具有毒蕈堿受體拮抗劑和β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性的化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】具有毒蕈堿受體拮抗劑和β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性 的化合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及同時(shí)充當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑和β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的式I的化 合物，涉及它們的制備方法，涉及包含它們的組合物，涉及治療用途和與其它藥物活性成分 的組合。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 通常使用支氣管擴(kuò)張藥治療肺部疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)。已 知類型的支氣管擴(kuò)張藥由β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑組成，例如沙丁胺醇、非諾特羅、福莫 特羅和沙美特羅。這些化合物一般通過(guò)吸入施用。
[0004] 又一熟知類別的支氣管擴(kuò)張藥由毒蕈堿受體拮抗劑（抗膽堿能化合物）組成，例 如異丙托銨和噻托溴銨。這些化合物典型地也通過(guò)吸入施用。
[0005] β _2激動(dòng)劑和毒蕈堿受體拮抗劑的吸入配制劑均是哮喘和COPD的治療中有價(jià)值 的藥劑，由于它們使緊縮的氣道松弛的能力，兩類藥劑均提供癥狀緩解。兩類藥劑的支氣管 擴(kuò)張藥效果可加合的觀察促進(jìn)了對(duì)兩種藥劑的組合的研宄。在1975年，已顯示將兩種成分 例如非諾特羅和異丙托溴銨組合于單一氣霧劑中能實(shí)現(xiàn)有益效果。這促進(jìn)了異丙托溴銨的 固定劑量組合的開發(fā)，其首先與非諾特羅組合（Berodual，1980年引入），然后與沙丁胺醇 組合（Combivent，1994 年引入）。
[0006] 最近，長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑和長(zhǎng)效β _2激動(dòng)劑兩者的可獲得性促進(jìn)了這些活性劑 的組合的開發(fā)。例如，W000/69468公開藥物組合物，其包含毒蕈堿受體拮抗劑例如噻托溴 銨，和β -2腎上腺素能受體激動(dòng)劑例如富馬酸福莫特羅或沙美特羅，而W02005/115467公 開一種組合，其包含β -2激動(dòng)劑和M3毒蕈堿受體的拮抗劑即3(R)-(2-羥基-2, 2-二噻 吩_2_基乙酰氧基）-1-(3-苯氧基丙基）_1_氮鐵二環(huán)[2. 2. 2]辛燒的鹽。
[0007] 開發(fā)固定劑量組合的備擇途徑是鑒定組合毒蕈堿拮抗作用和β -2激動(dòng)活性的分 子。實(shí)際上，同時(shí)具有β-2腎上腺素能受體激動(dòng)劑和毒蕈堿受體拮抗劑活性的化合物是高 度希望的，原因是這種雙功能化合物會(huì)通過(guò)兩種獨(dú)立的作用機(jī)理提供支氣管擴(kuò)張，同時(shí)具 有單一的分子藥代動(dòng)力學(xué)。
[0008] 這類化合物描述于一些專利申請(qǐng)中，例如WO 2004/074246、WO 2004/074812、WO 2005/051946、TO 2006/023457、TO 2006/023460、TO 2010/123766、TO 2011/048409 和懸而 未決的專利申請(qǐng)PCT/EP2012/060795。
[0009] 目前發(fā)現(xiàn)某些特定的氨基甲酸酯衍生物，除同時(shí)具有β -2腎上腺素能受體激動(dòng) 劑和毒蕈堿受體拮抗劑活性之外，還具有升高的對(duì)M3毒蕈堿受體的親和力和長(zhǎng)期持續(xù)的 支氣管擴(kuò)張活性。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 本發(fā)明涉及同時(shí)充當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑和β 2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的式I的 化合物，涉及它們的制備方法，涉及包含它們的組合物，涉及治療用途和與其它藥物活性成 分的組合，其中所述其它藥物活性成分例如是目前用于治療呼吸系統(tǒng)障礙的那些，其中有 β 2-激動(dòng)劑、抗毒蕈堿藥、絲裂原激活蛋白激酶類（P38MAP激酶）抑制劑、核因子κ -B激酶 亞單位β (ΙΚΚ2)抑制劑、人嗜中性細(xì)胞彈性蛋白酶（HNE)抑制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑 制劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、非類固醇抗炎藥（NSAIDs)、鎮(zhèn)咳藥、粘液調(diào)節(jié)劑、粘液溶解藥、祛痰藥 /黏液促動(dòng)調(diào)節(jié)劑、肽粘液溶解藥、抗生素、JAK抑制劑、SYK抑制劑、PI3K δ或PI3K γ抑制 劑、皮質(zhì)類固醇和M3-拮抗劑/PDE4-抑制劑（MAPI)。
[0012] 發(fā)明詳述
[0013] 特別地，本發(fā)明涉及式I的化合物
[0014]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式I的化合物，
其中 Q是式Q1、Q2或Q3的基團(tuán)
Z是H或OH; Y選自Y'和Yl，其為下式的二價(jià)基團(tuán)：
其中 Al和A2獨(dú)立地不存在或?yàn)椋–1-C6)亞烷基； B不存在或選自亞芳基和亞雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵 素、（C1-C6)烷基、鹵代（C「C6)烷基和（C「C6)烷氧基； C不存在或?yàn)?OC(O)-或?yàn)槿缦禄鶊F(tuán)C1-C3之一
其中&是H或直鏈或支鏈（C^C4)烷基； D不存在或選自亞芳基和亞雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)（C1-C6)烷基取代；n和n'獨(dú)立地是O或1-3的整數(shù)； E不存在或選自-O-和-OC(O)-; G是亞芳基； 札和R2獨(dú)立地是H或芳基； R3是式Jl或J2的基團(tuán)
其中P'是〇或1，P不存在或?yàn)镃0,q不存在或?yàn)?和W是雜芳基； 及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Q是Ql
Z是-0H，Y是Y'，其為下式的二價(jià)基團(tuán)：
Al和A2獨(dú)立地不存在或?yàn)椋–1-C6)亞烷基，B不存在或選自亞芳基和亞雜芳基，其任選 地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自鹵素、（C1-C6)烷基、鹵代（C1-C6)烷基和（C1-C6)烷 氧基；C不存在或?yàn)?OC(O)-或?yàn)槿缦禄鶊F(tuán)C1-C3之一
其中&是H或直鏈或支鏈（C^C4)烷基；D不存在或選自亞芳基和亞雜芳基，其任選地 被一個(gè)或多個(gè)（C1-C6)烷基取代；n和n'獨(dú)立地是0或1-3的整數(shù)，E不存在或?yàn)?0-，且G 是亞芳基。
3. 權(quán)利要求1-2的化合物，其中Al選自亞甲基、亞乙基和亞丙基，A2不存在或選自亞 甲基、亞乙基和亞丙基，B不存在或選自亞苯基、萘、吡啶二基、呋喃二基、噻吩二基和吡唑二 基，C不存在或?yàn)?OC(0)-或?yàn)槭紺2的基團(tuán)
其中n是2,n'是1，D不存在或?yàn)閬啽交?，E不存在或?yàn)?0-，且G是亞苯基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Q是Ql
Al不存在或?yàn)椋–1-C6)亞烷基，C不存在或?yàn)?OC(O)-或?yàn)镃l
其中&是11，B不存在或選自亞芳基和亞雜芳基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所 述基團(tuán)選自鹵素、（C1-C6)烷基、鹵代（C1-C6)烷基和（C1-C6)烷氧基，D不存在或?yàn)閬喎蓟?n'是O或1-3的整數(shù)，E不存在或?yàn)?〇-，且G是亞芳基。
5. 權(quán)利要求1或4的化合物，其中Al是亞丁基，C不存在或?yàn)?OC(O)-或?yàn)镃l
其中&是H，B不存在或選自吡唑二基、噻吩二基、吡啶二基、呋喃二基和噁唑二基，其 任選地被一個(gè)或多個(gè)選自甲基的基團(tuán)取代；D不存在，n'是1，E是-〇-，G是亞苯基，且尺3是 式Jl或J2的基團(tuán)
其中P'是〇或1，P不存在或?yàn)镃O,q不存在或?yàn)?，且W是雜芳基； 及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
6. 藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所定義的式I的化合物，以及一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
7. 權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于預(yù)防 和/或治療支氣管阻塞性疾病或炎性疾病，優(yōu)選哮喘或慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病 (COPD)〇
8. 如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的式I的化合物與一種或多種活性成分的組合，所述活性 成分選自由下述組成的類別：0 2-激動(dòng)劑、抗毒蕈堿藥、絲裂原激活蛋白激酶類（P38MAP激 酶）抑制劑、核因子K-B激酶亞單位0 (IKK2)抑制劑、人嗜中性細(xì)胞彈性蛋白酶（HNE)抑 制劑、磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑、白三烯調(diào)節(jié)劑、非類固醇抗炎藥（NSAIDs)、鎮(zhèn)咳藥、粘液 調(diào)節(jié)劑、粘液溶解藥、祛痰藥/黏液促動(dòng)調(diào)節(jié)劑、肽粘液溶解藥、抗生素、JAK抑制劑、SYK抑 制劑、PI3KS或PI3KY抑制劑、皮質(zhì)類固醇和M3-拮抗劑/PDE4-抑制劑（MAPI)。
9. 通過(guò)吸入施用的權(quán)利要求6的藥物組合物，例如可吸入粉劑、含推進(jìn)劑的計(jì)量氣霧 劑或不含推進(jìn)劑的可吸入配制劑。
10. 包含根據(jù)權(quán)利要求9的藥物組合物的裝置，其可以是單劑量或多劑量干粉吸入器、 定量吸入器和軟霧霧化器。
【專利摘要】本發(fā)明涉及同時(shí)充當(dāng)毒蕈堿受體拮抗劑和β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的化合物，涉及它們的制備方法，涉及包含它們的組合物，涉及用途和與其它藥物活性成分的組合。
【IPC分類】C07D453-02
【公開號(hào)】CN104822678
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380063365
【發(fā)明人】F·蘭卡蒂, I·利內(nèi)
【申請(qǐng)人】奇斯藥制品公司
【公開日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2013年12月5日
【公告號(hào)】CA2893626A1, US8987299, US20140161736, US20150133491, WO2014086924A1