黃體酮拮抗劑的制作方法
【專利摘要】在此描述的是充當純的抗孕激素或充當具有局部激動活性的抗孕激素的化合物以及使用此類化合物治療癌癥的方法。
【專利說明】黃體酮括抗劑
發(fā)明背景
1.發(fā)明領域
[0001]本發(fā)明涉及一類表現(xiàn)為純的抗孕激素或表現(xiàn)為具有局部激動活性的抗孕激素的化合物(也被稱為孕酮)的鑒別。已知純的抗孕激素抑制癌癥的生長以及其他增生性疾病，然而已經(jīng)顯示孕酮在子宮肌瘤和子宮內膜異位等的治療中是有用的。本發(fā)明還涉及此類新穎化合物的制備工藝及其在治療中的用途。
2-相關領域說明
[0002]在過去，已經(jīng)假定黃體酮拮抗劑在乳腺癌的治療中是具有潛在益處的，其中原發(fā)性損害包含雌激素受體和孕酮受體兩者。在最近一項患有黃體酮受體陽性乳腺癌的大鼠模型的體內研究中，顯示新的抗孕激素(普洛雷斯(Proellex)，⑶B-4124)的給予導致腫瘤尺寸的消退連同新的腫瘤形成的減少。圖1示出了一系列已經(jīng)顯示在體外和體內有效的選擇性黃體酮受體調節(jié)劑。原型(prototype)拮抗劑米非司酮(參見圖1)由相信對其拮抗活性負責的19-去甲-4，9- 二烯甾核、17 α -丙炔基-17 β -羥基官能度、以及11 β _(4_ 二甲氨基)苯基官能團進行表征。雖然米非司酮是一種有力的黃體酮拮抗劑，但是由于其明顯的糖皮質激素受體拮抗作用使得它的長期臨床使用受限。隨后由若干團體進行的研發(fā)已經(jīng)導致若干新穎的比米非司酮更具活性并且相對于糖皮質激素拮抗作用被更多解離的黃體酮拮抗劑。一些值得注意的實例概述于上圖1中并且包括奧那司酮、阿索立尼、0RG-33628、普洛雷斯、以及洛那立生(ΖΚ-230211)。
【權利要求】
1.一種具有化學式(I)的結構的化合物:
2.如權利要求1所述的化合物，其中: R5是Y基或可任選地被Y取代的芳基，其中Y是一個氫原子、鹵素原子、-0R8、-N02、-N3、-CN、-NR8aR8b、-NHS02R8、-C02R8、C「C1(l 烷基、C「C1(I 取代的烷基、C1-Cltl 環(huán)烷基、C「C1(I 鏈烯基、C1-C10炔基、C1-Cltl烷氧基X1-Cltl環(huán)烷氧基、C1-Cltl鏈烷酰氧基、苯甲酸基、芳?；?、C1-Cltl-烷?；1-Cltl-環(huán)烷?；?、C1-Cltl羥烷基、芳基或芳烷基、包含高達三個雜原子的五元或六元雜環(huán)基，
R6 是-OH、-OR8、或-OC (O) R8 ;并且 R7代表一個具有化學式CnFmH。的基團，其中η是2、3、4、5或6，同時m≥I并且m+o〈2n+l 或 R6=OH 并且 R7=-CF2-CH2-CH3。
3.如權利要求2所述的化合物，其中:
R7 是-Ce C-CF3、-C=CH-CF3、-CH2-CF=CF2、-CH2-CF2-CH=CH2、-CF2-CH2-CH3、或-C2F5。
4.如權利要求1所述的化合物，其中: R5是環(huán)烷?；蚍减；蚓哂袃蓚€或三個雜原子的雜芳基或包含高達三個雜原子的雜芳?；?；并且R6 和 R7: 分別是-OR8和-ξ -R10 ； 分別是-E -R10和-OR8 ； 分別是-OR8 和-COCH2R8 ； 分別是-COCH2R8 和-OR8 ； 分別是-CH3 和-COCH2R8 ； 分別是-COCH2R8 和-CH3 ； 分別是-H和-COCH2R8 ； 分別是-COCH2R8和-H； 分別是-OR8 和-(CH2)mCH2-R9 ； 分別是-OR8 和-CH=CH-(CH2)m-R9 ;或 R6和R7組合以形成
5.如權利要求3所述的化合物，其中:
R7 是-C ξ C-CH3> -CH2-CH2-CH2-0H、或-CH=CH-CH2-OH。
6.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結構:
7.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結構:
8.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結構:
9.如權利要求1所述的化合物，其中該化合物具有以下結構:
10.一種治療一位受試者的癌癥的方法,該方法包括向一位受試者給予一種藥物，該藥物包括一個有效量的、如在權利要求1-9中任一項中所描述的化合物。
11.一種具有化學式(I)的結構的化合物:
12.—種治療一位受試者的癌癥的方法,該方法包括向一位受試者給予一種藥物，該藥物包括一種如在權利要求11中所描述的化合物。
【文檔編號】C07J51/00GK103842370SQ201280042912
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年7月30日 優(yōu)先權日:2011年7月28日
【發(fā)明者】克勞斯·尼基斯, 科薩瓦拉姆·納庫南, 拜沙基·德布納思, 賓杜·桑薩瑪 申請人:伊萬斯徹有限公司