激動(dòng)劑[35s]gtpγs激活gpcr時(shí)，g蛋白亞基被摻入并且不能被裂解以繼續(xù)交換循環(huán)(harper(哈珀)(1998)currentprotocolsinpharmacology(藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)指南)2.6.1-10,johnwiley&sons,inc.(約翰威利父子公司))。放射性[35s]gtpγs摻入的量是g-蛋白活性的直接度量，因此拮抗劑的活性可被確定。mglu2受體顯示優(yōu)先偶聯(lián)至gαi-蛋白(用于這一方法的優(yōu)先偶聯(lián))，并且因此被廣泛地用來(lái)研究在重組細(xì)胞系和在組織中的mglu2受體的受體激活。在此，我們描述了[35s]gtpγs結(jié)合測(cè)定用來(lái)檢測(cè)本發(fā)明的這些化合物的負(fù)別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(nam)特性的用途，該測(cè)定使用來(lái)自用人類mglu2受體轉(zhuǎn)染并且改適自斯卡夫霍瑟(schaffhauser)等(分子藥理學(xué)(molecularpharmacology)，2003，4:798-810)的細(xì)胞的膜。膜制備將cho-細(xì)胞培養(yǎng)至預(yù)-融合并且用5mm丁酸鹽刺激24h。然后通過(guò)在pbs中進(jìn)行刮削來(lái)收集細(xì)胞并且將細(xì)胞懸液離心(在臺(tái)式離心機(jī)中，在4000rpm下，10min)。丟棄上清液并且通過(guò)用ultraturrax勻漿器混合將球粒輕輕地重懸于50mmtris-hcl(ph7.4)中。將該懸浮液在12,400rpm(sorvallf14s-6x250y)下離心10分鐘并且丟棄上清液。使用ultraturrax勻漿器將球粒均化于5mmtris-hcl(ph7.4)中并且再次離心(13,000rpm，20min，4℃)。將最終的球粒重懸于50mmtris-hcl(ph7.4)中并且在使用之前將其以適當(dāng)?shù)牡确植糠执鎯?chǔ)在-80℃下。通過(guò)bradford方法(伯樂(lè)公司(bio-rad)，美國(guó))確定蛋白濃度，將牛血清白蛋白用作標(biāo)準(zhǔn)品。[35s]gtpγs結(jié)合測(cè)定如下測(cè)量測(cè)試化合物的mglur2負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)活性。將測(cè)試化合物和谷氨酸稀釋于包含10mmhepes酸、10mmhepes鹽(ph7.4)、100mmnacl、3mmmgcl2以及10μmgdp的測(cè)定緩沖液中。將包含人類mglu2受體的膜在冰上解凍并且將其稀釋于補(bǔ)充有18μg/ml皂苷的測(cè)定緩沖液中。將膜與化合物連同確定(～ec80)濃度的谷氨酸(60μm)一起在30℃下預(yù)孵育30min。在添加[35s]gtpγs(最終濃度0.1nm)之后，將測(cè)定混合物短暫振蕩并且進(jìn)一步孵育以在激活時(shí)允許摻入[35s]gtpγs(30分鐘，30℃)。在10mmhepes酸、10mmhepes鹽(ph7.4)、100mmnacl、3mmmgcl2、10μmgdp以及10μg/ml皂苷中的最終測(cè)定混合物包含7μg的膜蛋白?？偡磻?yīng)體積是200μl。使用96孔filtermate通用收集器，經(jīng)由unifilter-96gf/b板(珀金埃爾默(perkinelmer)，馬薩諸塞州，美國(guó))通過(guò)快濾終止反應(yīng)。用冰冷的10mmnah2po4/10mmna2hpo4(ph7.4)將過(guò)濾器洗滌6次。然后將過(guò)濾器風(fēng)-干，并且向每個(gè)孔中添加30μl的液體閃爍混合物(微申特公司(microscint-o))。在topcount中計(jì)數(shù)膜合放射活性。數(shù)據(jù)分析使用lexis軟件界面(在j&j研發(fā))生成本發(fā)明的代表性化合物的濃度-應(yīng)答曲線。將數(shù)據(jù)計(jì)算為％的對(duì)照谷氨酸應(yīng)答，將該反應(yīng)定義為在添加ec80-當(dāng)量濃度的谷氨酸時(shí)產(chǎn)生的應(yīng)答。使用非線性回歸分析分析這些百分?jǐn)?shù)對(duì)比測(cè)試化合物的log濃度標(biāo)繪的s形濃度-應(yīng)答曲線。將產(chǎn)生半數(shù)最大抑制的濃度計(jì)算為ic50。當(dāng)將在m.e最大中表示的ic50定義為相對(duì)最大作用(即相對(duì)于對(duì)照谷氨酸應(yīng)答的最大％抑制)時(shí)，將pic50值計(jì)算為-logic50。表5.根據(jù)本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。b)體內(nèi)藥理學(xué)1)在阿撲嗎啡激發(fā)的大鼠中的ly-404039-誘導(dǎo)的眼瞼開口的減少的逆轉(zhuǎn)。將雄性維岡威斯塔(wigawistar)大鼠(crl:wi；查爾斯河德國(guó)；220±40g)在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下(21c±2c；50％-65％相對(duì)濕度；設(shè)置為12h的光暗循環(huán)；在6.00h光照)飼養(yǎng)并且在開始實(shí)驗(yàn)之前禁食過(guò)夜(自來(lái)水保持隨意可獲得)。在測(cè)試期間過(guò)程中，將它們飼養(yǎng)于單獨(dú)的籠中。在阿撲嗎啡注射之前1h用ly-404039(2.5mg/kg，皮下給予)預(yù)處理或未預(yù)處理的動(dòng)物中，在注射阿撲嗎啡(1.0mg/kg，靜脈注射)后的第一個(gè)小時(shí)內(nèi)，每5min為眼瞼開口評(píng)分。在阿撲嗎啡激發(fā)之前，以預(yù)確定的間隔用測(cè)試化合物或溶劑也對(duì)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)處理。評(píng)分系統(tǒng)為：(5)眼球突出，(4)大睜的，(3)睜開四分之三，(2)半睜，(1)睜開四分之一，(0)閉合。經(jīng)60-min的觀察期累積眼瞼開口的評(píng)分。將>26的累積的眼瞼開口評(píng)分選擇為ly-404039誘導(dǎo)的眼瞼開口的減少的藥物誘導(dǎo)的逆轉(zhuǎn)(出現(xiàn)在3.2％的用ly-404039預(yù)處理的對(duì)照動(dòng)物(n＝154)中對(duì)比出現(xiàn)在99.5％的未用ly-404039預(yù)處理的對(duì)照大鼠(n＝6335)中)。表6示出了在單獨(dú)接受阿撲嗎啡的對(duì)照動(dòng)物中和在接受阿撲嗎啡和ly-404039的動(dòng)物中的眼瞼開口評(píng)分。在單獨(dú)接受阿撲嗎啡的動(dòng)物中，眼瞼開口中位數(shù)是43，而在接受阿撲嗎啡和ly-404039的動(dòng)物中，眼瞼開口中位數(shù)是17。在單獨(dú)用阿撲嗎啡處理的動(dòng)物中，眼瞼開口評(píng)分幾乎總是(在95.5％的大鼠中)大于34，而在用組合(阿撲嗎啡+ly-404039)處理的動(dòng)物中，僅3.2％的動(dòng)物顯示出大于26的眼瞼開口。表6.在對(duì)照動(dòng)物中的眼瞼開口評(píng)分。2)mglur2pamjnj-42153605-誘導(dǎo)的對(duì)莨菪堿誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動(dòng)的抑制作用的逆轉(zhuǎn)裝置在基于微處理器的運(yùn)動(dòng)活性濾紙(arena)(高度為39cm并且直徑為31cm的封閉的灰色pvc筒)中測(cè)量運(yùn)動(dòng)活性。將每個(gè)場(chǎng)所放置在紅外led(8x8led)燈箱(白色的pvc方箱；40x40cm2；高度12.5cm)上。在觀察室上方的頂棚上安裝一個(gè)紅外感光管相機(jī)和一個(gè)白光源以追蹤該動(dòng)物。記錄走過(guò)的總距離(cm)并且使用noldusethovisionxt視頻跟蹤系統(tǒng)(noldusethovisionxtvideotrackingsystem)(版本7.0.418；諾達(dá)思公司(noldus)，瓦格寧根，荷蘭)進(jìn)行分析。在活動(dòng)籠內(nèi)的光的強(qiáng)度(在地板水平的中心中測(cè)量的)在4lux與8lux之間變化。通用程序在開始記錄活動(dòng)之前60min時(shí)用測(cè)試化合物或運(yùn)載體對(duì)大鼠進(jìn)行預(yù)處理并且將其放置在單獨(dú)的籠中。在開始記錄活動(dòng)之前30min用jnj42153605(3-(環(huán)丙基甲基)-7-(4-苯基哌啶-1-基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三咗并[4,3-a]吡啶；wo2010/130424；cid(奇德)等人j.med.chem.(藥物化學(xué)雜志)2012,55,8770-8789)(20mg/kg，靜脈注射)激發(fā)大鼠并且剛好在開始測(cè)量活動(dòng)之前與莨菪堿(0.16mg/kg，靜脈注射)組合激發(fā)。在注射莨菪堿之后，立即將大鼠放置于活動(dòng)監(jiān)測(cè)器中并且測(cè)量在第一個(gè)30min內(nèi)走過(guò)的總距離。溶劑預(yù)處理的對(duì)照大鼠。在下面的表7中給出了以時(shí)間序列計(jì)的溶劑預(yù)處理的對(duì)照大鼠中獲得的頻率分布。接受jnj-42153605和莨菪堿的組合的動(dòng)物(n＝433)幾乎總是走過(guò)少于1500cm的距離(<1500cm)(僅有2.5％的對(duì)照大鼠走過(guò)多于1500cm的距離(>1500cm))。在另一方面中，單獨(dú)用莨菪堿激發(fā)的動(dòng)物(n＝215)總是走過(guò)多于1500cm的總距離(>1500cm)并且?guī)缀蹩偸?在95.8％的大鼠中)多于4400cm的距離(>4400cm)。未接受任何激發(fā)的大鼠幾乎總是走過(guò)多于1500cm(>1500cm)(在93.3％的大鼠中)并且少于4400cm(<4400cm)(在98.9％的大鼠中)的距離。用于jnj-42153605對(duì)莨菪堿誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動(dòng)的抑制作用的逆轉(zhuǎn)，采用以下全或無(wú)的標(biāo)準(zhǔn)：(1)逆轉(zhuǎn)：總距離>1500cm。表7.以時(shí)間序列計(jì)的溶劑預(yù)處理的對(duì)照大鼠中獲得的頻率分布。n測(cè)試的意指測(cè)試的動(dòng)物的數(shù)目。3)誘導(dǎo)散瞳用顯微鏡測(cè)微計(jì)測(cè)量威戈(wiga)大鼠的瞳孔直徑(1單位＝1/24mm)。藥物誘導(dǎo)的效應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)：給予測(cè)試化合物后散瞳(在對(duì)照中：1.9％)1h，瞳孔直徑>25單位。下表8提供了在上述測(cè)試1)-3)中所獲得的數(shù)據(jù)：表8.在測(cè)試1)-3)中的數(shù)據(jù)總結(jié)在該表中：scopjnj-42153605意指jnj42153605對(duì)莨菪堿誘導(dǎo)的興奮性運(yùn)動(dòng)的作用的逆轉(zhuǎn)；apoly-404039意指在阿撲嗎啡激發(fā)的大鼠中的ly-404039-誘導(dǎo)的眼瞼開口的減少的逆轉(zhuǎn)；myd意指誘導(dǎo)散瞳；ed50意指半數(shù)有效劑量；po意指口服途徑；sc意指皮下途徑。預(yù)知的組合物實(shí)例如在通篇的這些實(shí)例中使用的“活性成分”涉及具有化學(xué)式(i)的最終化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學(xué)異構(gòu)形式和互變異構(gòu)體。用于本發(fā)明的配制品的配方的典型實(shí)例如下：1.片劑在此實(shí)例中，可以將活性成分替代為相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，特別是相同量的經(jīng)舉例說(shuō)明的任何化合物。2.懸浮液制備水性懸浮液用于口服給予，使得每毫升包含1至5mg的這些活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補(bǔ)足到1ml)。3.注射劑通過(guò)攪拌在按體積計(jì)在水中的10％丙二醇中的按重量計(jì)1.5％的本發(fā)明的活性成分來(lái)制備腸胃外組合物。4.軟膏劑在此實(shí)例中，可以將活性成分替代為相同量的根據(jù)本發(fā)明的任何化合物，特別是相同量的經(jīng)舉例說(shuō)明的任何化合物。合理的變化不應(yīng)被認(rèn)為偏離本發(fā)明的范圍。將顯而易見的是在此描述的發(fā)明可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員以許多方式改變。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12