具有β2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性的2-氨基-1-羥乙基-8-羥 ...的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及⑴2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2 (1H)-酮衍生物與（ii)羥基 羧酸、磺酸或硫酰亞胺衍生物、或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物的藥學(xué)上可接受的結(jié)晶性加 成鹽。本發(fā)明還涉及含該鹽的藥物組合物、使用其治療與0 2腎上腺素能受體激動劑和M3 毒蕈堿受體拮抗劑雙重活性相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病的方法、以及用于制備所述鹽的方法和中 間體。
【背景技術(shù)】
[0002] W0 2011/141180A1公開了已知具有0 2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受 體拮抗劑雙重活性的化合物。然而，這些化合物中的一些不能被配制用于作為干粉通過吸 入有效遞送。作為干粉通過吸入遞送具有挑戰(zhàn)性。其要求仔細(xì)地控制待被吸入的粉末的粒 徑，以及仔細(xì)地控制粒徑分布。而且，重要的是要避免顆粒附聚或聚集。另外，在制備用于 這樣的裝置中的藥物組合物和制劑時，高度期望的是具有結(jié)晶形式的治療劑，這種治療劑 既不吸濕也不潮解，并且具有相對高的熔點（即大于約150°C)，從而允許這種材料被微粉 化而不明顯地分解或失去結(jié)晶性。
[0003] 盡管W0 2011/141180A1中公開的2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2 (1H)-酮 衍生物已顯示適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)行為，但已證實很難得到其這樣的鹽的形式，即是結(jié)晶性的、不 吸濕也不潮解并具有相對高的熔點而能夠微粉化。
[0004] 目前為止，沒有報道過W0 2011/141180中公開的任何化合物的結(jié)晶性鹽具有期 望的性質(zhì)。
[0005] 因此，需要具有可接受水平的吸濕性和相對高的熔點的這些化合物中至少一些化 合物的穩(wěn)定的、不潮解的鹽形式。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供⑴2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2 (1H)-酮衍生物與（ii)羥基 羧酸、磺酸或硫酰亞胺衍生物、或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物的藥學(xué)上可接受的結(jié)晶性加 成鹽，其中2-氨基-1-羥乙基-8-羥基喹啉-2 (1H)-酮衍生物具有下式（I):
[0007] CN105025897A 說明書 2/22 頁
[0008] 其卞：
[0009] ?札表不氫原子或C丨4烷基，
[0010] ?私和R3獨立地表不氫原子、鹵素原子、C: 4烷基、C1 4烷氧基和氛基，
[0011] ?A表示任選被一個或多個Ci2烷基取代的Ci4亞烷基，
[0012] ?L表示直連鍵、-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(C0)0-基團，其中，在-NH(C0)0-情 況中，氮原子連接至亞苯基取代基且氧原子連接至A取代基；
[0013] 及其藥學(xué)上可接受的溶劑合物。
[0014] 本發(fā)明還提供包含治療有效量的本發(fā)明的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合 物。
[0015] 本發(fā)明還提供包含本發(fā)明的鹽與一種或多種其他治療劑的結(jié)合物。
[0016] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的結(jié)合物，用于治療與 0 2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性相關(guān)的病理學(xué)病癥或疾病。
[0017] 本發(fā)明還提供本發(fā)明的鹽、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的結(jié)合物的用途，其用 于制備治療與0 2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種活性相關(guān)的病理學(xué) 病癥或疾病的藥物。
[0018] 本發(fā)明還提供用于治療患有與0 2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗 劑兩種活性相關(guān)的病理學(xué)病癥或疾病的受試者的方法，其包括給予所述受試者有效量的本 發(fā)明的鹽、本發(fā)明的藥物組合物或本發(fā)明的結(jié)合物。
【附圖說明】
[0019] 圖 1 顯示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）環(huán)己基 羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯的傅里葉變換紅外（FTIR)圖譜。
[0020] 圖 2 顯示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）環(huán)己基 羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸鹽的粉末X-射線衍射（PXRD)圖。
[0021] 圖 3 顯示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）環(huán)己基 羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸鹽的iH-NMR^OOMHz，DMS0-d6)。
[0022] 圖 4 顯示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）環(huán)己基 羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸鹽的差示掃描量熱法（DSC)分析。
[0023] 圖 5 顯示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）環(huán)己基 羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸鹽的熱重（TG)分析。
[0024] 圖 6 顯示反-4- ((3- (2-氯-4- (((2R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基）-3_氧代丙基）（甲基）氨基）環(huán)己基 羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯乙二磺酸鹽的傅里葉變換紅外（FTIR)圖譜。
[0025] 圖 7 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一谆┌被┉h(huán)己基 2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯的傅里葉變換紅外（FTIR)圖譜。
[0026] 圖 8 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一谆┌被┉h(huán)己基 2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精鹽（disaccharinate)的粉末X-射線衍射 (PXRD)圖。
[0027] 圖 9 是反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一?(甲基）氨基）環(huán)己 基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精鹽的1H-NMR譜（500MHz，d4-甲醇）。
[0028] 圖 10 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一?(甲基）氨基）環(huán) 己基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精鹽的DSC分析。
[0029] 圖 11 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一?(甲基）氨基）環(huán) 己基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精鹽的TG分析。
[0030] 圖 12 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一谆┌被┉h(huán)己 基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯二糖精鹽的FTIR圖譜。
[0031] 圖 13 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）（甲基）氨基）環(huán)己 基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸鹽的粉末X-射線衍射（PXRD)圖。
[0032] 圖 14 是反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫喹 啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲酰基氧基）乙基）-(甲基）氨基）環(huán)己 基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸鹽的1H-NMR譜（500MHz，d6-DMS0)。
[0033] 圖 15 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一?(甲基）氨基）環(huán) 己基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸鹽的DSC分析。
[0034] 圖 16 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5_甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一?(甲基）氨基）環(huán) 己基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸鹽的TG分析。
[0035] 圖 17 顯示反-4- ((2- (2-氯-4- (((R) -2-羥基-2- (8-羥基-2-氧代-1，2-二氫 喹啉-5-基）乙氨基）甲基）-5-甲氧基苯基氨基甲?；趸┮一谆┌被┉h(huán)己 基2-羥基-2, 2-二（噻吩-2-基）乙酸酯左旋酒石酸鹽的FTIR圖譜。
【具體實施方式】
[0036] 在提到本發(fā)明的鹽、組合物和方法時，除非另有說明，以下術(shù)語具有以下含義。
[0037] 術(shù)語"治療有效量"指的是當(dāng)給藥至需要治療的患者時足以實現(xiàn)治療的量。
[0038] 本文中使用的術(shù)語"治療"指的是在人患者中治療疾病或醫(yī)學(xué)病癥，其包括：
[0039] (a)防止疾病或醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)生，S卩，患者的預(yù)防治療；
[0040] (b)改善疾病或醫(yī)學(xué)病癥，S卩，在患者中引起疾病或醫(yī)學(xué)病癥的消退；
[0041] (c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)病癥，S卩，在患者中減緩疾病或醫(yī)學(xué)病癥的發(fā)展；或
[0042] (d)在患者中減輕疾病或醫(yī)學(xué)病癥的癥狀。
[0043] 短語"與0 2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑活性相關(guān)的疾病或病 癥"包括現(xiàn)在已知或?qū)戆l(fā)現(xiàn)的與0 2腎上腺素能受體激動劑和M3毒蕈堿受體拮抗劑兩種 活性相關(guān)的所有疾病狀態(tài)及/或病癥。所述疾病狀態(tài)包括但不限于肺部疾?。ㄈ缦吐?性阻塞性肺?。ò灾夤苎缀头螝饽[））以及神經(jīng)性障礙和心臟病。還已知，02腎 上腺素能受體活性與早產(chǎn)（參見公布號為W0 98/09632的國際專利申請）、青光眼和某些類 型的炎癥（參見公布號為W0 99/30703的國際專利申請及公布號為EP1 078 629的專利申 請）有關(guān)。
[0044] 另一方面，M3受體活性與以下疾病有關(guān)：胃腸道疾病，如腸易激綜合征（IBS)(參 見，例如，US5397800)、胃腸（G1)潰瘍、痙攣性結(jié)腸炎（參見，例如，US4556653);泌尿道 疾病，如尿失禁（參見，例如，J.Med.Chem.，2005,48,6597-6606)、尿頻；暈動?。╩otion sickness)及迷走神經(jīng)引起的竇性心動過緩。
[0045] 術(shù)語"溶劑合物"指的是由一個或多個溶質(zhì)分子（即本發(fā)明的鹽或其藥學(xué)上可接 受的鹽）與一個或多個溶劑分子所形成的絡(luò)合物或聚集體。所述溶劑合物通常是結(jié)晶性固 體，其具有基本上固定的溶質(zhì)與溶劑摩爾比例。典型溶劑包括，例如，水、乙醇、異丙醇等。優(yōu) 選的溶劑合物是水合物。
[0046] 本文中所使用的術(shù)語Q-C；烷基包括具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈基團。實 例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
[0047] 本文中所使用的術(shù)語Q-C；亞烷基包括通常具有1至4個碳原子的二價烷基部分。 亞烷基的實例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。
[0048] 本文中所使用的術(shù)語烷氧基（或烷基氧基）包括各自具有1至4個碳原子 的烷基部分的任選取代的、直鏈或支鏈的含氧基的基團。Q-C；烷氧基的實例包括甲氧基、 乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
[0049] 本文中所使用的術(shù)語鹵素原子包括氯、氟、溴或碘原子，通常為氟、氯或溴原子。當(dāng) 術(shù)語鹵代（halo)被用作前綴時具有相同的意思。
[0050] 通常，在式（I)的化合物中，R1表示氫原子或甲基，優(yōu)選甲基。
[0051] 通常，在式（I)的化合物中，R2和R3獨立地表示鹵素原子或C14烷氧基，優(yōu)選C12 烷氧基。更優(yōu)選地，R2和R3獨立地表示氯原子或甲氧基，最優(yōu)選R2表示甲氧基且R3表示氯 原子。
[0052] 通常，在式（I)的化合物中，A表示任選被一個或兩個甲基取代的Q2亞烷基，優(yōu)選 A表示任選被甲基取代的亞乙基，最優(yōu)選的是未取代的亞乙基。
[0053] 通常，在式（I)的化合物中，L表示-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(C0)0-基團，更優(yōu)