作為α2腎上腺素能受體的調節(jié)劑的N-(咪唑烷-2-亞基)-雜環(huán)戊并[b]吡啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型N-(咪唑烷-2-亞基)-雜環(huán)戊并[b]吡啶衍生物、制備它們的方法、含有它們的藥物組合物以及其作為藥物的用途。
【專利說明】作為a 2腎上腺素能受體的調節(jié)劑的N-(咪唑烷-2-亞基)-雜環(huán)戊并[b]吡啶衍生物
[0001]相關申請
[0002]本申請要求于2011年7月25日提交的美國臨時申請序列號61/511，372的權益，其公開內容在此以引用方式整體10并入本文。
發(fā)明領域
[0003]本發(fā)明涉及新型N-(咪唑烷-2-亞基)_雜環(huán)戊并[b]吡啶衍生物，其作為a 2腎上腺素能調節(jié)劑。通過分子和藥理方法對a2腎上腺素能受體進行了表征，所述受體包括了 a 1A、a IB、a 2k、a 2B和a 2C。這些a受體的活化引起生理反應。在本發(fā)明中描述的腎上腺素能調節(jié)劑活化a 2受體并具有有用的治療作用。
[0004]發(fā)明背景
[0005]人腎上腺素能受體是整合膜蛋白，其分為兩大類，a腎上腺素能受體和0腎上腺素能受體。兩種類型的受體介導外周交感神經(jīng)系統(tǒng)對兒茶酚胺、去甲腎上腺素和腎上腺素結合的作用。去甲腎上腺素由腎上腺素能神經(jīng)末梢產(chǎn)生，而腎上腺素由腎上腺髓質產(chǎn)生。腎上腺素能受體對這些化合物的結合親和力形成分類的一個依據(jù):a受體與去甲腎上腺素的結合往往會強于腎上腺素且更加強于合成化合物異丙腎上腺素的結合。對于P受體，這些激素的優(yōu)選結合親和力正好相反。在很多組織中，a受體活化誘導的功能反應(諸如平滑肌收縮)與P受體結合誘導的反應相反。
[0006]隨后，通過這些來自各種動物和組織來源的受體的藥理學表征，a和P受體之間的功能差異被進一步突出和完善。Q1受體和a 2受體之間的功能差異已經(jīng)被確認，且已開發(fā)出在這兩種亞型之間顯示出選擇性結合的化合物。
[0007]發(fā)明概述
[0008]本發(fā)明涉及新型N-(咪唑烷-2-亞基)_雜環(huán)戊并[b]吡啶衍生物，其作為a 2腎上腺素能調節(jié)劑。這些新型的化合物可用于治療哺乳動物(包括人)的一系列病狀和疾病，該病狀和疾病可通過a 2A、a 2B、a 2C活化而緩解,包括但不限于治療青光眼、高眼壓、缺血性神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變、疼痛、內臟痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌癥痛、背痛、腸易激綜合征痛、肌肉痛和與糖尿病性神經(jīng)病變相關的疼痛，治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、其它視網(wǎng)膜退行性病狀、中風、認知障礙、神經(jīng)精神病狀、藥物依賴和成癮、戒斷癥狀、強迫癥、肥胖癥、胰島素抵抗、壓力相關病狀、腹瀉、多尿、鼻充血、痙攣、注意力缺乏癥、精神病、焦慮、抑郁、自身免疫性疾病、克羅恩病( Crohn’s disease)、胃炎、阿爾茨海默病(Alzheimer’s)、帕金森病(Parkinson’ s) ALS、神經(jīng)退行性疾病、視網(wǎng)膜神經(jīng)保護、皮膚病狀、皮膚疾病、酒渣鼻、曬斑、銀屑病、粉刺酒渣鼻、絕經(jīng)期相關熱潮紅、睪丸切除術皮炎產(chǎn)生的熱潮紅、光老化、脂溢性皮炎、粉刺、過敏性皮炎、皮膚紅腫、面部毛細血管擴張(以前存在的小血管的擴張)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊擴張的鼻肥大)、紅色球狀鼻、粉刺樣皮疹(可滲出或結痂)、面部燒灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢淚、皮膚紅斑、伴有皮膚血管擴張的皮膚活動過度、萊爾氏綜合征(Lyell' s syndrome)、斯蒂文斯-約翰遜綜合征(Stevens-Johnson syndrome)、輕型多形紅斑、重型多形紅斑和或其它炎癥性皮膚疾病、與年齡相關的黃斑變性、濕性黃斑變性、干性黃斑變性、地圖樣萎縮、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、腫瘤、傷口愈合、炎癥和視網(wǎng)膜靜脈閉塞、提高因包括青光眼、色素性視網(wǎng)膜炎和繼發(fā)于多發(fā)性硬化的神經(jīng)炎在內的病狀導致的視力下降患者的視力。
[0009]在一個方面，本發(fā)明因此提供一種式I的化合物、其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑化物、晶型及單獨的同分異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
[0010]
【權利要求】
1.一種具有式I的化合物，其對映異構體、非對映異構體、水合物、溶劑化物、晶型及單獨的同分異構體、互變異構體或其藥學上可接受的鹽，
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中: R1是氫、甲基、溴或氯`； Y是CH或N ; X是O、S、NR;并且 R是氫或甲基。
3.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中: R1是氫；
Y是 CH; X是O、NR ;并且 R是氫或甲基。
4.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中: R1是甲基；
Y是 CH; X是NR;并且 R是甲基。
5.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中: R1是溴或氯；
Y是 CH; X是NR;并且 R是氫。
6.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中: R1是氫； Y是N; X是O、S、NR;并且R是氫或甲基。
7.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中: R1是氫； Y是N; X是S、NR ;并且 R是氫或甲基。
8.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其選自: N-(咪唑烷-2-亞基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-氯-N-(咪唑烷-2-亞基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-溴-N-(咪唑烷-2-亞基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)噻唑并[ 5，4-b]吡啶-6-胺。
9.一種藥物組合物，其包含作為活性成分的治療有效量的根據(jù)權利要求1所述的化合物和藥學上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
10.根據(jù)權利要求9所述的藥物組合物，其中所述化合物選自: N-(咪唑烷-2-亞基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-4-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-氯-N-(咪唑烷-2-亞基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； 4-溴-N-(咪唑烷-2-亞基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)呋喃并[2，3-b]吡啶-5-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-胺； N-(咪唑烷-2-亞基)噻唑并[5，4-b]吡啶-6-胺。
11.一種治療與a 2受體相關的病癥的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳動物施用包含治療有效量的至少一種式I的化合物的藥物組合物......A
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述病癥是選自以下的視網(wǎng)膜疾病:與年齡相關的黃斑變性、濕性黃斑變性、干性黃斑變性、地圖樣萎縮、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性黃斑水腫、腫瘤、視網(wǎng)膜靜脈閉塞、高眼壓、青光眼、色素性視網(wǎng)膜炎和繼發(fā)于多發(fā)性硬化的神經(jīng)炎。
13.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述病癥是選自以下的皮膚病狀:酒渣鼻、曬斑、銀屑病、粉刺酒渣鼻、絕經(jīng)期相關熱潮紅、睪丸切除術皮炎產(chǎn)生的熱潮紅、光老化、脂溢性皮炎、粉刺、過敏性皮炎、皮膚紅腫、面部毛細血管擴張(以前存在的小血管的擴張)、肥大性酒渣鼻(伴有小囊擴張的鼻肥大)、紅色球狀鼻、粉刺樣皮疹(可滲出或結痂)、面部燒灼或刺痛感、眼睛受刺激并充血和溢淚、皮膚紅斑、伴有皮膚血管擴張的皮膚活動過度、萊爾氏綜合征、斯蒂文斯-約翰遜綜合征、輕型多形紅斑、重型多形紅斑和或其它炎癥性皮膚疾病。
14.根據(jù)權利要求11所述的方法，其中所述病癥是青光眼、高眼壓、缺血性神經(jīng)病變、視神經(jīng)病變、疼痛、內臟痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌癥痛、背痛、腸易激綜合征痛、肌肉痛和與糖尿病性神經(jīng)病變相關的疼痛，治療糖尿病視網(wǎng)膜病變、其它視網(wǎng)膜退行性病狀、中風、認知障礙、神經(jīng)精神病狀、藥物依賴和成癮、戒斷癥狀、強迫癥、肥胖癥、胰島素抵抗、壓力相關病狀、腹瀉、多尿、鼻充血、痙 攣、注意力缺乏癥、精神病、焦慮、抑郁、自身免疫性疾病、克羅恩病、胃炎、阿爾茨海默病、帕金森病ALS、神經(jīng)退行性疾病。
15.一種制品，其包括包裝材料和包含在所述包裝材料中的藥劑，其中所述藥劑是治療有效的且其中所述包裝材料包含標簽，所述標簽指示所述藥劑可用于治療與a 2受體相關的病癥，且其中所述藥劑含有有效量的至少一種式I的化合物:
【文檔編號】C07D498/04GK103781785SQ201280043028
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年7月11日 優(yōu)先權日:2011年7月25日
【發(fā)明者】S·C·辛哈, 王黎明, 周健雄, M·I·蒂巴斯, M·E·賈斯特 申請人:阿勒根公司