專(zhuān)利名稱(chēng)：：4-(2-氨基-1-羥基乙基)苯酚的衍生物作為β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型的P2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。本發(fā)明也涉及包含這種化合物的制藥學(xué)上的組分，用這種化合物治療與p2腎上腺素能受體活性相關(guān)聯(lián)的疾病以及對(duì)用來(lái)制備這種化合物的方法和中間體。
背景技術(shù)：
：(32腎上腺素能受體激動(dòng)劑被公認(rèn)為一種有效的藥物，用來(lái)治療肺病諸如哮喘和慢性阻礙性肺病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)。P2腎上腺素能受體激動(dòng)劑也能用來(lái)治療早產(chǎn)，青光眼，并且潛在的能用來(lái)治療神經(jīng)障礙和心臟疾病。雖然對(duì)于某些P2腎上腺素能受體激動(dòng)劑而言已經(jīng)有所成就被獲得了，但是現(xiàn)在的藥劑具有的特性小于理想中的效力，選擇性，發(fā)病，和/或作用的持續(xù)時(shí)間。因此，需要一種另外的具有改進(jìn)性能的p2腎上腺素能受體激動(dòng)劑。較好的藥劑能具有(除其他性能外)改進(jìn)的效力，選擇性，發(fā)病，改進(jìn)的安全余量，改進(jìn)的治療窗和/或作用的持續(xù)時(shí)間。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及一種新的化合物，其具有f32腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性。相應(yīng)地，本發(fā)明涉及的是具有分子式(I)的化合物在其中R1是選自-CH2OH，-NH(CO)H的基團(tuán)和W是一個(gè)氫原子；或R1連同R2構(gòu)成-NH-C(O)-CH二CH-基團(tuán)，其中氮原子被連接到持有R的苯環(huán)的碳原子上，并且該碳原子被連接到持有R2的苯環(huán)的碳原子上R"和R^獨(dú)立地選自由氫原子和CL4垸基基團(tuán)組成的組中X和Y獨(dú)立地選自由直接鍵和氧原子組成的組中n，m和q每個(gè)獨(dú)立地具有一個(gè)選自0，1，2禾卩3的值p的值選自1，2和3W和RS獨(dú)立地選自氫原子，鹵族原子，Cm院基，Qv烷氧基，-CONH2-NHCONH2,-SR7,-SOR7，-S02R7,-S02NHR8和基團(tuán)其中W選自CM烷基和C3-8環(huán)垸基，并且RS選自氫原子和d4垸基基團(tuán)W選自由氫原子，鹵族原子，Cw垸基和CM烷氧基組成的組或其中的一種配藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體本發(fā)明也涉及一種包含一種本發(fā)明的化合物和配藥學(xué)上可接受的載體的藥物組分。本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含一種本發(fā)明的化合物和一種或更多其他治療劑的組合物組分，和包含這樣的組合物的藥物組分。本發(fā)明也涉及一種方法用來(lái)治療哺乳動(dòng)物中與P2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性相關(guān)聯(lián)的疾病或情形(例如一種肺病，諸如哮喘或慢性阻礙性肺病，早產(chǎn)，青光眼，神經(jīng)障礙，心臟疾病，或炎癥)，包括給予哺乳動(dòng)物治療有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明進(jìn)一歩涉及一種治療方法包括給予治療有效量的本發(fā)明的化合物和一種或多種治療劑一起的組合物。在單獨(dú)和有區(qū)別的方面，本發(fā)明也涉及在這里描述的合成方法和中間體，能用其來(lái)制備本發(fā)明的化合物。本發(fā)明也涉及了一種在這里描述的用于醫(yī)學(xué)治療的本發(fā)明的化合物，和利用本發(fā)明的化合物來(lái)制造用來(lái)治療哺乳動(dòng)物中與P2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性相關(guān)聯(lián)的疾病或情形(例如一種肺病，諸如哮喘或慢性阻礙性肺病，早產(chǎn)，青光眼，神經(jīng)障礙，心臟疾病，或炎癥)的分子式或藥劑。發(fā)明的詳細(xì)描述在描述本發(fā)明的化合物，組分和方法時(shí)，(除非另外指出)，接下來(lái)的術(shù)語(yǔ)有如下含義。術(shù)語(yǔ)"治療有效量"是指當(dāng)給予一個(gè)需要治療的患者的時(shí)候，能夠充足用來(lái)有效治療的量。這里使用的術(shù)語(yǔ)"治療"是指治療一種在人類(lèi)患者上的疾病或醫(yī)學(xué)上的情形，其包括(a)預(yù)防來(lái)自于突發(fā)事件的疾病或醫(yī)學(xué)上的情形，也就是，對(duì)患者的預(yù)防治療；(b)改善疾病或醫(yī)學(xué)上的情形，也就是，導(dǎo)致在患者上的疾病或醫(yī)學(xué)上的情形的衰退；(c)抑制疾病或醫(yī)學(xué)上的情形，也就是，減緩疾病或醫(yī)學(xué)上的情況在患者身上的發(fā)展；或(d)減輕在患者身上的疾病或醫(yī)學(xué)上的情形的癥狀。短語(yǔ)"與卩2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性相關(guān)聯(lián)的疾病或情形"包括所有疾病狀態(tài)和/或目前所公認(rèn)的情形，或在將來(lái)被發(fā)現(xiàn)的，其與p2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性相關(guān)聯(lián)。這些疾病包括(但不限于)肺病，諸如哮喘和慢性阻礙性肺病(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)，和神經(jīng)障礙和心臟疾病。卩2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性也被認(rèn)為與早產(chǎn)有關(guān)聯(lián)(見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO98/09632)，青光眼和一些類(lèi)型的發(fā)炎(見(jiàn)國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO99/30703ii和專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)EP1078629)。術(shù)語(yǔ)"配藥學(xué)上可接受的鹽"是指由堿或酸制備的鹽，其是可接受的用來(lái)給予患者，諸如哺乳動(dòng)物。這種鹽可能源自配藥上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和源自配藥上可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。制備鹽的配藥上可接受的酸包括乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，檸檬酸，乙磺酸，富馬酸，葡萄糖，谷氨酸，氫溴酸，鹽酸，乳酸，馬來(lái)酸，蘋(píng)果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，半乳糖二酸，硝酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸，酒石酸，對(duì)甲基苯磺酸，1，2酸(Xinafoic)(l-羥基-2-萘甲酸)，萘二磺酸(1,5-萘二磺酸)等等。尤其較佳的是源自富馬酸，氫溴酸，鹽酸，乙酸，硫酸，甲烷磺酸，1，2酸和酒石酸。制備鹽的配藥上可接受的無(wú)機(jī)堿包括鋁，銨，鈣，銅，三價(jià)鐵，二價(jià)鐵，鋰，鎂，錳，二價(jià)錳，鉀，纟內(nèi)，鋅等等。尤其較佳的是銨，鈣，鎂，鉀和鈉鹽。制備鹽的配藥上可接受的有機(jī)堿包括伯胺，仲胺和叔胺，包括取代胺，環(huán)胺，天然胺等等，諸如精氨酸，甜菜堿，咖啡因，膽鹼，N，N，-二節(jié)基亞乙基二胺，二乙胺，2-二乙胺乙醇，乙醇胺，乙二胺，N-乙基嗎啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，氨基葡萄糖，組氨酸，海吧(hydrabamine)，異丙胺，賴(lài)氨酸，甲基葡糖胺，嗎啉，哌嗪，哌啶，聚胺脂，普魯卡因，嘌呤，可可堿，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等等。術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"是指一種由一個(gè)或多個(gè)溶質(zhì)分子形成的聯(lián)合體或集合體，例如，一種本發(fā)明的化合物或其中的配藥學(xué)上可接受的鹽，和一個(gè)或多個(gè)溶劑分子。這種溶劑化物是代表性的晶化固體，其具有充分固定的溶質(zhì)與溶劑的摩爾比。代表性的溶劑包括例如，水，甲醇，乙醇，丙醇，乙酸等等。當(dāng)溶劑為水時(shí)，形成的溶劑化物是水合物。值得重視的術(shù)語(yǔ)"或其中的配藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體的溶劑化物"預(yù)期包含了所有的鹽，溶劑化物和立體異構(gòu)體的置換，諸如一種分子式(I)的化合物的立體異構(gòu)體的配藥上可接受的鹽的溶劑化物。術(shù)語(yǔ)"氨基保護(hù)基團(tuán)"是指一種適合于防止在氨基氮上發(fā)生不必要反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。有代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括(但不僅限于)甲酸基；?；鶊F(tuán)，例如鏈烷醇基團(tuán)，諸如乙?；慧趿u基基團(tuán)，諸如叔丁氧羰基(Boc);芳基甲氧基羥基基團(tuán)，諸如節(jié)氧羰基(Cbz)和9-新甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基基團(tuán)，諸如苯甲基(Bn),三苯甲甲基(Tr),和1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅垸基，諸如三甲基硅(TMS)和叔丁基二甲基硅(TBS)等等。術(shù)語(yǔ)"羥基保護(hù)基團(tuán)"是指一種適合于防止在羥基基團(tuán)上發(fā)生不必要反應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)。有代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括(但不僅限于)烷基基團(tuán)，諸如甲基，乙基和叔丁基，?；珂溚榛鶊F(tuán)，諸如乙?；?，芳基甲基基團(tuán)，諸如苯甲基(Bn),對(duì)甲氧節(jié)(PMB)，9-新甲基(Fm)，和聯(lián)苯甲基(二苯甲基，DPM);甲硅烷基，諸如三甲基硅(TMS)和叔丁基二甲基硅(TBS)等等。本發(fā)明的化合物包含至少一個(gè)手性中心。因此，本發(fā)明包括外消旋混合物，對(duì)映體，和富集于一個(gè)或多個(gè)立體異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明描述和主張的范圍包含化合物的外消旋形式以及獨(dú)立的對(duì)映體，非對(duì)映異構(gòu)體以及大量立體異構(gòu)體的混合。在一個(gè)分子式①的化合物的具體實(shí)施例中，有一個(gè)p其值為1。在分子式(I)的化合物的另一個(gè)具體實(shí)施例中，有一個(gè)n其值為0。在分子式(I)的化合物的還有一個(gè)具體實(shí)施例中，有一個(gè)m其值為1或2，較佳的是l。在分子式(I)的化合物的又一個(gè)具體實(shí)施例中，有一個(gè)q其值為0或1，較佳的是0。在分子式(I)的化合物的另一個(gè)具體實(shí)施例中，X代表一個(gè)氧原子。在分子式(I)的化合物的還有一個(gè)具體實(shí)施例中，Y代表一個(gè)直接鍵合。在分子式(I)的化合物的還有一個(gè)具體實(shí)施例中，R3a代表一個(gè)氫原子和RSb選自由氫原子和甲基基團(tuán)組成的組，較佳的是R^和RSb都代表一個(gè)氫原子。在分子式(I)的化合物的另一個(gè)具體實(shí)施例中，W代表一個(gè)氫原在分子式(I)的化合物的又一個(gè)具體實(shí)施例中，R"代表一個(gè)氫原子，且R5選自氫原子，鹵族原子，-CONH2，-NHCONH2,-SR7,-SOR7,-S02R7和-S02NHR8，更佳的，R"代表一個(gè)氫原子且R5是選自氫原子和-CONH2和-NHCONH2基團(tuán)的基團(tuán)。在分子式(I)的化合物的另外一個(gè)具體實(shí)施例中，W選自由氫原子，氟原子，甲基基團(tuán)和甲氧基基團(tuán)組成的組，較佳的W代表一個(gè)氫原子和一個(gè)甲氧基基團(tuán)，最佳的是一個(gè)氫原子。在分子式(I)的化合物的另一個(gè)具體實(shí)施例中，W和^一起構(gòu)成了-NH-C(O)-CIKH-基團(tuán)，其中氮原子被連接到持有R1的苯環(huán)上的碳原子上，且碳原子被連接到持有W基團(tuán)的苯環(huán)上的碳原子上。在分子式(I)的化合物的還有一個(gè)具體實(shí)施例中，W和f一起形成了-NH-C(O)-CH《H-基團(tuán)，其中氮原子被連接到持有R1的苯環(huán)上的碳原子上，且該碳原子被連接到持有f基團(tuán)的苯環(huán)上的碳原子上，n和q有一個(gè)值為0，且m和p有一個(gè)值為。在分子式(I)的化合物的又一個(gè)具體實(shí)施例中，X代表一個(gè)氧原子，Y代表一個(gè)直接鍵合，且R4，115和116獨(dú)立地代表氫原子。在分子式(I)的化合物的還有一個(gè)具體實(shí)施例中，W和W—起構(gòu)成了-NH-C(O)-CHK:H-基團(tuán)，其中氮原子被連接到持有R1的苯環(huán)上的碳原子上，且該碳原子被連接到持有f基團(tuán)的苯環(huán)上的碳原子上，n和q有一個(gè)為0的值，且m和p有一個(gè)為l的值，X代表一個(gè)氧原子，Y代表一個(gè)直接鍵合，且R4，RS和RS獨(dú)立地代表氫原子。本發(fā)明中尤其個(gè)別的化合物包括5-[(l凡6)-2-(KLR，,S)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-l-甲基乙基〉氨基)-l-羥基乙基]—8-羥基喹啉-2(1//)-酮4-[(1凡5)-2-({(17，。-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯基乙酸酯甲酸-{5-[(1凡5>2-({(17，5)-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺(1:1)5-((17)-2-({(1凡5>2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮4-[(17)-2-({(1凡6>2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚4-{(17)-2-[((1凡5>2-{3-[(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]苯基}-1-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚乙酸酯5-[2-({2-[(11^)-4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1/)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮4-[(7尺6)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚《5-[(l尺Q-2-((2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-l-甲基乙基〉氨基)-l-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺-甲酸酯5-[(1尺5)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(111)-2-({2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮4-[(1尺5)-2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚{5-[(1尺5>2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺5-{(1尺5)-2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1/7)-酮5-[(17)-2-({(1凡5)-2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(l用-酮5-[(1^5>[2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]氨基}-1-羥基乙基)]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1^5>[2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}-氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//>酮5-[(1尺5>[[2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮，甲酸酯5-[(7尺5>2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮，甲酸酯5-[(lR,S)-2-(《2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-l-甲基乙基〉氨基)-l-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮，5-[(lR)-:(Kl凡5)-2-[4-(l，l-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-l-甲基乙基〉氨基)-l-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(lR)-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(l^)-酮5-[(1/,5)-2-({2_[4-(4，4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(l^)-酮5-[(17,5>2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基〗-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1^5>2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮3-{1,1-二氟-2-[4-((1凡5)-2-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲酰胺^((17,5>3-{1,1-二氟-2-[3-(2-{[(2!1)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲5-{(17，6>2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1/7)-酮5-((1凡5)-(2-{[2-(4-{2-[3-(環(huán)戊基硫代)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(l用-酮5-((111，8)-(2-{[2-(4-{2-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//>酮5-[(1^5>2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1，1-二甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮和其中的配藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。具有顯著重要性的是化合物4-[(1/,。-2-({(17,^-2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚乙酸酯甲酸-{5-[(1凡5)-2-({(1凡5)-2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺(1:1)175-[2-({2-[(1尺^(guò)-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}-氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(li)-2-(口-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-{(1尺5>2-[(2-{4-[2，2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-l-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1尺5)-2-{[4-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]氨基}-1-羥基乙基)]-8-羥基喹啉-2(l/7)-酮5-{(1凡5)-2-[(2-{4-[2，2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}-乙基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(17/)-酮5-[(1/,5>2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1，1-二甲基-乙基)氨基)-l-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮本發(fā)明也包含了由一定治療有效量的在此上述定義的化合物和以配藥學(xué)上可接受的載體組成的藥物組分。在一個(gè)本發(fā)明的具體實(shí)施例中，藥物組分進(jìn)一步包含了治療有效量的一種或多種治療劑。在本發(fā)明的又一個(gè)具體實(shí)施例中，將組分配制成通過(guò)吸入式來(lái)給藥。如上文所定義的本發(fā)明的化合物也能被用來(lái)和一種或多種其它治療劑結(jié)合，特別是一種或多種藥，其選自由皮質(zhì)激素類(lèi)，一種抗膽堿激導(dǎo)性劑和PDE4抑制劑。在本發(fā)明的一個(gè)較佳的具體實(shí)施例中，結(jié)合物包含一種分子式(I)的如這里上面定義的化合物和一種藥，該藥選自由氟替卡松丙酸酯，6a,9a-二氟-170^-[-(2-呋喃基羰基)氧]-11卩-羥基-1601-甲基-3-氧-1,4-雄烯二酮-17(3-羧硫酸氟替卡松丙酸酯,和6a,9a-二氟-lip-羥基-1601-甲基-3-氧-17(^-丙酰氧基-1,4-雄烯二酮-170-羧硫酸S-(2-氧-四氫-呋喃-3S-基)酯，莫米松糠酸酯，3(R)-P-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮陽(yáng)雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物和(3R)-l-苯基基-3-(9H-氧雜蒽-9-羰基氧)-1-氮陽(yáng)雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物組成的組。本發(fā)明也涉及一種治療在一種哺乳動(dòng)物與p2腎上腺素能受體激動(dòng)劑活性相關(guān)聯(lián)的疾病或情形的方法，這種方法包含了給予哺乳動(dòng)物，一定有效治療量包含了依據(jù)本發(fā)明的p2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的藥物組分。方法詳細(xì)的相關(guān)性的應(yīng)用在治療疾病或情形是肺病，較好的是哮喘或慢性阻礙性肺病。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，治療疾病的方法能被應(yīng)用于治療的疾病或情形，其選自由早產(chǎn)，青光眼，神經(jīng)障礙，心臟疾病和炎癥。一般合成步驟本發(fā)明的化合物能通過(guò)使用這里描述的方法和步驟來(lái)制備，或使用相似的方法或步驟來(lái)制備。應(yīng)該重視的是其中給與了典型的或較佳的制備條件(例如，反應(yīng)溫度，時(shí)間，反應(yīng)物的摩爾比，溶劑，壓力等)，也能使用其他工藝條件(除非另作說(shuō)明)。最適宜的反應(yīng)條件可能隨著使用的實(shí)際反應(yīng)物或溶劑不同而變化，但對(duì)于一個(gè)對(duì)技術(shù)熟練的人員，這種條件可以通過(guò)常規(guī)的最優(yōu)化步驟來(lái)確定。另外，因?yàn)閷?duì)于那些技術(shù)熟練的人員是顯而易見(jiàn)的，通常保護(hù)的組可能需要防止經(jīng)過(guò)不希望有的反應(yīng)得到的某些官能團(tuán)。為一種特別的官能團(tuán)選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，和保護(hù)及脫保護(hù)的條件，在技術(shù)上是公認(rèn)的。例如，無(wú)數(shù)的保護(hù)的基團(tuán)，和它們的引入和去除，都被記述在T.W.Greene和G.M.Wuts,有機(jī)物合成的保護(hù)基團(tuán)，第三版，Wiley,紐約，1999,和其中引用的參考文獻(xiàn)。作為本發(fā)明進(jìn)一步的具體實(shí)施例，以下是制備本發(fā)明的化合物的方法和步驟的圖解。19概括地分子式(I)的化合物能通過(guò)分子式(II)的化合物在其中的反應(yīng)來(lái)獲得(II)Ri是一個(gè)基團(tuán)，其選自-CH20H,-NH-C(0)H，且W是一個(gè)氫原子或I^連同R2構(gòu)成-NH-C(0)-CH《H-基團(tuán)，在其中氮原子被連接到持有W的苯環(huán)的碳原子上，并且該碳原子被連接到持有W的苯環(huán)的碳原子上，并且Pi是一種常規(guī)的羥基保護(hù)的基團(tuán)諸如苯甲基基團(tuán)或?qū)籽趸郊谆鶊F(tuán)或W和P'取自基團(tuán)-CH20-C(CH3)2-，其中碳原子支撐2個(gè)氫原子被連接到持有W的苯環(huán)的碳原子上，并且該碳原子支撐2個(gè)甲基基團(tuán)被連接到持有P'和R2的氧原子上，其中W是一個(gè)具有分子式(m)的化合物的氫原子(III)其中R3a，R^是獨(dú)立地選自氫原子和較小的垸基基團(tuán)，且02是一個(gè)基團(tuán)選自-皿2和NHP2，在其中P是常規(guī)的氨基保護(hù)的基團(tuán)諸如苯甲基基團(tuán)或R"是一個(gè)氫原子或較小的烷基基團(tuán)，且R，卩tf構(gòu)成0(oxo)基團(tuán)，且R4和R5選自氫原子或鹵族原子或選自d.4垸基，d.4烷氧基，20-CONH2,-NHCONH2,-SR7,-SOR7，-S02R7，S02NHR8和基團(tuán)0o1.義*、NNH、八NH116選自氫原子或鹵族原子或選自d-4垸基和CM烷氧基的基團(tuán)R7是d.4烷基或C3.6環(huán)垸基基團(tuán)Rs—個(gè)氫原子或一個(gè)d.4烷基基團(tuán)且X,Y，m，n，p和q都如上面所定義的。反應(yīng)基團(tuán)Gi和GS的性質(zhì)取決于用于獲得分子式(I)的化合物的耦合反應(yīng)?；衔?n)(苯基乙醇胺部分)和相應(yīng)的化合物(m)(氟化的末尾部分)之間的不同的耦合反應(yīng)概括在如下描述的圖式l中。圖式l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>在其中R代表了一個(gè)基團(tuán)其分子式為:在第一選擇中，分子式(IIa)的苯甲酰甲醛(對(duì)應(yīng)于通式II在其中d是-CO-CHO基團(tuán)的化合物)能與分子式(IIIa)的化合物(對(duì)應(yīng)于通式(III)在其中G2是一個(gè)-NH2基團(tuán)的化合物)反應(yīng)來(lái)獲得(在一個(gè)還原性烷基化作用的步驟中)分子式(XI)的中間體。這一步驟能在多種溶劑中實(shí)現(xiàn)，諸如四氫呋喃，醇例如甲醇，乙醇或異丙醇，也可以是一種溶劑混合物諸如甲醇/四氫呋喃，乙醇/四氫呋喃或二甲亞砜/甲醇，溫度范圍在5。到100。C之間；更明確的范圍在15。至U70。C之間。還原劑可以是一種氫化物諸如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉和氫加上一種氫化催化劑諸如披鈀木炭。在第二選擇中，分子式(IIe)的氨基醇(對(duì)應(yīng)于通式II在其中G1是一個(gè)-CH(OH)-CH2NH2基團(tuán)的化合物)能與分子式(IIIb)的一種醛或酮的化合物(對(duì)應(yīng)于通式III在其中R^禾卩G2形成=0基團(tuán)的化合物)反應(yīng)，在一種相類(lèi)似的還原性烷基化方法中，生成相同的分子式(XI)的中間體。如先前所記述的在相似條件和溶劑下進(jìn)行這一步驟。在第三選擇中，分子式(IIb)的苯酰甲基溴(對(duì)應(yīng)于通式II在其中G1是-CO-CH2-Br基團(tuán)的化合物)能與分子式(nic)的保護(hù)的胺類(lèi)(對(duì)應(yīng)于通式III在其中tf是一種NH^基歐其中ps為一常規(guī)的胺保護(hù)基團(tuán)諸如苯甲基基團(tuán))的化合物)反應(yīng)來(lái)獲得分子式(vni)的酮胺。這一方法可以在很多溶劑諸如四氫呋喃或二氯甲，在有拂酸劑諸如一種叔胺例如三乙胺存在，在溫度范圍在5到60°C之間的情況下進(jìn)行。分子式(VIII)的化合物能接著被還原來(lái)產(chǎn)出分子式(IX)的氨基醇。反應(yīng)能在溶劑諸如四氫呋喃，甲醇，乙醇或異丙醇或溶劑混合物諸如甲醇/四氫呋喃，乙醇/四氫呋喃或二甲亞砜/甲醇中，在溫度范圍為5°到100。C下進(jìn)行。還原劑能是一種氫化物諸如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉和氫加上一種氫化催化劑諸如披鈀木炭。最后，保護(hù)的基團(tuán)P、通常是一種苯甲基基團(tuán)，可通過(guò)加氫作用去除，加氫作用用披鈀木炭或二氧化鈀在一種溶劑諸如甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙酸或二甲基甲酰胺，在一個(gè)中性或弱酸性媒介中，在溫度范圍為從室溫到70。C，在l到3bar壓力下來(lái)產(chǎn)出分子式(XI)的化合物。在第四種選擇中，被保護(hù)的分子式(IId)的溴醇基(bromohydrins)(對(duì)應(yīng)于通式II，在其中G1是-CH(OP、CH2-Br(P3為一個(gè)常規(guī)的羥基保護(hù)基團(tuán)諸如甲硅烷基醚)基團(tuán)的化合物)能通過(guò)烷基化分子式(IIIa)中的主要胺(對(duì)應(yīng)于通式III在其中GZ是一個(gè)-NH2基助來(lái)得到分子式(X)的中間體。在有拂酸劑諸如叔胺，碳酸鉀或碳酸氫鈉存在的情況下，在多種溶劑中諸如二氧雜環(huán)乙烷，二甲亞砜或也沒(méi)有溶劑參與，在溫度范圍為60°到140°C下進(jìn)行這一反應(yīng)。去除保護(hù)基團(tuán)P3，通常為甲硅烷基醚，通過(guò)氟化物陰離子來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如以季銨鹽的形式諸如氟化四丁基銨，來(lái)得到分子式(XI)的中間體。在第五種選擇中，分子式(IIc)的環(huán)氧化物(對(duì)應(yīng)于通式II在其中G1是一個(gè)環(huán)氧乙垸(oxymn)基團(tuán)的化合物)也能與分子式ancO的保護(hù)的胺(對(duì)應(yīng)于通式ni在其中tf是一個(gè)-NHP、其中P為一常規(guī)的胺保護(hù)基團(tuán)諸如苯甲基基團(tuán))基團(tuán)的化合物)反應(yīng)來(lái)得到分子式(IX)的中間體。這一方法可以在很多溶劑諸如醇，四氫呋喃或根本沒(méi)有溶劑，在溫度范圍在20。到140。C之間的情況下進(jìn)行。作為最后一個(gè)步驟，分子式(XI)的化合物通過(guò)傳統(tǒng)方法脫保護(hù)形成分子式(r)的目標(biāo)化合物。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)pi是一個(gè)苯甲基基團(tuán)，用氫和一種氫化催化劑諸如披鈀木炭來(lái)進(jìn)行脫芐基作用。通過(guò)使用多種溶劑諸如醇，四氫呋喃或它們的混合物并且在一種中性或弱酸性條件下來(lái)完成這一步驟。氫壓力在0.6-3bar之間，且溫度在IO。到30。C之間。當(dāng)保護(hù)基團(tuán)P1是一個(gè)對(duì)甲氧苯甲基基團(tuán)，這可以通過(guò)氫解作用(用上面記述的相同的催化劑和條件)被裂開(kāi)，或用酸處理，例如乙酸，三氟醋酸或鹽酸，任意的在存在溶劑諸如水，二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃或二氧雜環(huán)乙烷，且溫度從室溫到溶劑沸點(diǎn)的情況下。如果R1和P1形成-CH20-C(CH3)2-基團(tuán)，異亞丙基乙縮醛基的脫保護(hù)能通過(guò)用一種酸處理來(lái)完成(用上面記述的相同的酸和條件)。分子式(IIa)，(lib),(lie),(lid)禾叩Ie)的中間體可以在市場(chǎng)上買(mǎi)到或可以通過(guò)在文獻(xiàn)中公知的方法獲得，起始于分子式(IIa)的苯甲酰甲醛或相對(duì)應(yīng)的氫氧化物，其制備自相應(yīng)的分子式(IV)的苯乙酮(例如，見(jiàn)EP147719，實(shí)施例2;美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,753,962說(shuō)明書(shū)54或GB1247370，例1)。例如分子式(IIe)的苯乙胺可以根據(jù)記述在J.Med.Chem.，1976,19(9),1138,化合物19;DE2461861,實(shí)施例24的方法來(lái)獲得。分子式(IIb)的苯酰甲基溴可以根據(jù)記述在Chem.Pharm.Bull.,1977,25(6),1368,化合物II;J.Med.Chem.,1974,17(1),49;EP147719,實(shí)施例1的方法來(lái)獲得。分子式(IId)的保護(hù)的溴醇基(bromohydrines)可以根據(jù)記述在美國(guó)專(zhuān)利號(hào)2004059116的文件，實(shí)施例9C;WO2004/011416文本，實(shí)施例2和WO2004/016578文本，實(shí)施例lii的方法來(lái)獲得。分子式(IIc)的環(huán)氧乙烷(oxyranes)可以根據(jù)記述在WO01036375,制備12;J.Med.Chem.,1974,17(1),55的方法來(lái)獲得。許多這些中間體也可以以一種光學(xué)純的形式存在(參見(jiàn)，有機(jī)工藝流程研究和發(fā)展1998,2,96;TetrahedronLett.,1994,35(50),9375;WO02070490實(shí)施例1/X;EP0147719)。如前面所說(shuō)明的，在分子式(III)的化合物中的GS基團(tuán)的物質(zhì)(nature)，取決于耦合反應(yīng)，接著制得本發(fā)明的化合物(I)在一邊，且在R3a,R3b,R4,R5和RS基團(tuán)在另一邊的物質(zhì)上。圖式2，3，4和5圖解了制備分子式(in)具有不同G2,11311，11315,114和R5基團(tuán)的化合物圖式2所展現(xiàn)的路徑可以用來(lái)獲得分子式(IIIe)的化合物(相應(yīng)于分子式(III)的化合物，在其中GZ是一個(gè)-NH2基團(tuán),R"是氫，Rh是d4烷基，每個(gè)R4和R5獨(dú)立地選自由氫，氟原子，CM烷基，CL4烷氧基，-CONH2,-SR7，-80117,-802117，-802^^8組成的組中，R6選自包含了氫，d-4烷基，C!-4垸氧基的組中)。圖式2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中R3a是~~"個(gè)C"4院基R4aandR5a選自氫或氟原子或選自d.4垸基或4烷氧基，-CONH2，-S-R7，-SOR7，-S02R7和-S02NHR8的基團(tuán)R6a選自氫原子或基團(tuán)選自d—4烷基和d.4烷氧基R9a代表一個(gè)鹵族原子或一個(gè)垸基或芳基磺酸酯諸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或甲苯磺酸甲酯且R7、n、m、p、q、X和Y為上面所定義的分子式(IIId)的酮(對(duì)應(yīng)于通式III的化合物，在其中R313和G2形成了和K)(oxo)基助可以通過(guò)一種鈀觸媒耦合分子式(XIII)的芳基鹵或磺酸酯來(lái)制備，其中R^代表一個(gè)鹵原子或一個(gè)磺酸酯基團(tuán)。在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的步驟中，分子式(XIII)的混合物與稀醇化錫通過(guò)用三正丁基甲氧基錫來(lái)替代分子式(XII)的乙酸乙烯酯的處理原位生成，在適合的鈀催化劑諸如醋酸鈀和磷化氫諸如三甲苯磷酸存在的情況下，在非極性溶劑中諸如甲苯。較佳的，反應(yīng)在溫度范圍包含在80°C-110°C內(nèi)的情況下進(jìn)行。分子式(nid)的酮(對(duì)應(yīng)于通式m的化合物，在其中R"和62形成了和=0(oxo)基助可以容易地轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(IIIe)的胺(對(duì)應(yīng)于通式III的化合物，在其中R3b是一個(gè)氫原子且G2是一個(gè)-NH2基團(tuán))通過(guò)與醋酸銨或氫氧化銨反應(yīng)，在有還原劑存在的情況下。反應(yīng)可以在多種溶劑諸如四氫呋喃，醇例如甲醇，乙醇或異丙醇，也可以在一種溶劑混合物諸如甲醇/四氫呋喃或乙醇/四氫呋喃中進(jìn)行。溫度范圍可以在5。C到100。C之間，但更明確的在15。C到90。C之間。還原劑可以是一種氫化物諸如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉和氫加上一種氫化催化劑諸如Raney⑧鎳。在特殊情況下，分子式(IIIe2)的化合物(對(duì)應(yīng)于通式(IH)的化合物，在其中G2是一個(gè)-順2基團(tuán)，R3b是氫且R5是-NHCONH2)或基團(tuán)可以用圖式3所展現(xiàn)的路徑:圖式3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R3a是一個(gè)敘基R4b選自氫或鹵族原子或選自Q—4烷基或d4垸氧基，-CONH2,-SR'-SOR7,-S02R7和-S02NHR8的基團(tuán)R5f選自-NHCONH2或基團(tuán)且R6，R7,n，m，p,q，X和Y為上面所定義的分子式(nid2)的酮(對(duì)應(yīng)于通式m的化合物，在其中R315及G2構(gòu)成了一個(gè)O(oxo)基團(tuán))可以通過(guò)脫保護(hù)相應(yīng)的分子式(XIV)乙縮醛來(lái)制備。脫保護(hù)可以通過(guò)一種酸諸如鹽酸或硫酸在一種溶劑中諸如水中，甲醇，乙醇或四氫呋喃中，且溫度范圍為自室溫到溶劑的沸點(diǎn)下，處理來(lái)進(jìn)行。分子式(nid2)的酮(對(duì)應(yīng)于通式ni的化合物，在其中r315和g2構(gòu)成了一個(gè)=0(oxo)基團(tuán))可以容易地轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(IIIe2)的胺(對(duì)應(yīng)于通式III的化合物，在其中R3b是一個(gè)氫原子，RS是-NHCONH2基團(tuán)或一種基團(tuán)分子式為且G2是一個(gè)-NH2基團(tuán))通過(guò)與醋酸銨或氫氧化銨反應(yīng)，在有還原劑存在的情況下。反應(yīng)可以在多種溶劑諸如四氫呋喃，醇例如甲醇，乙醇或異丙醇，也可以在一種溶劑混合物諸如甲醇/四氫呋喃或乙醇/四氫呋喃中進(jìn)行。溫度范圍可以在5。C到100。C之間，但更明確的在15。C到90。C之間。還原劑可以是一種氫化物諸如硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉和氫加上一種氫化催化劑諸如Raney⑧鎳。o義為了制備分子式(IIIf)的化合物，在其中GS是一個(gè)-NH2基團(tuán)，R^不同于氫，且114和115選自由氫，鹵族原子，CM烷基,d-4烷氧基，-SR組成的組，可以用圖式4所展現(xiàn)的路徑圖式4:R330=1R3aHOq-Y~^(川d3)R3b-MgCI3bRn-X-[CH2m[CF2]p[CH2]q-Y~^(XVI)FT、H2N其中R3a和R3b是CM垸基R4d和R5d選自氫和鹵族原子或基團(tuán)選自d-4烷基Cm烷氧基和-SR7。且Re,R7,n，m，p,q,X和Y為上面所定義的分子式(IIId3)的酮(對(duì)應(yīng)于通式in的化合物，在其中R313和G2形成了一個(gè)二0(oxo)基團(tuán))可以與分子式R^MgCl的格氏試劑在溶劑諸如乙醚，四氫呋喃或二氧雜環(huán)乙垸，在溫度為-78。C到50。C的范圍內(nèi)，來(lái)反應(yīng)制得分子式(XVI)的醇。3bRR。5dn—X-[CH2]m[CF2]p[CH2]q-Y~^^R■4d(lllf)29分子式(XVI)的叔醇可以用一種脂肪腈(諸如乙腈或氯乙腈)處理，在一種酸(諸如硫酸或乙酸)存在的情況下來(lái)制得一種中間體胺，其反過(guò)來(lái)被酸性水解而斷裂制得對(duì)應(yīng)于分子式(IIIf)的胺(對(duì)應(yīng)于通式III的化合物，在其中g(shù)2是一個(gè)-NH2基團(tuán))。中間體胺的斷裂可以用酸諸如乙酸或鹽酸，任意的在溶劑(諸如水或乙醇)存在下，且溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn)行。圖式5展現(xiàn)的路徑可以用來(lái)獲得分于式(nig)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(in)的化合物，在其中g(shù)s是一個(gè)-NH2基團(tuán)，且R351和R^都是氫原子)。其中，R4，R5,R6，n，m，p，q，X和Y如上面所定義的，且Z選自-CN和-CONH2基團(tuán)。當(dāng)R4和RS選自氫或鹵素原子或選自Cm烷基或CM垸氧基或-SI^基團(tuán)，還原劑可以是氫化物諸如氫化鋁鋰，乙硼垸，硼氫化鈉，在溶劑諸如二乙醚或四氫呋喃中，在中性或酸性媒介中，且溫度在0。C到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。當(dāng)WatKlRS如上述所定義的，且Z是一個(gè)-CN基團(tuán)，還原劑可以是氫加一種氫化催化劑諸如二氧化鉑或Raney(S)鎳。加氫作用可以在溶劑諸如甲醇或乙醇中，在中性，酸性或堿性媒介中，在溫度為10。C到30。C范圍內(nèi)，在1到3bar壓力范圍內(nèi)進(jìn)行。在圖式2到5中用作起始原料的分子式(XIII)，(XIV)和(XV)的化合物，可以通過(guò)多種方法獲得，其中的某些在圖式6到13中進(jìn)行描述。通式(Xnia)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(XIII)的化合物，在其中R4d和R5d選自氫或鹵族原子或基團(tuán)選自4烷基和d—4垸氧基和-SR7基團(tuán)，R^是圖式5一個(gè)鹵族原子，一個(gè)CH2CN基團(tuán)或一個(gè)烷基或芳基磺酸酯諸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞?可以如圖式6所展示的被制備得到。圖式6R.93R。m[CF2]p[CH2]q-Y(xvm)R93R。p[CH2]q-Y-(Xllla)在其中R^代表一個(gè)鹵族原子或一個(gè)烷基或芳基磺酸酯諸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞?。分子?XVIII)的醇可以與鹵化物或分子式(XVII)的磺酸鹽反應(yīng)來(lái)制得分子式(XIIIa)的醚。反應(yīng)可以用一種堿諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫化鈉，任意的在一種堿轉(zhuǎn)移催化劑諸如四丁基溴化銨存在下，用一種溶劑諸如水，二甲基甲酰胺，二乙二醇二甲醚或二甲亞砜，且在溫度自20到100。C范圍內(nèi)進(jìn)行。通式(xnib)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(xni)的化合物，在其中r"和115<:選自氫或鹵族原子或基團(tuán)選自Cm烷基，Q.4烷氧基，SR、SOR7和S02R7，R^是一個(gè)鹵族原子，一個(gè)基團(tuán)CH2CN或一個(gè)烷基或芳基磺酸酯諸如磺酸甲三氟磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞?可以如圖示7所展示的被制備得到。圖式7OH酯(XIX)HO-[CH2lm[CF2p[CH2]q-Y~^^(XX)R60-[CH2lm[CF2p[CH2]q-Y(Xlllb)分子式(XIX)的苯酚和分子式(XX)的醇之間的反應(yīng)可以用三苯基膦，二乙酯(DEAD)，在一種溶劑諸如二氯甲垸和四氫呋喃中，在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)來(lái)進(jìn)行。通式(xnic)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(xin)的化合物，在其中y代表一個(gè)單鍵，R43和RSd選自氫或鹵族原子或基團(tuán)選自d-4烷基,d-4烷氧基和SR7，R9a是一個(gè)鹵族原子或一個(gè)烷基或芳基磺酸酯諸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞ィ襌"選自氫原子或基團(tuán)選自Cm烷基或CM烷氧基)可以如圖示8所展示的被制備得到。圖式8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中，GS是一個(gè)氯或溴原子。用分子式(XXI)的酸來(lái)垸基化分子式(XIXb)的苯酚是用一種堿諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，在一種溶劑諸如水，甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺，在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)來(lái)制得分子式(xxn)的化合物。分子式(xxn)的酸可以容易的被轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(xxm)的魏因雷布(Weinreb)胺，通過(guò)與N-甲基N-甲氧基胺反應(yīng)，在異丁基或乙酯，l-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDC)或l-[二(二甲氨基)亞甲基]-lH-苯并三氮唑3-氧基六氟磷酸鹽(HBTU)和一種胺諸如三乙胺，二異丙基乙胺或二甲氨基吡啶存在下，在一種溶劑諸如二氯甲垸，四氫呋喃或二甲基甲酰胺，在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)進(jìn)行的。分子式(XXin)的魏因雷布(Weinreb)胺可以與分子式(XXIV)的格氏衍生物反應(yīng)，在一種溶劑中諸如二乙醚，四氫呋喃或二氧雜環(huán)乙垸，且溫度自-78。C到50。C范圍內(nèi)來(lái)制得分子式(XXV)的酮。分子式(XXV)的酮可以容易的被轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(XIIIc)的氟化化合物，通過(guò)與氟化劑諸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOI^)反應(yīng)，任意的在有一種溶劑諸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氫呋喃存在下，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)進(jìn)行。通式(xnid)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(xm)的化合物，在其中x是一個(gè)氧原子，n是0且m,p和q都是l)可以如圖示9所展示的被制備得到。圖式9:R8—OHO(XIX)(XXVI)R°-OHO、人'Y(XXVII)oR°-0°丫R。、R4R。OYR。、R4(Xllld)(XXV川)分子式(XXVII)的P-羥基醚的合成由用苯酚(XIX)將環(huán)氧乙烷(oxyranes)(XXVI)的環(huán)打開(kāi)構(gòu)成，在胺存在下或在堿性條件下，諸如1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷，氟化銫，碳酸鉀或氫氧化鈉，在溶劑中諸如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，或乙醇，且溫度自80到150。C范圍內(nèi)。分子式(xxvn)的p-羥基醚可以容易地被轉(zhuǎn)換到分子式(xxvin)的酮，通過(guò)與三氧化鉻，二氧化錳，重鉻酸鉀，氯鉻酸吡啶嗡鹽，在二甲亞砜或戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑中的乙二酰氯反應(yīng)，在一種溶劑諸如吡啶，二氯甲垸，氯仿，二甲亞砜或乙腈，在溫度自-78。到130。C范圍內(nèi)。33分子式(xxvm)的酮可以容易的被轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(xiiid)的氟化化合物，通過(guò)與氟化劑諸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOI^)反應(yīng)，任意的在有一種溶劑諸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氫呋喃存在下，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。通式(xnie)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(xm)的化合物，在其中x是一個(gè)氧原子，n和q都是0，m和p都是l，Y代表一個(gè)單鍵，且R4g和11*選自由氫或鹵族原子和基團(tuán)Cm垸基，d.4烷氧基，-CONH2,-SR7,-SOR7,-S02R"H成的組)可以如圖示10所展示的被制備得到。圖式10:(Xllle)用分子式(XXIX)的苯甲酰甲基鹵來(lái)烷基化分子式(XIX)的苯酚，在一種堿諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，在溶劑中諸如水，甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺，在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)來(lái)進(jìn)行得到分子式(xxx)的酮分子式(XXX)的酮可以容易的被轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(XIIIe)的氟化化合物，通過(guò)與氟化劑諸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(0￡0乂(^1^10尺@)反應(yīng)，任意的在有一種溶劑諸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氫呋喃存在下，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。分子式(XVa)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(XV)的化合物，在其中W是-NHCONH2，且Z是一個(gè)-CN基團(tuán))可以如圖示11所展示的被制備得到。圖式ll:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>(XVa)苯胺(xxxn)可以容易地通過(guò)還原相應(yīng)的硝基衍生物(xxxi)來(lái)制備。在中性或酸性媒介中，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)，這一步驟可以在多種溶劑諸如二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，甲醇或乙醇中獲得。還原劑可以是二氯化錫和氫加一個(gè)氫化催化劑諸如Raney⑧鎳或披鈀木炭，在壓力l-3bar范圍內(nèi)。分子式(XVa)的化合物，可以從苯胺(XXXII)通過(guò)與氰酸鉀在一種酸諸如鹽酸或乙酸存在下反應(yīng)來(lái)制備得到。反應(yīng)可以在一種溶劑諸如水在溫度自0。C到100。C范圍內(nèi)進(jìn)行。分子式(XIVa)的化合物，在其中R3a是一個(gè)d-4烷基,R"選自由氫或氟原子或基團(tuán)選自由Cl4烷基，d.4烷氧基，-CONH2，SR7，SOR7,S02R7或S02NHRS組成的組，RSf是NHCONH2，且R63選自氫或選自d.4烷基或CM烷氧基基團(tuán)可以如圖示12所展示的被制備得到。圖式12:(XXXIV)(XII)(lllh)(XXXV)NHCONH2(XIVa)其中，R^是一個(gè)鹵族原子或一個(gè)烷基或芳基磺酸酯諸如磺酸甲酯，三氟磺酸甲酯或?qū)妆交撬峒柞?。分子?mh)的酮可以由鈀觸媒偶聯(lián)一個(gè)分子式(xxxiv)的芳基卣或磺酸酯來(lái)制備得到。在標(biāo)準(zhǔn)的步驟中，將分子式(xxxiv)的化合物與烯醇化錫反應(yīng)，烯醇化錫是原位生成自通過(guò)用三正丁基甲氧基錫來(lái)處理一種置換的分子式(xn)的乙酸乙烯酯反應(yīng)，在有適合的鈀催化劑諸如乙酸鈀和磷化氫諸如三甲苯磷酸存在下，在一種非極性的溶劑諸如甲苯中。較佳的是，反應(yīng)在一個(gè)溫度在80°c-11o°c范圍內(nèi)進(jìn)行。分子式(nih)的酮可以容易地通過(guò)在酸催化劑下與乙二醇反應(yīng)轉(zhuǎn)換為分子式(xxxv)的乙縮醛。這一步驟可以在溶劑諸如苯，甲苯或二氯甲烷中，在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)，且用對(duì)甲苯磺酸作為催化劑進(jìn)行。當(dāng)反應(yīng)在苯或甲苯的溶劑中進(jìn)行時(shí)，一個(gè)迪-斯二氏水分測(cè)定器可以用來(lái)除去在反應(yīng)并推動(dòng)反應(yīng)完全中形成的水。苯胺(xxxvi)可以容易地通過(guò)還原相應(yīng)的硝基衍生物(xxxv:)來(lái)制備。這一步驟可以在多種溶劑諸如二甲基甲酰胺，乙酸乙酯，甲醇或乙醇中獲得,在中性或酸性媒介中，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)。還原劑可以是二氯化錫和氫加一個(gè)氫化催化劑諸如Raney⑧鎳或披鈀木炭，在壓力l-3bar范圍內(nèi)。分子式(XIVa)的胺，可以從苯胺(XXXII)通過(guò)與氰酸鉀在一種酸諸如乙酸存在下反應(yīng)來(lái)制備得到。反應(yīng)可以在一種溶劑諸如水在溫度自0°C到100°C范圍內(nèi)進(jìn)行。分子式(xmh)的化合物，在其中R^和R^獨(dú)立地選自由氫或鹵素原子或基團(tuán)選自Cw烷基，d.4烷氧基，-CONH2，SR7,SOR7和S02R7，可以如圖示13所展示的被制備得到。用分子式(xxxvn)的苯甲酰甲基鹵來(lái)垸基化分子式(xxxvm)的苯酚，在一種堿諸如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，在溶劑中諸如水，甲醇，乙醇，四氫呋喃，乙腈或二甲基甲酰胺，在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)來(lái)進(jìn)行得到分子式(XXXIX)的酮。分子式(XXXIX)的酮可以容易的被轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(XIIIh)的氟化化合物，通過(guò)與氟化劑諸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOI^)反應(yīng)，任意的在有一種溶劑諸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氫呋喃存在下，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。通式(XVb)的化合物(對(duì)應(yīng)于分子式(XV)的化合物，在其中n和m為0，X是一個(gè)直鍵，p和q是l，且Y是氧，R4e和RSe選自氫或鹵族原子或選自圖式13:37CM垸基，d-4垸氧基，-CONH2,-SR7，-SOR7和-S02R7的基團(tuán)，且R6b選自氫或鹵族原子或基團(tuán)選自垸氧基)可以如圖示14所展示的被制備得到。圖式14:(XL)(XLI)(XVb)分子式(XL)的化合物可以通過(guò)與N-溴代琥珀酰亞胺反應(yīng)轉(zhuǎn)換為對(duì)應(yīng)于分子式(XLI)的溴化芐，在自由基引發(fā)劑諸如偶氮二異丁腈(AIBN)或過(guò)氧化苯甲酰存在的情況下。反應(yīng)可以在不同溶劑諸如四氯化碳，氯仿，二氯甲烷或乙酸乙酯中，在溫度為自室溫至溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn)行。分子式(XLI)的溴化芐可以與氰化鈉或氰化鉀反應(yīng)來(lái)制得分子式(XVb)的苯甲基腈。反應(yīng)可以在不同溶劑諸如乙腈，二甲亞砜或乙醇和溶劑混合物諸如二氧雜環(huán)乙烷/水或乙醇/水中，且溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn)行。通式(XX)的醇(對(duì)應(yīng)于分子式XVIII的化合物，在其中R4g和R&選自氫或鹵族原子或選自Cm垸基，4烷氧基，CONH2，SR7,SOR7和S02R7的基團(tuán))和通式(xvnia)的醇(對(duì)應(yīng)于分子式xvm的化合物，在其中r"和115(1選自氫或鹵族原子或選自CM烷基,d-4烷氧基和SR"的基團(tuán))可以由多種方法來(lái)制備，某些描述在圖示15-17中。分子式(XXa)的醇(對(duì)應(yīng)于分子式(XX)的化合物，在其中Y是一個(gè)直鍵，且m和p為l)可以如圖式15所展示的被制備得到。圖式15:(XLII)(XLIII)(XXa)其中，R1()是一個(gè)d-4垸基基團(tuán)分子式(XLII)的酮可以被轉(zhuǎn)換為分子式(XLIII)的氟化化合物，通過(guò)與氟化劑諸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOI^)反應(yīng)，任意的在有一種溶劑諸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氫呋喃存在下，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。分子式(XXa)的醇可以通過(guò)用分子式(XLIII)的酯通過(guò)一種氫化物諸如氫化鋁鋰，四氫化硼鈉或氫化二異丁基鋁在一種溶劑中諸如二乙醚，二異丙醚，四氫呋喃或甲醇，在溫度為自0。C到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)處理來(lái)制到。分子式(XXb)的斷對(duì)應(yīng)于分子式(XX)的化合物，在其中Y是一個(gè)直鍵，q是0，p是l，且m是2或3)可以如圖示16所展示的被制備得到。其中GMt表一個(gè)氯或溴原子分子式(XLIV)的化合物可以與乙酸鈉或乙酸鉀，碘化鈉或碘化鉀，在一種溶劑中諸如冰醋酸，且在溫度為自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)反應(yīng)來(lái)制得分子式(XLV)的化合物。分子式(XLV)的酯可以被轉(zhuǎn)換到相應(yīng)的分子式(XLVI)的氟化化合物，通過(guò)與氟化劑諸如三氟化二乙氨基硫(DAST)或[二(甲氧基乙基)氨基]三氟化硫(DEOXOFLUOI^)反應(yīng)，任意的在有一種溶劑諸如二氯甲烷，氯仿，甲醇，乙醇或四氫呋喃存在下，且在溫度自室溫到溶劑沸點(diǎn)范圍內(nèi)。圖式16:分子式(XXb)的氟化醇可以由分子式(XLVI)的氟化酯制得。反應(yīng)可以在一種氫氧化鈉，氫氧化鉀或碳酸鈉的水溶液中，任意的在一種溶劑諸如乙醇，甲醇或異丙醇存在的情況下，在溫度為自室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)進(jìn)行。分子式(XXc)的醇(對(duì)應(yīng)于分子式(XX)的化合物，在其中Y是一個(gè)直鍵，q是0，p是1且m是3)可以如圖示17所展示的被制備得到。圖式17:其中，R11代表Cm烷基且RU代表d-4垸基或苯基基團(tuán)。分子式(XLVII)的醇可以通過(guò)與三氧化鉻，二氧化錳，重鉻酸鉀，氯鉻酸吡啶嗡鹽，乙二酰氯在二甲亞砜或戴斯-馬丁試劑中反應(yīng)轉(zhuǎn)換為分子式(XLVin)的醛，在一種溶劑諸如吡啶，二氯甲烷，氯仿，二甲亞砜或乙腈，在溫度自-78。到130。C范圍內(nèi)。分子式(XLVin)醛可以與分子式(R、P《H-COOR"的正膦反應(yīng)來(lái)得到分子式(XLIX)的酯。反應(yīng)可以在溶劑諸如二氯甲烷，四氫呋喃，乙醚或甲苯中，在溫度為從室溫到溶劑沸點(diǎn)內(nèi)進(jìn)行。分子式(XLIX)的化合物的氫化得到分子式(L)的酯。反應(yīng)可以用一種催化劑諸如披鈀木炭或二氧化鉑，在一種溶劑諸如乙醇，甲醇，乙酸乙酯或二甲基甲酰胺，在溫度為從室溫到70。C內(nèi)，壓力為l-3bar內(nèi)進(jìn)行。40分子式(XXC)的醇可以通過(guò)用一種氫化物諸如氫化鋁鋰，硼氫化鈉或二異丁基鋁，在溶劑諸如乙酸乙酯，二異丙醚，四氫呋喃或甲醇中，且溫度為從室溫到溶劑沸點(diǎn)的范圍內(nèi)來(lái)處理分子式(L)的酯來(lái)獲得。具體實(shí)施例方式普遍情況.試劑，起始原料和溶劑從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)獲得的情況下使用。通過(guò)壓力下蒸發(fā)的濃縮過(guò)程是用Biichi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器進(jìn)行的。必要時(shí)，在硅凝膠(40-63jim)和所指出的溶劑系統(tǒng)用急驟層析(法)將反應(yīng)產(chǎn)物提純。光譜數(shù)據(jù)記錄于VarianGemini300型光譜儀和VarianGemini400型光譜儀。熔點(diǎn)記錄于Biichi535儀器。HPLC-MS在裝備有Gilson活塞泵321，Gilson864真空除氣器，Gilson液體輸送裝置215，Gilson307補(bǔ)給水泵，Gilsonl70二極管陣列檢測(cè)器，和ThermoquestFinniganaQa檢測(cè)器的Gilson儀器上執(zhí)行操作。中間體1、2-(4-溴苯氧基)-l-苯乙酮將碳酸鉀(3.86g,27.63mmol)加入到4-溴苯酚(4.56g,26.38mmol)和苯酰甲基溴(5.00g,25.12mmol)在乙腈(250mL)中的溶液。在溶劑在減壓下去除前，生成的混合物在回流條件下攪拌過(guò)夜。殘余物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層分離，并用2N氫氧化鈉(2xl00mL)，水(2x100mL)和鹽水(100mL)洗滌，并干燥(Na2S04)和在減壓下去除的溶劑。殘余物用正己垸粉碎，且沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，從而得到如標(biāo)題所示的作為淺黃固體(6.32g，86%)的化合物。中間體2、l-溴-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯將DAST(7.8mL,59.1mmol)加入到中間體1(5.65g,19.40mmol)在二氯甲烷(20mL)中的的懸浮液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^(guò)夜。用二氯甲烷(50mL)來(lái)稀釋這一未經(jīng)加工的反應(yīng)，并且將其倒入一種攪拌的由水(IOOmL)和冰(100g)組成的混合物。將有機(jī)層分離，用水(2xl00mL)，飽和的碳酸氫鈉(2xl00mL)溶液和鹽水(100mL)洗滌，并干燥(Na2S04)。在減壓下將溶劑去除，且殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到l:l)來(lái)洗提。得到如標(biāo)題所示的作為黃色油狀(4.86g,80%)的化合物。中間體3、l-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]丙酮將中間體2(3.86g，12.33mmol)，醋酸異丙烯基酯(2.04mL,18.49mmol)，三正丁基甲氧基錫(4.26mL,14.79mmol)，醋酸鈀(II)(0.14g,0.62mmol)和三甲苯磷酸(0.38g，1.23mmol)在甲苯(200mL)中的溶液脫氣，接著在100。C在氬氣氣氛下加熱過(guò)夜。將反應(yīng)混合物降至室溫，用乙酸乙酯(20mL)稀釋?zhuān)⒓尤胍环N氟化鉀(9.1g,156.74mmol)在水(40mL)中的溶液。結(jié)果混合物在室溫下攪拌2個(gè)小時(shí)，并通過(guò)Cdite⑧墊過(guò)濾，用乙酸乙酯(100mL)來(lái)洗滌沉淀物。將有機(jī)層分離，用水(50mL)和鹽水(100mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和在減壓下去除的溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酉旨(自10:1到7:3)來(lái)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為黃色油狀(1.37g,38%)的化合物。中間體4、8-(芐氧基)-5-(l及^S)-2-(((liA-2-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基H-甲基乙基)氨基H-羥基乙萄喹啉-2(m)-酮將中間體3(0.32g,1.1mmol)和(K，》-5-(2-氨基-l-羥基乙基)-8-(芐氧基)喹啉-2(lH)-酮(0.34g,1.1mmol)在四氫呋喃(4mL)和乙醇(4mL)的混合物中的溶液在回流下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物降至室溫，用四氫呋喃(2mL)和乙醇(2mL)稀釋。在0。C下，將硼氫化鈉(0.13g,3.3mmol)加入，并將結(jié)果混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。溶劑在減壓下去除，且未經(jīng)加工物質(zhì)在二氯甲烷(50mL)和碳酸氫鈉溶液(50mL)之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層分離，并用飽和的碳酸氫鈉溶液(2x25mL)和鹽水(50mL)洗滌，并干燥(Na2S04)和在減壓下去除的溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲微甲醇(自98:2至U8:2)來(lái)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為黃色油狀(0.25g,40%)的化合物。實(shí)施例1、5-[(li^-2-(Kli^S)-2-l4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基卜l-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙萄-8-羥基喹啉-2(1司-酮將7滴在乙醇中飽和的鹽酸溶液和披鈀木炭(10%，32mg)加入到中間體4(0.30g,0.51mmol)在甲醇(14mL)中的溶液。將混合物在30psi下氫化過(guò)夜。通過(guò)Celite⑧來(lái)過(guò)濾催化劑，并在減壓下將溶劑去除。將未經(jīng)加工的物質(zhì)溶解在80:20:2的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(20mL)的混合物中，且在減壓下去除溶劑。未經(jīng)加工的油狀物質(zhì)通過(guò)色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(自90:10:1至l」80:20:2)洗提來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為泡沫(0.19g,76%)的化合物。)H-畫(huà)R(300MHz,二甲亞砜-D6):0.86(d，J=6.0Hz,6H);2.30-2.50(m，2H);2.50-2.80(m,8H);4.54(t,/F-H=13.5Hz,2H(—個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；4.56(t,Jf-h二13.5Hz，2H(其它非對(duì)映異構(gòu)體))；4.90-5.00(m,2H);6.50(d,/=9.0Hz，2H);6.80-6.93(m，6H);6.95-7.08(m,6H);7.45-7.55(m，6H)，7.60-7.68(m,4H);8.14(d,J=9.0Hz，1H(一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；8.15(d，>/=9.0Hz,1H(其它非對(duì)映異構(gòu)體》.MS(M+):495.中間體5、(y^S)-2-(Kll^S)-2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基-l-甲基乙基}氨基)-1-(2，2-二甲基-4及-1，3苯并二惡烷-6-基)乙醇從中間體3(0.40g,1.380111101)和卩尺》-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4//-1,3-苯并二惡垸-6-基)乙醇(0.31g,1.38mmol)通過(guò)在中間體4中的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97:3:0.3)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.34g,49%)。43實(shí)施例2、4-[(l/^5)-2-("li^S)-2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基卜l-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)乙酸苯酯將一中間體5(0.33g,0.66mmol)在乙酸(1.3mL)和水(0.7mL)的混合物中的溶液在80。C下加熱30分鐘。溶劑在減壓下去除來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.31g,91%)。'H-畫(huà)R(300MHz，二甲亞砜-D6):0.87(d,/=6.0Hz,6H);2.33-2,56(m,4H);2.48(s,6H);2.58-2.70(m,4H);2.73-2.83(m,2H);4.42-4.47(m,2H);4.44(s,4H);4.54(t,^=13.5Hz,2H(一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；4.55(t,/f-h=13.5Hz，2H(另一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；6.67(d，^9.0Hz,2H);6.82-6.89(m，4H);6.93-6.98(m,2H);7.01-7.09(m,4H);7.23(s,2H);7.48-7.55(m，6H);7.59-7.65(m,4H).MS(M+):458.中間體6、(2/,5)-1-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基1丙-2-胺將醋酸銨(0.53g,6.9mmol)和氰基硼氫化鈉(0.17g，2.76mmol)加入到中間體3(0.2g,0.69mmo1)在甲醇(6.7mL)中的溶液，且在氬氣氣氛，回流條件下加熱90分鐘。在減壓下去除溶劑，并接著將未經(jīng)加工的物質(zhì)在0。C下用水(3mL)，2N鹽酸溶液(3mL)和5N鹽酸溶液(4mL)來(lái)處理。結(jié)果溶液在室溫下攪拌30分鐘，用二氯甲垸(20mL)洗滌。接著將水相用碳酸鉀堿化直到pH二8-9，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用水(20mL)和鹽水(20mL)洗漆，干燥(MgS04)并在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨(80:20:2)來(lái)洗提，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.14g,70%)。中間體7、{2-(芐氧基)-5-[(1/^5)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-2-({(17^5)-2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基卜1-甲基乙基}氨基)乙基苯基}甲酰胺將碳酸鉀(0.36g,2.59mmol)和碘化鈉(O.lg,0.75mmol)加入到(尺5)-[2-(芐氧基)-5-(2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-乙基)苯萄甲酰胺(0.30g,0.65mmol)和中間體6(0.19g,0.65mmol)在二甲亞砜(0.8mL)中的溶液。將混合物在125。C下加熱1小時(shí)。在冷卻后，反應(yīng)用水(15mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)層用水(2x20mL)和鹽水(20mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(95:5)來(lái)洗提，從而得到如標(biāo)題所示的化合物(0.31g,70%)。中間體8、(2-(節(jié)氧基)-5-[(l/^S)-2-(((li^S)-2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基H-甲基乙基}氨萄-1-羥基乙蜀苯基}甲酰胺將四正丁基三水氟化物(0.14g,0.43mmol)加入到中間體7(0.18g,0.27mmol)在四氫呋喃(1.6mL)中的溶液。將混合物在45°C下加熱3小時(shí)。在減壓下去除溶劑，且殘余物在水(20mL)和二氯甲烷(20mL)之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層分離，用水(2x20mL)洗滌，并干燥(MgS04)，在減壓下去除溶劑。殘余物用正己烷粉碎，且沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，從而得到如標(biāo)題所示的作為淺黃固體(0.12g，81%)的化合物。實(shí)施例3、甲酸-(5-[(l及^S)-2-(Kli^S)-2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基-2-羥基苯基}甲酰胺(l:l)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將5滴飽和的鹽酸在乙醇中的溶液和披鈀木炭(10%,41mg)加入到中間體8(0.27g，0.483mmol)在乙醇(17mL)中的溶液?；旌衔镌?.76bar下氫化過(guò)夜。催化劑通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，且溶劑在減壓下去除。結(jié)果油狀物質(zhì)通過(guò)半制備型高性能液體色譜純化，用水/乙腈/甲酸銨(自100/0/0.1至l」50/50/0.1)來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為黃色固體的化合物(0.09g,37%)。iH-NMR(400MHz,CD3OD):1.19(d，聲6.0Hz,3H(—種立體異構(gòu)體));1.20(d，聲6.0Hz，3H(另一種立體異構(gòu)體))；2.72-2.61(m，2H);3.22-3.05(m，6H);3.47-3.35(m,2H);4.44(t,JF.H=12Hz,4H);4.卯-4.76(m，2H);6.91-6.84(m,6H);7.11-7.00(m,2H)，7.16-7.13(m,4H);7.49-7.44(m，6H);7.61-7.57(m,4H);8.13(bs，2H);8.29(bs,2H);8.52(bs,2H).MS(M+):471.中間體9、2-(3-溴苯氧基)-l-苯乙酮從3-溴苯酚(5.0g,28.9mmol)，苯酰甲基溴(5.48g,27.52mmol)和碳酸鉀(4.39g，31.79mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。獲得如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(7.62g,95%)。中間體10、l-溴-3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯從中間體9(6.53g,22.42mmol)和DAST(8.81mL,67.26mmol)通過(guò)在中間體2中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且正己像乙酸乙酯(自10:1到4:1)作為洗提液得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(5.62g,80%)。中間體ll、l-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基丙酮從中間體10(0.80g,2.56mmol)，醋酸異丙烯基酯(0.42mL，3.84mmol)，三正丁基甲氧基錫(0.88mL，3.07mmol),醋酸鈀(II)(0.03g,0.13mmol)和三甲苯磷酸(0.08g,0.26mmol)通過(guò)在中間體3中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且正己烷/乙酸乙酯(10:l)作為洗提液得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(0.47g,63%)。中間體12.(2及,5)-l-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]丙-2-胺從中間體11(1.00g,3.44mmol)，醋酸銨(2.65g，34.4mmol),氰基硼氫化鈉(0.87g,13.8mmol)和兩滴醋酸通過(guò)在中間體6中描述的步驟^^獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80:20:2)作為洗提液產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(0.73g,73%)。中間體13、8-(芐氧基)-5-((1及)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)-2-(Kl及^S)-2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基-l-甲基乙基)氨基)-乙基喹啉-2(l^)-酮將碳酸鉀(0.94g,6.82mmol)和碘化鈉(0.28g,1.89mmol)加入到8-(節(jié)氧基)-5-((1"-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}乙基)喹啉-2(1//)-酮(0.84g,1.72mmol)和中間體12(0.5g，1.72mmol)在二甲亞砜(2.3mL)中的溶液。將混合物在125。C下加熱90分鐘。冷卻后，將反應(yīng)物用水(45mL)稀釋并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。有機(jī)物結(jié)合的提取物用水(2x20mL)和鹽水(20mL),干燥(MgS04)，和在減壓下去除的溶劑進(jìn)行洗滌。殘余物通過(guò)具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇(97:3)來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀物質(zhì)的化合物(0.58g，48%)。中間體14、8-(芐氧基)-5-((l及)-2-(Kl及^S)-2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙蜀喹啉-2(1/0-酮從中間體13(0.57g,0.82mmol)和四丁基氟化銨三水合物(0.41g,1.31mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇(自95:5到90:10)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的化合物(0.35g,72%)。實(shí)施例4、5-((l及)-2-(((liA-2-3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基卜l-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基-8-羥基喹啉-2(1用-酮47從中間體14(0.35g，0.59mmol)和披鈀木炭(10。/。，0.05g)通過(guò)在實(shí)施例1中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(90:0:1)作為洗提液得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.23g,78%)。^-腹R(300固z，CD3OD):1.06(d，/=6.0Hz，3H(—個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；1.08(d，/=6.0Hz，3H(另一非對(duì)映異構(gòu)體))；2.56-2.69(m,4H);2.71-2.82(m，2H);2.87-3.03(m,4H);4.41(t，JF.H=13.5Hz，2H(—個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；4.44(t，JF-H=13.5Hz，2H(另一非對(duì)映異構(gòu)體))；5.06-5.15(m,2H);6.57-6.81(m，8H);6.86-6.94(m,2H);7.03-7.18(m,4H),7.42-7.48(m,6H);7.53-7,62(m,4H);8.28(d，《/=9.0Hz,2H).MS(M+):495.中間體15、(li)-2-(((L^S)-2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-l-甲基乙基}氨基)-1-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇從中間體11(0.37g，1.26mmol)，(7^-2-氨基-1-(2,2-二甲基-4//-1,3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0.28g，1.26mmol)和2滴醋酸通過(guò)在中間體4中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨(97:3:0.3)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.34g，54%)。實(shí)施例5、4-[(l及)-2-(Kl及yS)-2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-l-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙萄-2-(羥基甲基)苯酚從中間體15(0.34g，0.67mmol)，醋酸(1.33mL)禾卩水(0.66mL)通過(guò)在實(shí)施例2中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80:20:2)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.22g,72%)。'H-畫(huà)R(300MHz，CD3OD):1.04(d,J=6.0Hz,6H);2.53-2.70(m,6H);2.76-2.91(m,4H);4.42(t，^=12.0Hz,2H(一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；4.44(t，JF.H=12.0Hz,2H(另一非對(duì)映異構(gòu)體))；4.56-4.60(m，2H);4.60(s，2H(—個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；4.61(s,2H(另一非對(duì)映異構(gòu)體))；6.64_6.81(m,8H);6.97-7.03(m,2H);7.09-7.23(m,4H),7.45-7.52(m，6H);7.56-7.63(m,4H).MS(M+):458.中間體16、l-溴-3-[(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]苯在0。C下，將60%氫化鈉(0.08g，2.09mmol)和1-溴-3(溴甲基)苯(0.52g，2.09mmol)加入2，2-二氟-2-苯基乙醇(0.30g,1.90mmo1)在二甲亞砜(2.2mL)中的溶液。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。未加工的物質(zhì)用二氯甲烷(50mL)稀釋?zhuān)⒂盟?3x50mL)洗滌，并干燥(MgS04)以及濃縮。未加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱來(lái)純化，用正己烷/乙酸乙酯(10:l)作為洗提液。得到如標(biāo)題所示的作為固體的化合物(0.50g，81%)。中間體17、1-{3-[(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基1苯基}丙酮從中間體16(0.50g,1.54mmol)，醋酸異丙烯酸(0.25mL,2.31mmol)，三正丁基甲氧基錫(0.53mL，1.84mmol)，醋酸鈀(II)(0.02g,0.08mmol)和三甲苯磷酸(0.05g,0.15mmol)通過(guò)在中間體3中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己烷/乙酸乙酯(9:l)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的化合物(0.28g，60%)。中間體18、(1及)-2[((11^5)-2-{3-[(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基1-苯基}-1-甲基乙基)氨基卜l-(2，2-二甲基-4H-l，3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇從中間體17(0.28g,0.92mmol)，(7」-2-氨基-1-(2，2-二甲基-4//-1,3-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)乙醇(0.21g,0.92mmol)和2滴醋酸通過(guò)在中間體4中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(97:3:0.3)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(0.15g,31%)。實(shí)施例6、4-{(1/)-2-[((11^5)-2-{3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基卜苯基}-1-甲基乙基)氨蜀-l-羥基乙萄-2-(羥基甲基)乙酸苯酯從中間體18(0.15g,0.29mmol)，醋酸(0.6mL)和水(0.3mL)通過(guò)在實(shí)施例2中描述的步驟來(lái)獲得。得到出如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(0.15g,95%)。'H畫(huà)NMR(300MHz,CD3OD):1.16(d,J^6.0Hz,3H(—個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；1.17(d,J=6.0Hz,3H(另一非對(duì)映異構(gòu)體))；1.91(s,6H);2.63-2.73(m，2H);3.00-3.15(m,6H);3.30-3.40(m,2H);3.90(t,JF.H=13.5Hz,2H(一個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體))；3.91(t,/F-H=13.5Hz，2H(另一非對(duì)映異構(gòu)體))；4.54(s,4H);4.64(s,4H);4.75-4.85(m，2H);6.72-6.78(m,2H);7.09-7.16(m,8H);7.23-7.36(m,4H);7.40-7.45(m，6H);7.48-7.55(m,4H).MS(M+):472.中間體194-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯萄乙腈從(4-羥基苯基)乙腈(12.8g,64.3mmol)，苯酰甲基溴(9.00g,67.59mmol)和碳酸鉀(9.8g,71.01mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。得到出如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(15.50g,96%)。中間體204-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈從中間體19(15.50g,56.71mmol)禾口DAST(40.5mL,309mmol)通過(guò)在50中間體2中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/正己烷(自5:1到9:1)作為洗提液，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(13.16g,78。/。)。中間體21、2-[4-(2，2-二氟-2-苯莽乙氧基)苯萄乙胺將氫氧化鈉(3.73g，93.25mmol)在乙醇(110mL)中的溶液和RaneyNickel(10g的50%的在水中的漿)的溶液加入到中間體20(11.10g，40.54mmol)在乙醇(29mL)中的溶液。將混合物在2.76bar下氫化3小時(shí)。催化劑通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，且在減壓下去除溶劑。將未經(jīng)加工的物質(zhì)在水(200mL)和乙酸乙酯(350mL)之間分隔開(kāi)。將水層分離并用乙酸乙酯洗滌(2x150mL)。將結(jié)合的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，并干燥(Mg2SO》和在減壓下去除的溶劑。殘余物用用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(自100:0:0到90:10:1)來(lái)洗提，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種橙色油狀的化合物(ll.Olg,98%)。中間體22、8-(芐氧基)-5-[(lW，。-2-(口-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基喹啉-2(1/0-酮將中間體21(0.57g,2.07mmol)和8-(芐氧基)-5-(二羥基乙酰基)喹啉-2(1//>酮(0.57g,1.76mmol)在二甲亞砜(5.9mL)中的溶液在室溫下攪拌3.5小時(shí)。在這一反應(yīng)后，接著加入甲醇(5.9mL)和硼氫化鈉(0.2g,5.31mmo1)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將未經(jīng)加工的反應(yīng)物質(zhì)在乙酸乙酯(90mL)和碳酸氫鈉飽和溶液(60mL)之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層分離，用水(2x30mL)洗滌，并干燥(MgS04)，和在減壓下去除的溶液。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲斷自75:1到9:1)來(lái)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為橙色油狀的化合物(0.85g，84%)。實(shí)施例7、5-[2-({2-[(11，5>4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}-氨萄-1-羥基乙基-8-羥基喹啉-2(1^)-酮o從中間體22(0.85g，1.49mmol)和披鈀木炭(0.085g，10%)通過(guò)在實(shí)施例1中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間48小時(shí))。獲得的未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇(自75:1到IO:I)洗提來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(0.48g,66%)。1H-NMR(300畫(huà)z,二甲亞砜-D6):2.76-2.80(m,2H);2.89-2.96(m，4H);4.58(t，JF—H=13.46Hz,2H);5.22(bs,1H);6.54(d，J=9.89Hz，1H);6.91-6.97(m，3H);7.10-7.15(m,3H);7.52-7.56(m,3H);7.63-7.66(m,2H);8.19(d，J=9.89Hz,1H).MS(M+):481.中間體23、8-(芐氧基)-5-[(1及)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)乙基喹啉-2(1^)-酮從8-(芐氧基)-5-((1/)-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷蜀氧基}乙基)喹啉-2(1//)-酮(2.01g,4.11mmol)，中間體21(1.72g，6.21mmol)，碳酸鉀(1.72g，12.47mmol)和碘化鉀(0.76g,4.58mmol)通過(guò)在中間體13中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用乙酸乙酯/甲醇(自100:0到15:1)作為洗提液，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(1.36g,48%)。中間體24、8-(芐氧基)-5-[(1及)-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-苯基乙基}氨基)-1-羥基乙基喹啉-2(1^)-酮從中間體23(1.70g,2.48mmol)和四丁基氟化銨三水合物(1.25g,3.96mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(自100:0:0至U90:10:1)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(1.40g,99%)。52實(shí)施例8、5-[(17)-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)-1-羥基乙蜀-8-羥基喹啉-2(l^)-酮從中間體24(1.40g,2.45mmol)和披鈀木炭(10。/。，0.14g)通過(guò)在實(shí)施例1中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(80:20:2)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(1.05g，89%)。iH-畫(huà)R(300MHz，二甲亞砜-D6):2.69-2.77(m,2H);2.80-2.93(m,4H);4.56(t，Jf.h:13.5Hz，2H);5.16(t,/=6.0Hz,1H);6.52(d,7=9.0Hz，1H);6.88-6.97(m,3H);7.07-7.12(m,3H);7.50-7.55(m,3H);7.61-7.64(m，2H);8.17(d,^9.0Hz，1H).MS(M+):48L中間體25、(^,5)-1-[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)乙醇從中間體21(0.33g，1.19mmol)和[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基](氧基)乙醛(0.32g，1.19mmol)通過(guò)在中間體4中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨(卯:10:l)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.27g,43%)。實(shí)施例9、4-(7/，5)-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基1乙基}氨基)-l-羥基乙基l-2-(羥基甲萄苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>將披鈀木炭(10%，27mg)加入中間體25(0.27g，0.51mmol)在甲醇(10mL)中的溶液。將混合物在20psi下氫化6小時(shí)。催化劑通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，且在減壓下去除溶劑。結(jié)果油狀物質(zhì)用色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇/氫氧化銨(自100:0:0至U80:20:2)洗提得到如標(biāo)題所示的化合物(0.14g,63%)。'H-畫(huà)R(400固z，二甲亞砜-D6):2.54-2.63(m，4H);2.65-2.74(m，2H);4.44(s,2H);4.44-4.49(m,1H);4.55(t，《/F.H=14.0Hz,2H);4.90-4.95(bs,1H);5.02-5.07(bs,1H);6.66(d,J^8.0Hz,1H);6.87(d,/=8.0Hz,2H);6.95(d,/=8.0Hz,1H);7.09(d,/=8.0Hz,2H);7.23(s,1H);7.49-7.55(m，3H);7.61-7.65(m,2H);9.12-9.23(bs,1H).MS(M+):444.中間體26、{2-(芐氧基)-5-[(^，5)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-2-({2-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯萄乙基}氨基)乙基苯基}甲酰胺從(R,S)-[2-(芐氧基)-5-(2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅垸基]甲基}乙基)苯基]甲酰胺(0.56g,1.21mmol),中間體21(0.35g,1.27mmol)，碳酸鉀(0.66g，3.63mmol)和碘化鈉(0.20g,1.33mmol)通過(guò)在中間體7中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇(95:5)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的化合物(0.37g,46%)。中間體27、{2-(節(jié)氧基)-5-[(1及,5)-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)-1-羥基乙萄苯萄甲酰胺從中間體26(0.37g,0.55mmol)和四丁基氟化銨三水合物(0.28g，0.89mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。殘余物用正己烷粉碎，且沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，從而得到如標(biāo)題所示的作為淺黃固體(0.27g,88%)的化合物。實(shí)施例10、{5-[(1^5>2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-l-羥基乙基-2-羥基苯基}甲酰胺甲酸酯54將披鈀木炭(10%,41mg)加入到中間體27(0.27g,0.49mmol)在乙醇(17mL)中的溶液。將混合物在2.76bar下氫化過(guò)夜。通過(guò)Celite⑧過(guò)濾催化劑，且在減壓下去除溶劑。結(jié)果油狀物質(zhì)通過(guò)半制備型高性能液體色譜進(jìn)行純化，用水/乙腈/甲酸銨(自100/0/0.1到50/50/0.1)來(lái)洗提，得到標(biāo)題所示的作為黃色固體的化合物(83mg,34%)。!H-NMR(400MHz,二甲亞砜-D6):2.67-2.75(m，4H);2.81-2.90(m,2H);4.55-4.60(m，1H);4.56(t,JF.H=12.0Hz,2H);6.79-6.91(m,4H);7.11(d,7=8.0Hz,2H);7.50-7.54(m,3H);7.61-7.64(m,2H);8.05(s,1H);8.25(s，1H);8.30(s,1H);9.58(s,1H).MS(M+):457.中間體28、(3-羥基苯基)乙腈在0。C氮?dú)鈿夥障?，?M的三溴化硼在二氯甲烷(65.22mL,65.22mmol)中的溶液逐滴加入(3-甲氧基苯基)乙腈(1.89mL,13.59mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，接著在0。C下緩慢地加入乙醇，再倒入一過(guò)飽和的碳酸氫鈉溶液。將有機(jī)層分離，并用乙酸乙酯(3xl00mL)洗滌。將結(jié)合的有機(jī)層用水(2x100mL)洗滌，并干燥(MgS04)和在減壓下去除的溶劑。得到標(biāo)題所示的作為褐色油狀的化合物(1.78g,98%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體29、[3-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基l乙腈從中間體28(2.0g,15.02mmol)，苯酰甲基溴(2.85g,14.30mmol)和碳酸鉀(2.28g，16.52mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲垸/正己烷(自1:1到100:0)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種淺橙色固體的化合物(1.70g,45%)。中間體29、[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙腈從中間體28(1.70g,6.76mmol)和DAST(4.43mL,33.8mmol)通過(guò)在中間體2中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己烷/乙酸乙酯(自10:1到10:4)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種褐色油狀的化合物(1.55g，84%)。中間體30、[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙腈從中間體29(1.70g,6.76mmol)和DAST(4.43mL，33.8mmol)通過(guò)在中間體2中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己'^/乙酸乙酯(自10:1到10:4)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種褐色油狀的化合物(1.55g，84%)。中間體31、2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯萄乙胺將一濃鹽酸(37%，1.12mL)溶液和二氧化鉑(IV)(0.13g,0.57mmol)加入到一中間體30(1.55g,5.67mmol)在甲醇(39mL)中的溶液中，并將結(jié)果的混合物氫化過(guò)夜。催化劑通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，且在減壓下去除溶劑。將未經(jīng)加工的物質(zhì)在碳酸鉀飽和溶液(100mL)和乙酸乙酯(100mL)之間分隔開(kāi)。將水層分離并用乙酸乙酯洗滌(2x50mL)。將結(jié)合的有機(jī)的萃取物用鹽水(50mL)洗滌，并干燥(MgS04)，和在減壓下去除的溶劑。得到如標(biāo)題所示的化合物(0.90g,57%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體32、5-乙?；?8-(4-甲氧基苯甲基)氧基]喹啉-2(l^)-酮將碳酸氫鈉(9.9g,117.85mmol)和碘化鈉(O.lg，0.67mmol)加入到5-乙?；?8-羥基喹啉-2(1//)-酮(14.40g,71mmol)在二甲基甲酰胺(360mL)中的溶液中。接著將得到的懸浮液在4(TC下加熱，并在4個(gè)小時(shí)中緩慢將l-(氯甲基)-4-茴香醚(10.7mL,79.25mmol)在二甲基甲酰胺(47mL)中的溶液加入。將反應(yīng)混合物在40。C下攪拌過(guò)夜。這一反應(yīng)時(shí)間后，將碳酸氫鈉(3.30g,39mmol)加入反應(yīng)混合物，接著在40。C下，在4小時(shí)的期間內(nèi)，緩慢加入1-(氯甲基)-4-茴香醚(5.35mL,39.63mmol)在二甲基甲酰胺(23.5mL)中的溶液。在減壓下溶劑去除前，在相同溫度攪拌繼續(xù)過(guò)夜。殘余物接著用水和乙酸乙酯弄碎。結(jié)果固體溶入二氯甲垸，用水洗滌，并干燥(MgS04)和減壓下去除溶劑。殘余物用二乙醚弄碎，并且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物來(lái)得到標(biāo)題所示的作為淺黃色固體的化合物(18.5g,81%)。中間體33、5-(二羥基乙?；?-8-[(4-甲氧基苯基)氧基l喹啉-2(l司-酮將二氧化硒(1.28g，11.60mmol)加入到中間體32(2.5g,7.73mmol)在二氧雜環(huán)乙烷(39mL)和水(1.7mL)中的溶液中。在通過(guò)Celite⑧墊過(guò)濾前，得到的混合物在回流條件下攪拌過(guò)夜。丟棄這種第一次濾出液。接著用過(guò)量的沸點(diǎn)的二氧雜環(huán)乙垸洗滌Celite⑧數(shù)次。將濾出液相結(jié)合，并在減壓條件下去除溶劑來(lái)產(chǎn)出標(biāo)題所示的作為黃色固體的化合物(2.01g，73%)。中間體34.5-[(1/，5)-2-({2-3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)-l-羥基乙基l-8-[(4-甲氧基苯甲基)氧基喹啉-2(l^)-酮將一中間物31(0.18g，0.65mmol)和中間物33(0.30g,0.84mmol)在二甲亞砜(3mL)中的溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。在這個(gè)反應(yīng)后，接著加入甲醇(3mL)和硼氫化鈉(0.10g,2.60mmol)，且反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用乙酸乙酯(25mL)和碳酸氫鈉飽和溶液(25mL)分隔開(kāi)。將有機(jī)層分離，用水(2x20mL)洗滌，并干燥(MgS04)，并在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自75:1:0到80:20:2)來(lái)洗提，得到標(biāo)題所示的作為一油狀的化合物(0.21g,54%)。實(shí)施例11、5-[(1及,5)-2-({2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-l-羥基-8-羥基喹啉-2(l^)-酮將三氟醋酸(0.19mL,2.5mmol)加入到中間體34(0.15g,0.25mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中。得到的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在減壓下將溶劑去除。未加工的物質(zhì)溶解于80:20:2二氯甲烷/甲醇/氨水(10mL)的混合物，并在減壓下將溶劑去除。得到的未加工的油狀化合物通過(guò)色譜柱來(lái)純化，用二氯甲垸/甲醇/氨水(自90:10:1到80:20:2)來(lái)洗提來(lái)得到標(biāo)題所示的作為一黃色固體的化合物(0.08g,67%)。H-畫(huà)R(400MHz,二甲亞砜-D6):2.65-2.73(m,2H);2.76-2.79(m，4H);2.82-2.90(m,2H);4.57(t,/F.H=14.0Hz,2H);5.05-5.08(m，1H);6.50(d，7=8.0Hz,1H);6.80-6.83(m,3H);6.91(d，7=8.0Hz，1H);7.06(d，7=8.0Hz，1H);7.18(t，聲8.0Hz，1H);7.50-7.54(m,3H);7.61-7.64(m,2H);8.14(d，7=8.0Hz,1H).MS(M+):481.中間體35、8-(芐氧基)-5-l(lR)-l-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({2-13-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基1乙基}氨基)乙基]喹啉-2(111)-酮將碳酸氫鈉(0.13g，1.57mmol)和碘化鈉(0.18g,0.12mmol)加入8-(芐氧基)-5-((1"-2-溴-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹啉-2(l用-酮(0.64g,1.31mmol)和中間體31(0.4g，1.36mmol)在二甲亞砜(2mL)中的溶液中?；旌衔镌?40。C下加熱一小時(shí)。冷卻后，用水(26mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?2x30mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)的萃取物用水(2x10mL)和鹽水(lOmL)洗滌，并干燥(MgS04)，和在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自4:1到l:8)來(lái)洗提，得到標(biāo)題所示的作為一黃色油狀的化合物(0.65g,70%)。中間體36、8-(芐氧基)-5-[(lR)-2-(口-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基I乙基〉氨基)-l-羥基乙基喹啉-2(lH)-酮從中間體35(0.65g,0.93mmol)在四氫呋喃中的溶液和四丁基氟化銨三水合物(0.47g，1.49mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。用色譜柱純化，用氯仿/甲醇(自75:1到IO:I)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種58油狀的化合物(0.35g，67%)。實(shí)施例12、5-[(lR)-2-(口-3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基)氨萄-l-羥基乙蜀-8-羥基喹啉-2(lH)-酮將披鈀木炭(10%,35mg)加入一中間體36(0.350g，0.61mmol)在甲醇(12mL)中的溶液中。混合物在2.76bar下氫化20小時(shí)。催化劑通過(guò)Celite過(guò)濾，且在減壓下去除溶劑。獲得的未經(jīng)加工的油狀物質(zhì)通過(guò)具有硅膠的色譜柱來(lái)純化，用二氯甲微甲醇/氨水(自90:5:0.5到80:20:2)洗提來(lái)制得標(biāo)題所示的作為一泡沫狀態(tài)的化合物(0.21g,70%)。!H-畫(huà)R(300MHz，二甲亞砜-D6):2.80-2.85(m,2H);2.90(d，J=6.31Hz,2H);2.97(bs，2H);4.63(t,JF-H=13.4Hz，2H);5.21(t,J=5.50Hz,1H);6.56(d,J=9.89Hz，1H);6.80-6.88(m,3H);6.99(d，J=7.97Hz,1H);7.14(d,J=7.97Hz,1H);7.25(t,J=7.41Hz,3H);7.50-7.58(m,3H);7.65-7.70(m,2H);8.22(d,J=9.89Hz，1H).MS(M+):481.中間體37、(1及，5)-1-4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基]-2-({2-3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)乙醇從中間體31(0.30g,1.08mmol)和[4-(芐氧基)-3-(羥基甲基)苯基](氧基)乙醛(0.30g,1.11mmol)通過(guò)在中間體4中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲垸/甲醇/氨水(自15:1:0到90:10:1)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.26g，45%)。實(shí)施例13、4-(1及，5)-2-({2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-l-羥基乙基-2-(羥基甲基)苯酚59從中間體37(0.26g,0.49mmol)和披鈀木炭(10。/。，0.03g)通過(guò)在實(shí)施例8中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氨水(自90:10:1到80:20:2)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(O麓g，22%)。^-NMR(400固z,二甲亞砜-D6):2.83-2.99(m，4H);3.05-3.12(m，2H);4.46(s，2H);4.59(t,/F.H=14.0Hz，2H);4.75-4.80(m,1H);4.99-5.03(m,1H);5.80-5.90(bs，1H);6.74(d，《/=8.0Hz，1H);6.82-6.89(m，3H);7.02(d，J=8.0Hz，1H);7.20-7.25(m,1H);7.30(s,1H);7.49-7.56(m,3H);7.61-7.65(m，2H);9.38-9.46(bs,1H).MS(M+):444.中間體38、{2-(芐氧基)-5-[(1及，5)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-2-({2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧萄苯基乙基}氨基)乙基體基}甲酰胺從(R,s)-p-(節(jié)氧基)-s-o溴-H叔丁基(二甲基)甲硅垸萄氧基)乙基)苯基]甲酰胺(0.45g,0.97mmol),中間體31(0.30g,1.08mmol),碳酸鉀(0.45g,3.25mmol)和碘化鈉(0.18g，1.19mmol)通過(guò)在中間體7中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲垸/甲醇(10:l)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(0.43g,61%)。中間體39、{2-(芐氧基)-5-[(1及，5>2-({2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)-1-羥基乙基]苯基}甲酰胺從中間體38(0.43g,0.65mmol)和四丁基氟化銨三水合物(0.33g,1.04mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的化合物(0.26g:75%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一歩。實(shí)施例14、{5-[(1及，5)-2-({2-3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基乙基}氨基)-1-羥基乙基1-2-羥基苯基}甲酰胺0.48mmol)和披鈀木炭(10%,0.03g)通過(guò)在實(shí)施例IO中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用乙酸乙酯/甲斷自100:0到100:20)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.09g,41%)。^-畫(huà)R(400MHz,二甲亞砜-D6):2.70-2.76(m，4H);2.85-2.93(m,2H);4.55-4.58(m,1H);4.58(t，Jf.h=14.0Hz,2H);5.40-5.60(bs，1H);6.78-6.89(m,6H);7.19(t，《/=8.0Hz，1H);7.50-7.55(m,3H);7.61-7.65(m，2H);8.06(s，1H);8.25(s,1H);9.56(s，1H).MS(M+):457.中間體40、{4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧基乙氧基]苯基}乙腈從(4_羥基苯基)乙腈(3.05g,22.92mmol)，2_溴-1-(2-甲氧基苯基)乙酮(5.00g，21.87mmol)和碳酸鉀(3.32g，24.00mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種橙色固體的化合物(6.12g,99%)。中間體41、{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧萄苯基}乙腈將DAST(8.58mL,65.48mmol)加入一中間體40(6.12g,21.83mmol)在二氯乙垸(22mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在放射性示蹤物(rt)下攪拌12小時(shí)，并在回流下攪拌5小時(shí)。在這反應(yīng)時(shí)間之后，加入DAST(4mL,30.52mmol)并將反應(yīng)混合物在回流條件下加熱過(guò)夜。接著將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋并倒入攪拌中的飽和的碳酸鉀(100mL)和冰(100g)溶液。將水層分離，并用二氯甲垸(2x50mL)洗滌。將結(jié)合的有機(jī)層用鹽水(100mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己垸/乙酸乙酯(自10:1至Ul:l)洗提，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(4.71g,71%)。61中間體42、2-{4-[2，2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧萄苯基}乙胺將濃鹽酸(37%，0.61mL)和二氧化鉑(IV)(0.07g,0.30mmol)加入到一中間體41(1.00g,3.29mmol)在甲醇(22mL)和四氫呋喃(8mL)中的溶液中。將合成的混合物氫化4小時(shí)。催化劑通過(guò)Cdite⑧過(guò)濾，并在減壓下將溶劑去除。將未經(jīng)加工的物質(zhì)在飽和的碳酸鉀溶液(50mL)和二氯甲垸(50mL)分隔開(kāi)。將水層分離并用二氯甲垸(2x25mL)洗滌。結(jié)合的有機(jī)的萃取物用鹽水(50mL)洗滌，并干燥(MgS04)，和在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇/氨水(自95:5:0到80:20:2)洗提，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的化合物(0.51g,51%)。中間體43、8-(芐氧基)-5-{(1及，5)-2-[(2-{4-[2，2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基苯基}乙基)氨萄-l-羥基乙基)喹啉-2(m)-酮從中間體42(0.50g,1.62mmol),8-(芐氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(lH)-酮(0.53g，1.62mmol)和硼氫化鈉(0.18g,4.85mmol)通過(guò)在中間體34中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇(自100:0至U9:1)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的化合物(0.44g,46%)。實(shí)施例15、5-{(11,5)-2-[(2-{4-[2，2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基1苯基}乙基)氨基-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1^)-酮從中間體43(0.44g,0.74mmol)和披鈀木炭(10%，0.04g)通過(guò)在實(shí)施例1中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇/氨水(自90:10:0.5到80:20:2)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(0.16g,42%)。]H-畫(huà)R(300MHz,二甲亞砜畫(huà)D6):2.60-2.70(m,2H);2.71-2.85(m，4H);3.81(s,3H);4.59(t,JF.H=13.5Hz,2H);5.02-5.08(m，1H);6.50(d，J=9.0Hz,1H);6.80-6.95(m,3H);7.01-7.18(m,5H);7.45-7.56(m,2H);8.15(d,J=9.0Hz，1H).MS(M+):511.中間體44.l-(4-溴苯氧基)-3-苯基丙酮將4-甲基嗎啉(11.4mL，0.104mol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1，3,5-三嗪(7.3g,41.6mmol)加入到2-(4-溴苯氧基)醋酸(8.0g，34.6mmol)在無(wú)水四氫呋喃(120mL)中的溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，接著緩慢地加入N，O-二甲基羥基胺氫氯化物(3.38g,34.6mmol)。反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜。將沉淀的固體過(guò)濾掉，并將合成的溶液冷卻到-40。C。接著，在氮?dú)鈿夥障?，緩慢加?M芐基氯化鎂在無(wú)水四氫呋喃(17.6mL,35.3mmol)中的溶液。將混合物加熱到室溫保持2小時(shí)，再加入一飽和的氯化銨(200mL)溶液。在減壓下將溶劑去除，并用乙酸乙酯(2x75mL)萃取水性殘余物。將有機(jī)層用1N鹽酸(2x50mL),水(2x50mL)和鹽水(50mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和在減壓下去除溶劑。得到標(biāo)題所示的油狀化合物(3.7g,35%)。中間體45、l-溴-4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯將中間體44(8.0g,30mmol)在DAST(17.2mL,130mmol)中的溶液在45。C下在密封管內(nèi)攪拌過(guò)夜。冷卻后，將混合物用二氯甲烷(100mL)稀釋?zhuān)⒕徛丶尤胍焕鋮s的飽和的碳酸氫鈉溶液直到混合物達(dá)到pH=6。將有機(jī)層分離，并用飽和的碳酸氫鈉(2xl00mL)溶液和鹽水(75mL)洗滌，并干燥(Na2S04),，和減壓下去除溶劑。合成的油狀物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自純正己垸到90:1)洗提，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(5g,58%)。中間體46、l-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基丙酮從中間體45(5.0g,15.3mmol),乙酸-3-甲基-3-丁烯酯(2.52mL，22.9mmol),三正丁基甲氧基錫(5.28mL，18.9mmol),醋酸鈀(II)(170mg),和三甲苯磷酸(470mg)通過(guò)在中間體3中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己烷/乙酸乙酯(自6:1到4:1)作為洗提液，得到作為一種油狀的1-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)-苯基]丙酮(1.90g,41%)。中間體47、(2W，5)-l-[4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基丙-2-胺從中間體46(1.90g,6.2mmol)，醋酸銨(4.81g，62.4mmol),和氰基硼氫化鈉(1.60g,25.0mmol)通過(guò)在中間體6中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.88g,42%)。中間體48、8-(芐氧基)-5-[(LR)-H[^r基(二甲基)甲硅烷基]氧基H-("i/A-:H^p，:2-二氟各苯基丙氧基)苯萄-i-甲基乙基)氨基)乙基喹啉-2(l用-酮從中間體47(0.88g,2.88mmol),(i)-8-(芐氧基)-5-(2-溴-l-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1//)-酮(0.94g,1.92mmol),碳酸鉀(0.80g,3.01mmoi),和碘化鈉(0.37g,1.16mmol)通過(guò)在中間體7中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間3小時(shí))。用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲烷/甲醇(自100:1到30:1)洗提，得到8-(芐氧基)-5-[(lR)-l-《[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)-2-(KlR,S)-2-[4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]-l-甲基乙基)氨基)乙基]喹啉-2(lH)-酮(0.32g,23%)。中間體49、8-(芐氧基)-5-(l及)-2-("ll^S)-2-4-(2，2-二氟-3-苯基-丙氧基)苯萄-1-甲基乙基}氨基)乙基喹啉-2(1/0-酮從中間體48(0.32g，0.45mmol)和四丁基氟化銨三水合物(0.23g,0.73mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.26g,92%),并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。實(shí)施例16、5-[(l及)-2-(Kl及^S)-2-[4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基l-l-甲基-乙基}氨基)-1-羥基乙基-8-羥基喹啉-2(1^)-酮將披鈀木炭(10%，40mg)加入一中間體49(0.26g,0.43mmol)在甲醇(15mL)中的溶液中。將混合物在2.76bar下氫化42小時(shí)。催化劑通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，且溶劑在減壓下去除。未經(jīng)加工的油狀物質(zhì)用色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(自150:40:1到40:8:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(15mg,7%)。!H-NMR(300固z，C13CD):1.08(t，《/=5.2Hz，3H);2.58-2.99(m,5H);3.34(t，^16.5Hz，2H);3.93(t，/=11.3Hz,2H);4.81(bs,1H);5.37(bs,2H)6,59-6.61(m,1H);6.80(d，J二8.2Hz,2H);6.86-6.89(m,1H);7.06(d，J二8.0Hz,2H);7,26-7.33(m，7H);8.42(bs，1H).MS(M+):509.中間體50、醋酸3-氧基-3-苯丙酯將醋酸鈉(73g,0.89mol)和碘化鉀(3.0g,20mmol)加入到3-氯-l-苯基丙-l-酮(30.0g,0.18mo1)在醋酸(240mL)中的溶液中。將混合物分入三個(gè)密封的管內(nèi)，并在130。C下加熱過(guò)夜。冷卻后，用水(200mL)稀釋結(jié)合的反應(yīng)混合物，并用二氯甲垸(3x100mL)萃取。結(jié)合的有機(jī)的萃取物用水(2x100mL),飽和的碳酸氫鈉溶液(2x100mL)和鹽水(75mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和減壓下去除溶劑來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種橙色固體的化合物(28.0g,82%)。中間體51、醋酸3，3-二氟-3-苯丙酯從中間體47(14.0g，70.0mmol)和DAST(95mL,0.73mol)通過(guò)在中間體45中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己垸/乙酸乙酯(自純正己烷到4:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(4g,26%)o中間體52、3，3-二氟-3-苯丙酯-1-醇將35%氫氧化鈉(30mL)加入中間體51(9.4g,43.9mol)在乙醇(125mL)中的懸浮溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。未經(jīng)加工的反應(yīng)物質(zhì)用二氯甲烷(150mL)稀釋?zhuān)盟?lx50mL)禾n1N鹽酸(2x50mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和在減壓去除溶劑。得到如標(biāo)題所示的油狀的化合物，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體53、[4-(3，3-二氟-3-苯基丙氧萄苯蜀乙腈將2-(4-羥基苯基)乙腈(0.62g,4.66mmol),三苯基膦(1.80g,6.98mmol),和偶氮二甲酸二乙酯(1.30ml，6.98mmol)加入一中間體52(0.80g,4.65mmol)在無(wú)水四氫呋喃(25mL)中的溶液中。在氮?dú)鈿夥障禄旌衔锘亓?8小時(shí)。冷卻后，在減壓下去除溶劑。將殘余物溶于二氯甲垸(50mL),用飽和的碳酸氫鈉溶液(2x25mL)和水(50mL)洗滌，并干燥(Na2S04),和在減壓下去除溶劑。合成的混合物用具有硅膠的色譜柱純化，用二正己垸/乙酸乙酯(自15:1到IO:I)洗提，產(chǎn)出作為一種油狀的[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧萄苯基]乙腈(0.42g，31%)。中間體54、{2-[4-(3，3-二氯-3-苯基丙氧基)苯蜀乙基}胺從中間體53(0.54g,1.9mmo1)，二氧化鉑(IV)(43mg),和濃鹽酸(0.3mL)通過(guò)在中間體31中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間3小時(shí))。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.40g,73%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體55、8-(芐氧基)-5-[(1及，5)-[2-({2-[4-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)-苯基1乙基}氨基)-1-羥基乙萄喹啉-2(1^)-酮將--中間體54(0.38g,124mmol)和8-(節(jié)氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(1//)-酮(0.40g,1.37mmol)在四氫呋喃(20mL)和乙醇(20mL)混合物中的66將反應(yīng)混合物冷卻至0。C。在相同溫度下，加入碳酸氫鈉(O.lg,3.4mmo1)，生成的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下去除溶劑，并將未經(jīng)加工的物質(zhì)在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層分離開(kāi)，用水(25mL)和鹽水(50mL)洗滌，并干燥(MgS04)，和在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(自40:1到20:1)洗提，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.42g,58%)。實(shí)施例l7、5-[(1凡5)-2-{4-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)苯甲基1氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮從中間體55(0.42g，0.72mmol)和披鈀木炭(10%,80mg)通過(guò)在實(shí)施例16中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間5小時(shí))。用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇9:1洗提，得到作為一種白色固體的實(shí)施例5-[(lR,S)-2-([4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯甲基]氨基)-l-羥基乙基)]-8-羥基喹啉-2(lH)-酮(95mg,27%)。JH-雇R(300MHz,二甲亞砜-D6):2.74-2.96(m,6H);3.52-3.61(m,2H);4.12(t,/=6.3Hz，2H);4.85(bs，1H);5.08(t,/=5.7Hz,1H);5.15(t,J=5.7Hz，1H);5.40(s,1H);6.56-6.65(m,2H);6.81-6.87(m,1H);6.94(bs,1H);6.69-7.05(m,2H);7.14-7.19(m，3H);7.57-7.66(m,3H);8.22-8.32(m,2H).MS(M+):495.中間體54-(2-羥基-3-苯氧基丙氧基)苯萄乙腈將2-(苯氧基甲基)環(huán)氧乙垸(5.0mL，33.3mmo1)禾卩1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛垸(0.42g，3.7mmol)加入到(4-羥基苯基)乙腈(5.03g,37.8mmol)在無(wú)水67二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。在氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔镌?30。C下攪拌6小時(shí)。進(jìn)一步加入1,4畫(huà)二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛垸(0.40g，3.6mmo1)，并將混合物在相同的條件下攪拌2小時(shí)。冷卻后，混合物用乙酸乙酯(100ml,)來(lái)稀釋并倒入冷的2N鹽酸(200mL)中。將有機(jī)相分離，用2N鹽酸(3x50mL),水(2x50mL),和鹽水(100mL)洗滌，并干燥(Na2S04),和在減壓下去除溶劑。生成的油狀物質(zhì)具有硅膠的色譜柱純化，用正己垸/乙酸乙酯4:l洗提，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(4.28g，45%)。中間體57、[4-(2-氧基-3-苯氧基丙氧基)苯基乙腈將戴斯-馬丁試齊!](12.5g，29.4mmol)加入到中間體56(5.55g,19.6mmol)在無(wú)水二氯甲垸(60mL)中的溶液中。將混合物在室溫下氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉(2x30mL),水(2x30mL)，和鹽水(30mL)洗滌。固體通過(guò)過(guò)濾分離。有機(jī)相被干燥(Na2S04)，且在減壓下去除溶劑。生成的油狀物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷洗提，得到作為-一種油狀的[4-(2-氧基-3-苯氧基丙氧基)苯蜀乙腈(2.77g,50%)。中間體58、[4-(2，2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基l乙腈從中間體57(2.77g,9.85mmol)禾QDAST(6.5mL，49.6mmol)通過(guò)在中間體45中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(3.0g，100%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體59、{2-[4-(2，2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基乙基}胺將濃鹽酸(1.3mL)和二氧化鉑(IV)(240mg)加入到一中間體58(3.07g,lO.lmmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。將混合物在2.76bar下氫化過(guò)夜。催化劑通過(guò)Cdite⑧過(guò)濾并在減壓下去除溶劑。將生成的油狀物質(zhì)溶解于二氯甲烷(100mL),用飽和的碳酸氫鈉溶液(3xl00mL)，7jC(2x50mL)，和鹽水(50mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和減壓下去除溶劑。生成的油狀物質(zhì)用具乙醇/氨水(100:8:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(l.llg75%純度，27%產(chǎn)率)。實(shí)施例18、5-[(1及，外[2-({2-[4-(2，2-二氟-3-苯氧基丙氧基)苯基乙基}-氨基H-羥基乙萄-8-羥基喹啉-2(m)-酮將中間體59(0.80g純度為75%,1.95mmol)和8-(卡氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(lH)-酮(0.60g,1.95mmol)在二甲亞砜(7mL)中的溶液在室溫下攪拌4小時(shí)。在這個(gè)反應(yīng)之后，接著加入甲醇(7mL)和碳酸氫鈉(0.22g,5.87mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，再將其在乙酸乙酯(50mL)和飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)分隔開(kāi)。將有機(jī)層分離，用水(2x20mL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇/氨水(100:8:l)洗提。將生成的油狀物質(zhì)(0.85gof54%純度)溶解于甲醇(20mL)，再加入10滴1.25M鹽酸在甲醇中的溶液和披鈀木炭(10%,72mg)。將混合物在2.76bar下氫化過(guò)夜。催化劑通過(guò)Cdite⑧過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑。將未經(jīng)加工的物質(zhì)溶于40:8:1的二氯甲烷/甲醇/氨水(40mL)的混合物中。將生成的固體過(guò)濾，并用具有C^反相的色譜柱純化，用水(20mMCH3COONH4,pH=7)和乙腈/甲醇(20mMCH3COONH4，pH=7)(自100:30至U100:80)洗提，得到作為一種黃色固體的化合物(0.175g，全部產(chǎn)率18%)。^-NMR(300MHz,二甲亞砜-D6):2.54-2.84(m,6H);4.32-4.69(m,4H);5.02(bs,1H);6.50(d,/=9.61Hz,1H);6.78-7.20(m，9H);7.32(t,7=7.28Hz,2H);8.17(d,/=9.89Hz,1H)EM(M+):51169中間體60、[3-甲氧基-4-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基]乙腈將四丁基溴化銨(250mg,0.74mmol)和2-溴-1-苯乙酮(2.80g,14.1mmol)在二氯甲垸(100mL)中的溶液加入到2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙腈(2.27g,13.9mmol)和碳酸鉀(2.90g，21.27mmol)在水(IOOmL)中的溶液中。生成的混合物回流過(guò)夜。將有機(jī)層分離，用水(2x50mL)和鹽水(IOOmL)洗滌，并干燥(Na2S04)，和在減壓下去除溶劑。殘余物用正己烷弄碎，且通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集沉淀物，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種淺黃色固體的化合物(3.60g,92%)。中間體4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯萄乙腈從中間體60(3.60g，12.8mmol)和DAST(8.40mL，64.1mmol)通過(guò)在中間體45中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷洗提得到作為一種油狀的[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]乙腈(3.0g，77%)。中間體62、{2-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基乙基}胺從中間體61(3.21g，10.58mmol),二氧化鉑(IV)(240mg)和濃鹽酸(1.3mL)通過(guò)在中間體59中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間2.5小時(shí))。用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(1.3g，40%)。中間體63、8-(芐氧基)-5-[(1及,5)-[2-({2-4-(2，2-二氯-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基1乙基}氨基)-1-羥基乙基1喹啉-2(1^)-酮從中間體62(0.65g，2.11mmol),8-(芐氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(1/7)-酮(0.65g,2.12mmol)和硼氫化鈉(0.24g,6.34mmol)通過(guò)在中間體34中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:1)洗提，得到作為一種油狀的化合物(0.76g,60%)。實(shí)施例19、5-(l/，5)-[[2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基乙基}氨基)-1-羥基乙萄-8-羥基喹啉-2(1^)-酮，甲酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>將10滴1.25M鹽酸在甲醇中的溶液和披鈀木炭(10%,72mg)加入到中間體63(0.76g,1.27mmol)在甲醇(25mL)中的溶液中。將混合物在2.76bar下氫化3.5小時(shí)。催化劑通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，且在減壓下降溶劑去除。將未經(jīng)加工的物質(zhì)溶于40:8:1的二氯甲烷/甲醇/氨水(40mL)的混合物。生成的固體通過(guò)過(guò)濾，且用具有Cw反相的色譜柱純化，用水/乙腈/甲醇(HCOONH4，pH=3)(g100/0/0到0/50/50)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(0.22g,4031%)。'H-畫(huà)R(400MHz,CD3OD):2.93-2.99(m,2H);3.20-3.18(m,4H);3.79(s,3H);4.41(t,J=12.5Hz,2H);5.35-5.39(m，1H);6.68(d,J=9.8Hz,1H);6,75-6.78(m,1H);6.85-6.89(m,2H);7.01(d，J=8.2Hz,1H);7.27(d,J=8.2Hz,1H);7.45-7.49(m,2H);7.59-7.62(m，2H);8.35(d,J=9.8Hz,1H);8.53(bs,1H).MS(M+):511中間體64、[4-(2-羥基-3-苯基丙氧基)苯基乙腈從(4-羥基苯基)乙腈(4.96g，37.3mmol),2-芐氧基嘌呤(5.00g,37.3mmol),禾n],4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛垸(0.8g，7.5mmol)通過(guò)在中間體56中描述的步驟來(lái)獲得。生成的固體用正己垸將其弄碎，且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(7.44g,75%)。中間體65、[4-(2-Oxo-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈從中間體64(7.00g,26.2mmol)和戴斯-馬丁試劑(16.6g,39.3mmol)通過(guò)在中間體57中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，用正己垸/乙酸乙酯(自4:1到l:l)洗提，產(chǎn)出[4-(2-氧基-3-苯基丙氧基)苯基]乙腈(4.54g,65%)。中間體66、[4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基乙腈從中間體65(4.54g,17.1mmol)和DAST(11.2mL,85.5mmol)通過(guò)在中間體45中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/二氯甲垸(自2:1到純二氯甲烷)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(3.45g,70%)。中間體67、{2-[4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}胺，氫氯化物從中間體66(2.10g,7.31mmol),濃鹽酸(l.lmL),和二氧化鉑(IV)(200mg)通過(guò)在中間體59中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間1小時(shí))。生成的固體用正己垸將其弄碎，且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(1.73g,72%)。中間體68、8-(芐氧基)-5-[Ci，5H2-((2-[4-(2，2-二氯-3-苯基丙氧基)-苯基乙基)氨基)-l-羥基乙基喹啉-2(J^)-酮，甲酸鹽從中間體67(1.10g,3.78mmol)，8-(芐氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(1印-酮(1.16g,3.77mmol)和硼氫化鈉(0.4g，11.4mmol)通過(guò)在中間體34中描述的步驟來(lái)獲得。用具有C18反相的色譜柱純化，用水/乙腈/甲醇(HCOONH4,pH=3)(自100/0/0到0/50/50)洗提從而得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(0.83g,36°/。)。實(shí)施例20、5-(^，5>2-({2-4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-l-羥基乙萄-8-羥基喹啉-2C用-酮，甲酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>從中間體68(0.83g，1.32mmol)和披鈀木炭(10%,85mg)通過(guò)在實(shí)施例16中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間12小時(shí))。殘余物用正己烷將其弄碎，且通過(guò)過(guò)濾收集沉淀物，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(0.52g,72%)。'H-NMR(300MHz，二甲亞砜-D6):2.65-2.95(m,6H);3.39(t,J=17.58Hz,2H);4.18(t，《/=12.64Hz,2H);5.12(t，Hz,1H);6.52(d,/=9.89Hz,1H);6.87-6.98(m,3H);7.03-7.19(m，3H);7.25-7.39(m，5H);8.17(d,7=9.89Hz,1H);8.29(s,1H)EM(M+):495中間體69.2-(4-溴苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺將4-甲基嗎啉(11.4g，103.8mmol)和2-氯-4，6-二甲氧基-1,3，5-三嗪(7.3g,41.5mmol)加入到2-(4-溴苯氧基)醋酸(8g,34.6mmol)在四氫呋喃(120mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。緩慢地將N，O-二甲基羥基胺(3.38g，34.6mmol)加入反應(yīng)混合物并在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾掉沉淀物，且溶液在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步反應(yīng)。中間體70、l-(4-溴苯氧基)-4-苯基丁基-2-酮在-78°C氮?dú)鈿夥障?，將苯乙基氯化鎂(16mL，16mmol)緩慢加入一中間體69(4.4g,16.09mmol)在無(wú)水四氫呋喃中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將氯化銨加入到反應(yīng)混合物中，并在減壓下去除溶劑。將未經(jīng)加工的物質(zhì)在乙酸乙酯和水之間隔開(kāi)，并用水，稀鹽酸和鹽水洗滌有機(jī)層，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，且殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(4g,78%)。中間體72、l-4-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基I丙酮從中間體71(4.27g，12.52mmol)，乙酸異戊烯醇酯(2.07mL,18.77mmol),三正丁基甲氧基錫(4.3mL，15.02mmol),醋酸鈀(II)(O.lg，0.63mmol),和三甲苯磷酸(400mg,1.25mmol)通過(guò)在中間體3中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己烷/乙酸乙酯(自20:1至lj8:l)作為洗73提液，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.68g,17%)。中間體73、(2i^SH2-[4-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)苯萄-l-甲基乙基)胺從中間體72(0.68g，2.14mmol)，醋酸銨(1.6g,21.41mmol),和氰基硼氫化鈉(0.53g,8.53mmol)通過(guò)在中間體6中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.68g,67%)。中間體74、8-(芐氧基)-5-(l及A-2-((liA-P-[4-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基H-甲基乙基離萄-l-羥基乙基喹啉-2(lH)-酯從中間體73(0.46g,1.43mmol),8-(節(jié)氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(1H)-酮(0.44g,1.43mmol)和硼氫化鈉(0.16g，4.31mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100/8/1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.87g,85%)。實(shí)施例21、5-[(lR，S)-2-((2-[4-(2，2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-l-甲基乙基)氨基)-l-羥基乙基l-8-羥基喹啉-2(lH)-酮將7滴飽和的鹽酸在乙醇中的溶液和披鈀木炭(10%,32mg)加入到中間體74(0.75g,1.22mmol)在甲醇(14mL)中的溶液中。將混合物在2.76bar下氫化2天。催化劑通過(guò)Cdite⑧過(guò)濾，且在減壓下去除溶劑。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)用色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇/氨水(自80:8:1到40乂1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.23g,61%)。!H-畫(huà)R(300MHz，二甲亞砜-D6):0.94(d,J=6.04Hz，3H);2.31-2.51(m,4H);2.64-2.89(m,7H);4.36(t,JF.H=13.19Hz,2H);5.03(bs，1H);6.56(d,J=9.89Hz,1H);6.93-6.98(m,3H);7.08-7.16(m,3H);7.24-7.38(m,5H);8.22(d,J=9.90Hz,1H).MS(M+):523.中間體75、l-(4-溴苯基)-2-苯氧基乙酮從2-溴-1-(4-溴苯基)乙酮(10.3g,37.06mmol),苯酚(3.66g,38.89mmol)和碳酸鉀(5.63g，40.74mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種褐色固體的化合物(0.68g，89%),并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體76、l-溴-4-(l，l-二氟-2-苯氧基乙基)苯從中間體75(5g,17.17mmol)和DAST(6.75mL,51.51mmol)通過(guò)在中間體2中描述的同樣的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己垸/乙酸乙酯(自10:1至U3:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(4.5g，83%)。中間體77、l-[4-(l，l-二氟-2-苯氧基乙基)苯基l丙酮從中間體76(2g，6.39mmol),乙酸異戊烯醇酯(1.06mL，9.62mmol)，三正丁基甲氧基錫(2.21mL,7.67mmol),醋酸鈀(II)(0.07g),和三甲苯磷酸(190mg)通過(guò)在中間體3中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，且用正己烷/乙酸乙酯(10:l)作為洗提液，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(1.02g,55%)。中間體78、(2i^SH2-[4-(l，l-二氟-2-苯氧基乙基)苯基卜l-甲基乙基》胺從中間體77(0.76g,2.64mmol),醋酸銨(2.03g,26.35mmol)，和硼氫化鈉(0.66g,10.53mmol)通過(guò)在中間體6中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/乙醇/氨水(100:8:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.59g,76%)。喹啉-2(lH)-酮從中間體78(0.25g，0.88mmol),(i)-8-(芐氧基)-5-(2-溴-l-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1//)-酮(0.38g,0.8mmol)，碳酸氫鈉(O.lg，1.19mmol)，和碘化鈉(O.Olg，0.08mmol)通過(guò)在中間體13中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜)。得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的沒(méi)有進(jìn)一步純化的化合物(0.45g，80%)。中間體80、8-(芐氧基)-5-[(lR)-2-("liA-2-[4-(l，l-二氟-2-苯氧基乙基)苯基-1-甲基乙基}氨萄-1-羥基乙萄喹啉-2(111)-酮從中間體79(0.4g，0.58mmol)和四丁基三氟化銨三水合物(0.29g，0.93mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的沒(méi)有進(jìn)一步純化的化合物(0.29g，88%)。實(shí)施例22、5-[(lR)-2-(Kl及A-2-[4-(l，l-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-l-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(111)-酮這一化合物從中間體80(0.3g,0.51mmol)和披鈀木炭(10%，0.05g)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇/氮水(90:10:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.21g,86%)。!H-NMR(300MHz,CD3OD):1,08(bs,3H);2.60-3.06(m，5H);4.36(t，^-fl2.08Hz，2H);5.17(bs，1H);6.64(d，《/=9.89Hz，1H);6.88-6.96(m,3H);7.16(d,/=8.24Hz,1H);7.22-7.33(m，3H);7.52(t,J:7.5Hz,2H);8.34(d,/=9.88Hz,1H).MS(M+):495.76中間體81、8-(芐氧基)-5-[(lR)-l-U叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基}-2-({2-4-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)乙萄喹啉-2(111)-酮將二異丙基乙胺(0.8mL，4.81mmol)加入到中間體55(1.4g,4.81mmol)和(7)-8-(芐氧基)-5-(2-溴-1-(叔丁基二甲基甲硅垸基氧基)乙基)喹啉-2(1//>酮(1.95g,3.99mmol)在甲苯(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在120°C下攪拌3小時(shí)。在減壓下去除溶劑，且未經(jīng)加工的物質(zhì)在乙酸乙酯和水之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層用水，碳酸氫鹽洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，且殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，且用二氯甲垸/甲醇/氨水(150:2.5:0.1)洗提，產(chǎn)出如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.64g,23%)。中間體82、8-(芐氧基)-5-(lR)-2-(口-[4-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基乙基)氨基)-l-羥基乙基]喹啉-2(lH)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage77</formula>從中間體81(0.64g，0.92mmol)和四丁基氟化銨三水合物(0.36g，1.38mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間1小時(shí))。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.51g，95%),并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。實(shí)施例23、5-(11^)-2-({2-[4-(3，3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基乙基}氨基)-1-羥基乙基l-8-羥基喹啉-2(lH)-酮從中間體82(0.5g，0.86mmol)和披鈀木炭(10%，0.1g)通過(guò)在實(shí)施例1中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間5小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇(自98:l到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.15g,34%)。'H畫(huà)NMR(300MHz，CDC13):2.70-3.17(m,10H);4.10(t,J尸^6.32Hz,2H);5.48(d，《/=9.62Hz,1H);6.61(d，J二9.89Hz，1H);6.85(d，/=8.79Hz，2H);7.06(d,J=8.24Hz,2H);7.17-7.22(m，3H);7.54-7.62(m,5H);8.3(d，J=9.89Hz,1H).MS(M+):495.中間體83、4-氧基-4-苯丁醇乙酸酯從4-氯-1-苯基丁基-1-酮(25g,0.14mol)，醋酸鈉(26.95g,0.33mol)禾口碘化鉀(l.lg,0.01mol)通過(guò)在中間體50中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(10:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(llg,39%)。中間體84、4，4-二氟-4-苯丁醇乙酸酯從中間體83(11g,0.05mol)禾口DAST(69.9mL，0.53mol)通過(guò)在中間體45中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自45:l至U2:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(3.19g,26%)。中間體85、4，4-二氟-4-苯基-1-丁醇從中間體84(3.16g,13.85mmol)和氫氧化鈉(37%,10mL)通過(guò)在中間體52中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(1.43g,55%),并在沒(méi)有進(jìn)一歩純化的情況下用于下一步。中間體86、[4-(4，4-二氟-4-苯基丁氧萄苯基乙腈從中間體85(Ug，5.91mmol),2-(4-羥基苯基)乙腈(0.76g,5.71mmol),三苯基膦(2.4g,9.07mmol)，和偶氮二甲酸二乙酯(1.6ml,9.3mmol)通過(guò)在中間體53中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間54小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自15:1至lj3:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.72g,42%)。中間體87、{2-[4-(4，4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基乙基}胺從中間體86(0.7g，2.32mmol),二氧化鉑(IV)(0.2g，0.88mmol)和濃鹽酸(37。/。,0.5mL)通過(guò)在中間體31中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間4小時(shí))。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.5g,71%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體88、8-(芐氧基)-5-[(liA-2-((2-[4-(4，4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基)氨基H-羥基乙基喹啉-2(lH)-酮從中間體87(0.5g,1.64mmol),8-(芐氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(1印-酮(0.50g，1.63mmol)和硼氫化鈉(0.2g，4.76mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得。用具有C8反相的色譜柱純化，用水(20mMCH3COONH4，pH=7)和乙腈/甲醇(20mMCH3COONH4，pH=7)(g100:30到100:80)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物a0.26g，27%)。實(shí)施例24、5-[(l^S)-2-(口-[4-(4，4-二氟-4-苯基丁氧基)苯基l乙基〉氨基)-l-羥基乙萄-8-羥基喹啉-2(lH)-酮從中間體88(0.27g,0.44mmol)和披鈀木炭通過(guò)在實(shí)施例12中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間20小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有Q8反相的色譜柱純化，用水(20mMCH3COONH4,pE^7)和乙腈/甲醇(20mMCH3COONH4,pH=7)(自100:30到100:80)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種甲酸鹽的化合物(0.06g,23%)。^-麗R(300MHz,CDC13):1.73-1.82(m,2H);2.29-2.45(m,3H);2.51(bs,2H);2.70-2.89(m,4H);3.95(t,力-—//=6,05Hz，2H);5.15(bs,1H);6.52(d,J=9.89Hz，1H);6.82(d,J=8.78Hz,2H);6.95(d，聲7.96Hz,12H);7.07-7.11(m，3H);7.51-7.53(m，5H);8.18(d,/=9.89Hz,1H).MS(M+):555.中間體89、l-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]乙酮將1-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酮(15g，0.10mol)在丙酮(150mL)和碳酸鉀(20.7g,0.15mol)溶液在室溫下攪拌20分鐘。接著，將(溴甲基)苯(13.7mL,0.11mol)加入到溶液中，并將反應(yīng)混合物在回流下攪拌4小時(shí)。在減壓下去除溶劑，并且未經(jīng)加工的物質(zhì)在乙酸乙酯和水之間分隔開(kāi)。有機(jī)層用稀釋的氨水，水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。有機(jī)萃取物在減壓下去除，且殘余物用一種正己烷/乙醚的混合物弄碎得到一種固體，其通過(guò)過(guò)濾分離并用乙醚洗滌。得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(20g,83。/。)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體90、[4-(節(jié)氧基)-3-甲基苯基]醋酸將一中間體89(16g，0.07mol),嗎啉(6.45mL,0.07mol)和硫磺(2.1g,0.07mol)溶液在回流下攪拌18小時(shí)。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)在乙酸乙酯/水之間分隔開(kāi)，且將有機(jī)層萃取并用水，鹽酸1N和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲^/甲醇(自1:2到98:2)洗提，得到--油狀物質(zhì)，將其用250mL的乙醇，70mL水和50g氫氧化鉀的溶液處理。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過(guò)夜，且獲得的殘余物用鹽酸處理，且用二氯甲烷萃取。在減壓下去除溶劑來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(8.1g,48%)。中間體91、2-[4-(芐氧基)-3-甲基苯基]乙酰胺將亞硫酰二氯(3.46mL,47.41mmol)加入中間體90(8.1g,31.60mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在100°C下攪拌3小時(shí)。在減壓下去除溶劑，且將未經(jīng)加工的物質(zhì)加入到飽和氨水在甲醇中的溶液中。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀物，得到如標(biāo)題所示作為一種固體的化合物(5.1g,63y。)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體92、2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酰胺80將披鈀木炭(10%,0.5g)加入到中間體91(5.1g，19.98mmol)在乙酸(IOOmL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在2.76bar下氫化4天。催化劑通過(guò)Cdite過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑。用二氯甲烷將殘余物弄碎，通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離得到的固體，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(2.12g，64%)。中間體93、2-3-甲基-4-(2-氧基-2-苯基乙氧萄苯萄乙酰胺將2-溴-1-苯乙酮(2.81g，14.12mmol)和碳酸鉀(2g，14.11mmol)加入中間體92(2.12g,12.83mmol)在乙腈(70mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)。過(guò)濾沉淀物并在減壓下去除溶劑，且在乙酸乙酯和水之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層用水，鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，且獲得的殘余物用正己烷和乙醚弄碎來(lái)得到一固體，其通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集得到如標(biāo)題所示的作為一固體的化合物(3g,82%)。中間體94、2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯萄乙酰胺從中間體93(3g,10.59mmol)禾卩DAST(6.94g,52.96mmol)通過(guò)在中間體45中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(自10:1至lj5:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.43g,13%)。中間體95、{2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯萄乙基}胺在氮?dú)鈿夥障拢瑢⑴疔谆蛎?2.01mL,21.17mmol)加入到中間體94(0.43g，1.41mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在回流下攪拌1小時(shí)。冷卻后，將鹽酸1N(3mL)加入反應(yīng)混合物，并將溶液用氫氧化鈉5N堿化，用乙酸乙酯來(lái)濃縮和萃取。獲得的未經(jīng)反應(yīng)的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲斷自98:1到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.15g,37%)。中間體96、8-(芐氧基)-5-(l及A-2-((2-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基乙基}氨基)-1-羥基乙萄喹啉-2(111)-酮從中間體95(0.15g,0.51mmol),8-(芐氧基)-5-(二羥基乙酰基)喹啉-2(1H)-酮(0.16g,0.52mmol)和硼氫化鈉(0.06g,1.59mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜)。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇(自98:2到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.18g,52%)。實(shí)施例25、5-[(LRyS)-2-((2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基乙基}氨基)-l-羥基乙萄-8-羥基喹啉-2(lH)-酮從中間體96(0.18g,0.3mmol)和披鈀木炭(10%,0.03g)通過(guò)在實(shí)施例12中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間整個(gè)周末)。從乙醚中晶化的殘余物，且得到的固體通過(guò)過(guò)濾分離，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.07g,50%)。'H陽(yáng)NMR(300MHz,CDC13):2.05(s，3H);2.56(bs,2H);2.71-2.76(m，2H);2.86-2.93(m，2H);4.6(t,/H.F=12.9Hz,2H);5.19(bs,1H);6.58(d,7=9.89Hz，1H);6.95-7.01(m,4H);7.14(d,/=9.89Hz,1H);7.55-7.61(m,3H);7.68-7.71(m,3H);8.23(d，J=9.88Hz，1H).MS(M+):495.中間體97、乙基(3-氟-4-羥基苯基)醋酸酯將2畫(huà)(3-氟-4-羥基苯基)醋酸酯(5g,29.39mmol)在60mL氯化氫飽和乙醇中的溶液在85°C下在密封罐內(nèi)攪拌3小時(shí)。在減壓下去除溶劑，并得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(5.80g,99%),并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體98、乙基[3-氟-4-(2-氧基-2-苯基乙氧基)苯基醋酸酯將2-溴-1-苯乙酮(6.12g,30.75mmol)和碳酸鉀(4.5g,32.2mmol)加入一中間體97(5.8g，29.26mmol)在乙腈(55mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在回流下反應(yīng)3小時(shí)。過(guò)濾去除碳酸鉀，并在減壓下去除溶劑。未經(jīng)加工的物質(zhì)在乙酸乙酯和水之間分隔開(kāi)，且有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(9.2g，99%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體99、乙基4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基醋酸酯從中間體98(4g,12.65mmol)和DAST(7.46mL,56.93mmol)通過(guò)在中間體41中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/正己烷(自1:3到1:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(3.5g,82%)。中間體1004-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基醋酸將氫氧化鈉(2N，15.5mL)加入到中間體99(3.5g，10.35mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中。將反應(yīng)物在室溫下攪拌2小時(shí)。在減壓下去除溶劑。得到的未經(jīng)加工的物質(zhì)用鹽酸處理，用二氯甲烷萃取，并在減壓下去除溶劑得到如標(biāo)題所示的作為一油狀的化合物(2.89g，90%),其是結(jié)晶的。中間體101、2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯蜀乙酰胺從中間體100(2.89g，9.31mmol)和亞硫酰二氯(1.02mL,13.97mmol)通過(guò)在中間體91中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(2.05g,71%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體102、{2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}胺從中間體101(1.3g,4.2mmol)和硼烷二甲硫醚(5.99mL，63.08mmol)通過(guò)在中間體95中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲斷自100:0到90:10)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.48g,39%)。中間體103、8-(芐氧基)-5-[2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基1乙基)氨基H-羥基乙基喹啉-2(lH)-酮從中間體102(0.46g,1.56mmol),8-(節(jié)氧基)-5-(二羥基乙?；?喹啉-2(lH)-酮(0.48g,1.56mmol)和硼氫化鈉(0.2g，4.76mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜)。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到90:10)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.53g，58%)。實(shí)施例26、5-(11^5)-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基乙基}氨基)-l-羥基乙基-8-羥基喹啉-2(lH)-酮從中間體103(0.53g,0.9mmol)和披鈀木炭(10%,0.07g)通過(guò)在實(shí)施例14中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間24小時(shí))。用乙醚來(lái)弄碎殘余物來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.25g，78%)。^-NMR(300MHz,CDC13):2.59-2.77(m，6H);4.65(t,/H.F=13.45Hz,2H);4.98-5.02(m,1H);6.49(d,/=9.89Hz,1H);6.89-6.93(m，2H);7.04-7.15(m,3H);7.51-7.56(m，2H);7.62-7.65(m,2H);8.15(d,7=9.88Hz,1H).MS(M+):499.中間體104、3-(溴乙?；?苯甲酰胺從3-乙酰基苯甲酰胺(3.7g，22.77mmol)和溴(1.HmL,22.84mmol)在醋酸(342mL)中的溶液通過(guò)在歷owg.C&w.C.Y.Watsonetal.6(1998)721-734中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的化合物(5.9g，83%),并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。84中間體105、3-{4-(氰甲基)苯氧基乙?；鶀苯甲酰胺從中間體104(4.47g,18.47mmol),2-(4-羥基苯基)乙腈(2.58g,19.39mmol)和碳酸鉀(2.8g,20.31mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，得到標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(3.56g,66%)。中間體106、3-{2-4-(氰甲基)苯氧基]-1，1-二氟乙基}苯甲酰胺從中間體105(3.26g,11.08mmol)和DAST(4.35mL，33.19mmol)通過(guò)在中間體41中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(l:2)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(1.8g，51%)。中間體107、3-{2-[4-(2-氨基乙基)苯氧基卜1，1-二氟乙基}苯甲酰胺從中間體106(0.6g，1.9mmol),鎳-阮內(nèi)(Ni畫(huà)Raney)(0.06g,1.02mmol)和氫氧化鈉(0.17g,4.38mmol)通過(guò)在中間體21中描述的步驟來(lái)獲得。得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(0.41g，66%),并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體108、3-(2-{4-2-({(1/5)-2-8-(芐氧基)-2-氧基-1，2-二氫喹啉-5-基]-2-羥基乙基像萄乙基]苯氧基}-1，1-二氟乙基)苯甲酰胺從中間體107(0.212g，0.66mmol)，8-(芐氧基)-5-(二羥基乙酰基)喹啉-2(lH)-酮(0.48g,1.56mmol)和硼氫化鈉(0.2g，4.76mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜)。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用氯仿/甲醇/氨水(90:10:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色泡沫的化合物(0.28g，65%)。實(shí)施例27、3-(l，l-二氟-2-[4-((l及A-2-([2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-l，2-二氫喹啉-5-yl)乙基]氨基l乙基)苯氧基乙基)苯甲酰胺85從中間體108(0.18g,0.3mmol)和披鈀木炭(10%，0.03g)通過(guò)在實(shí)施例1中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用氯仿/甲醇/氨水(自85:15:1.5到80:20:2)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(0.115g,72%)。!H-畫(huà)R(300MHz,二甲亞砜-D6):2.74-2.78(m,2H);2.83-2.97(m，4H);4.48(t,/H—產(chǎn)12.36Hz,2H);5.17-5.21(m,1H);6.63(d,J-9.89Hz,1H);6.81(d,/=8.22Hz,2H);6.94(d,/=8.24Hz,1H);7.07(d，《/=8.24Hz,2H);7.16(d，J=8.24Hz，1H);7.6(d，《/=7.96Hz，1H);7.8(d，《/=7.96Hz，1H);8.01(d,7=7.69Hz，1H);8.15(s，1H);8.33(d,/=9.89Hz，1H).MS(M+):524.中間體109、2-(3-溴苯氧基)-l-(3-硝基苯基)乙酮從2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(10g,39.75mmol),3-溴苯酚(7.44g，42.14mmol)和碳酸鉀(6.3g，45.06mmol)通過(guò)在中間體l中描述的步驟來(lái)獲得。獲得的沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，并用乙醚和正己烷來(lái)洗滌，得到如標(biāo)題所示的作為一種深褐色固體的化合物(8.12g,61%)。中間體110、3-溴苯基2，2-二氟-2-(3-硝基苯基)二乙醚從中間體109(6g，17.85mmol)禾卩DAST(7.02mL,53.57mmol)通過(guò)在中間體2中描述的步驟來(lái)獲得。用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自15:1到8:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(5.67g，86%)。中間體111、1-{3-[2，2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙氧基]苯基}丙酮從中間體110(5.67g,15.36mmol),乙酸異戊烯醇酯(2.62mL，23.5886mmol),三正丁基甲氧基錫(5.5mL，18.51mmol),醋酸鈀(11)(0.18g,0.79mmol)和三甲苯磷酸(048g，I.54mmol)通過(guò)在中間體3中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己垸/乙酸乙酯(自10:1到1:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(2.89g,54Q/。)。中間體112、2-{3-[2，2-二氟-2-(3-硝基苯基)乙氧基1苯甲基}-2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)將中間體111(2.89g，8.62mmol)在甲苯(20mL)中的溶液，乙烷-l，2-二醇(0.53mL,9.55mmol)和對(duì)甲苯磺酸-水合物(O.lg,0.28mmol)在回流條件下攪拌四小時(shí)，再在室溫下過(guò)夜。將無(wú)水硫酸鎂加入到溶液中并逐滴加入正己烷(50mL)。將這一混合物在室溫下攪拌20分鐘。接著過(guò)濾混合物并將濾出液用氫氧化鈉(2x50mL)和水(2x50mL)洗滌。在減壓下去除溶劑來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(2.86g，80%)。中間體113、3-(1，1-二氟-2-{3-[(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲萄苯氧基}-乙基)苯基胺將披鈀木炭(10%，0.21g)加入到中間體112(1.8g，4.49mmol)在無(wú)水甲醇(21.6mL)中的溶液中。將反應(yīng)在30psi下氫化2小時(shí)。催化劑通過(guò)Celite過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(1.64g,92%),將其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體114、N-[3-(l，l-二氟-2-(3-[(2-甲基-l，3-二氧戊環(huán)-2-基)甲基-苯氧基J乙基)苯基脲在0°C下，將中間體113(2.13g,5.41mmol)在一醋酸(24.3mL)和水(12.2mL)中的混合物加入到異氰酸鉀(0.94g,11.12mmol)在水(24.3mL)中的溶液中。生成的反應(yīng)混合物在0°C下攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)。得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集，并用水和正己垸洗滌，來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(2.48g,93%),將其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下--歩。中間體115、N-(3-U，l-二氟-2-[3-(2-氧基丙基)苯氧基乙基)苯基)脲將中間體114(1.83g，4.04mmol)在一醋酸(17.5mL)和水(8.6mL)的混合物中的溶液在80。C下攪拌3小時(shí)。將乙酸乙酯加入溶液并萃取。有機(jī)層用水(2x50mL)、鹽酸1N(2x50mL)、碳酸鉀溶液和鹽水(50mL)來(lái)洗滌，并干燥(MgS04)，和在減壓下去除溶劑。殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自20:1到1:5)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(.3g，93。/。)。中間體116、N-(3-口-[3-((2/^S)-2-氨基丙基)苯氧基-l，l-二氟乙基r苯基)脲從中間體115(1.3g,3.78mmol),醋酸銨(2.9g，38.1mmol)和硼氫化鈉(1g,15.24mmol)通過(guò)在中間體6中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間1小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇(自95:1到90:10)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種泡沫的化合物(1.12g，77%)。中間體117、N-[ORyS)-H2-(3-[2-(2R)-l-U叔丁基(二甲基)甲硅垸基]氧基}-2-{[8-(節(jié)氧基)-2-氧基-1，2-二氫喹啉-5-基]-2-羥基乙基}氨基)丙基]苯氧基}-1，1-二氟乙基)苯基脲從中間體116(0.92g,2.41mmol),(i)-8-(芐氧基)-5-(2-溴-l-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)喹啉-2(1//)-酮(1.14g,2.34mmol),碳酸氫鈉(0.23g,2.71mmol)和碘化鈉(0.036g，0.24mmol)通過(guò)在中間體35中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間1小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自1:2到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(1.06g,390/。)。中間體118、N-[(li^5)-3-(2-(3-2-(((2R)-2-8-(芐氧基)-2-氧基-l，2-二氫喹啉-5-基-2-羥基乙基}氨基)丙萄苯氧基}-1，1-二氟乙萄苯萄脲從中間體117(0.333g,0.42mmol)和四丁基氟化銨三水合物(0.21g,0.68mmol)通過(guò)在中間體8中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用氯仿/甲醇(自50:1到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為--種泡沫的化合物(0.25g,94%)。實(shí)施例28、N-((li^S)-3-U，l-二氟-2-[3-(2-([(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧基-1，2-二氫喹啉-5-基)乙萄氨基}丙萄苯氧萄乙基}苯萄脲o從中間體118(0.25g,0.39mmol)和披鈀木炭(10%，0.022g)通過(guò)在實(shí)施例12中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜)。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用氯仿/甲醇/氨水(自90:5:0.5到80:20:2)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色泡沬的化合物(0.18g,86%)。^H-NMR(300顧z,二甲亞砜-D6):0.89(d,J=6.04Hz,3H);2.45(q,7=6.04Hz，1H);2.65-2.86(m，2H);4.52(t，Jh.尸13.46Hz，2H);4.97(bs,1H);5.94(s,2H);6.5(d,J=9.89Hz,1H);6.76-6.82(m,3H);6.89(d，J=8.24Hz，1H);7.04(d，《/=8.24Hz,1H);7.14-7.20(m,2H);7.35(t,J=7.69Hz,1H);7.5(dJ=8.24Hz,1H);7.75(s，1H);8.15(d,/=9.88Hz,1H);8.78(s,1H).MS(M+):553.中間體U9、2-溴-l-(3-氟苯基)乙酮將溴(1.77mL，34.56mmol)在氯仿(89mL)中的溶液逐滴地加入l-(3-氟苯基)乙酮(5g，36.2mmo1)在氯仿(34mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。在減壓下去除溶劑，并將殘余物溶解于二氯甲烷(90mL)，并用碳酸氫鈉(30mL)中和。將混合物攪拌幾分鐘。將有機(jī)層萃取，并用水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，來(lái)得到如標(biāo)題所示的化合物(5.99g，79%)。中間體120、{4-2-(3-氟苯基)-2-氧基乙氧萄苯基}乙腈從中間體119(5.99g，27.6mmol),2-(4-羥基苯基)乙腈(3.86g,28.99mmol)和碳酸鉀(4.2g,30.39mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得。將未經(jīng)加工的物質(zhì)晶化用二氯甲垸/乙醚/正己烷，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(2.7g,36y。)。中間體121、{4-[2，2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧萄苯基}乙腈從中間體120(2.7g，10.03mmol)和DAST(4mL，30.52mmol)通過(guò)在中間體2中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/二氯甲垸(自1:3至Ul:9)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(1.09g,37%)。中間體122、(2-{4-[2，2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧蜀苯基}乙基)胺從中間體121(1.09g，3.74mmol),氫氧化鈉(0.35g,8.75mmol)在乙醇(10mL)中的溶液和Raney鎳⑧(1g的50%漿在水中)通過(guò)在中間體21中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用氯仿/甲醇(自50:1到10:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的無(wú)色的油狀的化合物(0.75g,68%)。中間體123、8-(芐氧基)-5-{(1/^5)-2-(2-{4-[2，2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨蜀-1-羥基乙基}喹啉-2(111)-酮從中間體122(0.75mg,2.55mmol),8-(節(jié)氧基)-5-(二氫基乙?；?喹啉-2(lH)-酮(0.83g，2.55mmol)和硼氫化鈉(0.25g,6.56mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜)。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(自75:1到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種泡沫的化合物(1.07g,69%)。實(shí)施例29、5-{(11^-2-[(2-{4-[2，2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基苯基}-乙基)氨蜀-l-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮從中間體123(0.86g,1.46mmol)和披鈀木炭(10%，0.08g)通過(guò)在中間體10中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間24小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用氯仿/甲醇(自75:1到15:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種白色固體的化合物(0.64g,88%)。iH畫(huà)NMR(300固z,二甲亞砜-D6):2.60-2.65(m，2H);2.69-2.76(m,4H);4.6(t，《/H.F=13.18Hz,2H);5.02(bs,1H);6.5(d,/=9.89Hz,1H);6.89(s,1H);6.89(t，《/=8.24Hz，2H);7.06(d,/=8.51Hz,1H);7.1(d，J=8.24Hz，2H);7.42(t,J二7.69Hz，2H);7.51(d,J二7.69Hz，2H);7.56-7.64(m,1H);8.16(d,7=9.89Hz,1H).MS(M+):499。中間體124、l-(3-疏苯基)乙酮將亞硝酸鈉(2.4g,34.78mmol)在水(3mL)中的溶液加入用12g冰稀釋的l-(3-氨基苯基)乙酮(5g，36.99mmol)在鹽酸(6.5mL)中的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘。在0。C下，將乙基黃原酸鉀(5.9g,36.81mmol)在水(8mL)中的溶液緩慢的加入到反應(yīng)混合物中，接著將溶液加溫并在50°C下攪拌2小時(shí)。未經(jīng)加工的物質(zhì)用乙醚萃取，并將有機(jī)層用稀釋的氫氧化鈉和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，從而得到一種油狀的物質(zhì)，將其用氫氧化鉀(10g)在乙醇(20mL)中的溶液處理。將混合物在回流下攪拌1.5小時(shí)。在減壓下去除溶劑，并將未經(jīng)加工的物質(zhì)在水和乙醚之間分隔開(kāi)。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種褐色固體的化合物(2.58g,54%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體125、l-[3-(環(huán)戊基硫代)苯基]乙酮將中間體124(0.5g，3.28mmol)在二氧雜環(huán)乙垸(6mL)中的溶液緩慢地加入氫氧化鈉(0.12g，3mmol)在水(2.5mL)中的溶液中。將溴環(huán)戊烷(0.416mL,3.88mmol)在二氧雜環(huán)乙垸(20mL)中的溶液逐滴加入反應(yīng)的混合物，在室溫下攪拌過(guò)夜。將乙酸乙酯倒入反應(yīng)的混合物，且將有機(jī)層萃取并用水和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，從而得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.23g，36%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體126、2-溴-l-3-(環(huán)硫代戊基)苯基乙酮在氮?dú)鈿夥障略?0分鐘內(nèi)，將溴(0.29mL,5.78mmol)在氯仿(4.3mL)中的溶液加入中間體125(1.2g，5.78mmol)在氯仿(10mL)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。在減壓下將溶劑去除，并將殘余物有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇/正己垸(l:1.5)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.92g,53%)。中間體127、(4-{2-[3-(環(huán)硫代戊萄苯基1-2-氧基乙基}苯基)乙腈從中間體126(0.92g，3.09mmol)，2-(4-羥基苯基)乙腈(0.43g，3.24mmol)和碳酸鉀(0.47g，3.4mmol)通過(guò)在中間體l中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間3小時(shí))。得到如標(biāo)題所示的作為一種褐色油狀的化合物(1.03g,93%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體128、(4-{2-[3-(環(huán)硫代戊萄苯萄-2，2-二氟乙氧基}苯基)-乙腈從中間體127(1.04g,2.96mmol)禾tlDAST(1.16mL,8.87mmol)通過(guò)在中間體2中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(l:2)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.66g,59%)。中間體129、[2-(4-{2-3-(環(huán)硫代戊萄苯基卜2，2-二氟乙氧基}苯基)-乙萄胺在0°C下，將中間體128(0.41g，1.10mmol)在無(wú)水乙醚(3mL)中的溶液緩慢加入氫化鋁鋰(0.15g,4.1mmol)在無(wú)水乙醚(4mL)中的溶液中。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。在0。C下，未經(jīng)加工的物質(zhì)用水(5mL)，氫氧化鈉(4N,5mL)稀釋?zhuān)⒂盟俅蜗♂?。催化劑通過(guò)Celite⑧過(guò)濾，并在減壓下去除溶劑。得到如標(biāo)題所示的作為一種橙色油狀的化合物(0.213g，51%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體130、5-((1及^-2-{2-(4-{2-[3-(環(huán)硫代戊基)苯基1-2，2-二氟-乙氧基}苯基)乙萄氨基H-羥基乙基)-8-[(4-甲氧基苯甲基)氫氧蜀喹啉-2(lH)-酮從中間體125(0.34g,0.89mmol),中間體33(0.32g,0.89mmol)和硼氫化鈉(0.13g,3.57mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)具有硅膠的色譜柱純化，用氯仿/甲醇(93:3)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.23g，37%)。實(shí)施例30、5-((1及》5)-2-{[2-(4-{2-[3-(環(huán)硫代戊基)苯基]-2，2-二氟乙氧基}-苯萄乙萄氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮o將三氟乙酸(0.2mL，2.6mmol)加入中間體130(0.18g，0.26mmol)在二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中。在減壓下去除溶劑前，將生成的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將未經(jīng)加工物溶解于80:20:2二氯甲烷/甲醇/氨水(10mL)的混合物中，并在減壓下去除溶劑。得到的未經(jīng)加工的油狀用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲垸/甲醇/氨水(自90:10:1到80:20:2)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色固體的化合物(0.12g,79%)。93!H-N證(300MHz,二甲亞砜-D6):1.44-1.73(m,6H);2.00-2.09(m,2H);2.60-2.76(m,6H);3.74-3.82(m,1H);4.59(t，A.產(chǎn)13.46Hz,2H);5.01(bs，1H);6.5(d,/=9.89Hz,1H);6.86-6.92(m,3H);7.04-7.11(m,3H);7.45-7.49(m，3H);7.53(s，1H);8.16(d,力9.89Hz,1H).MS(M+):581.中間體131、叔丁基[2-(4-羥基苯基)乙基]氨基甲酸鹽在0°C下，將在二氧雜環(huán)乙垸(35mL)中的碳酸鉀(9g,0.07mol)和叔丁基碳酸氫鈉(14.3g,0.07mol)加入4-(2-氨基乙基)苯酚(9g,0.07mol)在一種二氧雜環(huán)乙垸(60mL)和水(60mL)的混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整個(gè)周末。將有機(jī)層萃取并用水、碳酸氫鈉(4%)和鹽水洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(15.45g,99%)，在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體132、叔丁基2-(4-{2-[3-(環(huán)硫代戊基)苯基]-2-氧基乙氧基}-苯基)乙基氨基甲酸鹽從中間體131(5.7g,24.02mmol),中間體126(7.19g,24.03mmol)和碳酸鉀(3.3g,24.02mmol)通過(guò)在中間體1中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)將整個(gè)周末)。得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(10.5^95%)，并在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體133、叔丁基[2-(4-{2-[3-(環(huán)磺酰戊基)苯基卜2-氧基乙氧基}-苯基)乙基氨基甲酸鹽在-78。C下，將3-間氯過(guò)氧苯甲酸(4.5g,26.37mmol)緩慢地加入到中間體132(3.7g,8.12mmol)在二氯甲烷(70mL)中的溶液中。在-78。C，將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，再在室溫下攪拌過(guò)夜。混合物用二氯甲烷稀釋?zhuān)⒂脕喠蛩釟溻c(10%)、碳酸氫鈉(4%)和鹽水洗滌，并千燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑并用具有硅膠的色譜柱純化，用正己垸/乙酸乙酯(自4:1到3:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(2.27g,59%)。中間體134、叔丁基2-(4-{2-[3-(環(huán)磺酰戊基)苯蜀-2，2-二氟-乙氧基}苯基)乙基氨基甲酸鹽從中間體133(2.27g,4.66mmol)和DAST(3.05mL,23.27mmol)通過(guò)在中間體45中描述的步驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯(自4:1至l」3:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種油狀的化合物(0.73g,31%)。中間體132-(4-{2-[3-(環(huán)磺酰戊基)苯基-2，2-二氟乙氧基}-苯基)乙基胺將在氯化氫1.25M中的中間體133(0.73g,1.43mmol)在乙醇(10mL)中的溶液，在室溫下攪拌5小時(shí)。在減壓下去除溶劑，且未經(jīng)加工的物質(zhì)從乙醚和幾滴二氯甲烷被晶化，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.46g，77%)。中間體136、8-(芐氧基)-5-((1及>5>2-{2-(4-{2-[3-(環(huán)磺酰戊基)苯基1-2，2-二氟乙氧基)苯基)乙基]氨基)-l-羥基乙基)喹啉-2(lH)-酮從中間體135(0.61g,1.49mmo1)，8-(節(jié)氧基)-5-(二羥基乙酰基)喹啉-2(lH)-酮(0.46g,1.5mmol)和硼氫化鈉(0.17g，4.49mmol)通過(guò)在中間體43中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間過(guò)夜)。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.095g，9%)。實(shí)施例31、5-((lR，S)-(2-U2-(4-口-[3-(環(huán)磺酰戊基)苯基]-2，2-二氟乙氧基)苯基)乙萄氨基卜l-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(lH)-酮95從中間體136(0.095g，0.14mmol)和披鈀木炭(10%,0.01g)通過(guò)在中間體10中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間6小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲徵甲醇(自98:2到9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種固體的化合物(0.02g,35%)。^隱NMR(300MHz,CD3OD):1.60-1.99(m,8H);2.96(bs,2H);3.21(bs,4H);3.67-3.74(m,1H);4.55(t,JH—產(chǎn)12.08Hz,2H);5.38(bs,1H);6.69(d,/=9.61Hz，1H);6.87-6.91(m,1H);7.00-7.04(m,1H);7.17-7.20(m，2H);7.28(d,/=7.97Hz,1H);7.79(t,J=7.69Hz，1H);7.99(d，J:7.69Hz;1H);8.06(d，/=7.69Hz,1H);8.12(bs,1H);8.37(d，J=9.62Hz,1H).MS(M+):613.中間體137、l-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基卜2-甲基丙-2-醇在氬氣氣氛在5°C，將溴化甲基鎂(3.79mL,11.37mmol)逐滴加入中間體3(1.5g,5.17mmol)在無(wú)水乙醚(2mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在5。C攪拌5分鐘，并在室溫下攪拌3小時(shí)。在減壓下去除溶劑，且殘余物用具有硅膠的色譜柱純化，用正己烷/乙酸乙酯((4:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的作為一種黃色油狀的化合物(1.04g,66%)。中間體138、2-氯-N-(2-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基-l，l-二甲基乙基〉乙酰胺將氯乙腈(0.343mL，5.42mmol)加入中間體137(0.83g,2.71mmol)在冰醋酸(1.66mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻到0°C，并將濃硫酸(1.66mL)緩慢地加入，將溫度維持在低于10°C。將反應(yīng)混合物倒入水和冰的混合物中，并用碳酸鉀堿化。有機(jī)物用乙酸乙酯萃取，且有機(jī)層用水洗滌，并干燥(MgS04)。在減壓下去除溶劑，且未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.45g，44%)。中間體139、{2-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基卜1，1-二甲基乙基}-胺.將硫脲(0.068g,0.90mmol)和冰醋酸(0.36mL)加入中間體137(0.28g，0.75mmol)在無(wú)水乙醇(1.79mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離沉淀物，并在減壓下去除溶劑。將獲得的殘余物溶于二氯甲垸并用氫氧化鈉1M堿化。有機(jī)層用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌，并干燥(MgSO小在減壓下去除溶劑來(lái)得到如標(biāo)題所示的作為一種無(wú)色油狀的化合物(0.21g,92%)，將其在沒(méi)有進(jìn)一步純化的情況下用于下一步。中間體140、8-(芐氧基)-5-[(LRyS)2-((2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)畫(huà)苯基-l，l-二甲基乙基)氨基)-l-羥基乙萄喹啉-2(lH)-酮從中間體139(0.36g,1.19mmol)，8-(芐氧基)-5-(二羥基乙酰基)喹啉-2(lH)-酮(0.32g,1.19mmo1)和硼氫化鈉(0.18g,4.76mmol)通過(guò)在中間體43中描述的歩驟來(lái)獲得。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(自98:2至U9:1)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.5g,69%)。實(shí)施例32、5-[(1及》5)-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基-1，1-二甲基-乙基)氨基)-l-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(lH)-酮從中間體140(0.24g，0.4mmol)和披鈀木炭(10%,0.04g)通過(guò)在實(shí)施例1中描述的步驟來(lái)獲得(反應(yīng)時(shí)間24小時(shí))。未經(jīng)加工的物質(zhì)用具有硅膠的色譜柱純化，用二氯甲烷/甲醇(自95:1至l」8:l)洗提，得到如標(biāo)題所示的化合物(0.17g,82%)。iH隱畫(huà)R(300MHz,CD3OD):1.06(s,6H);2.66(bs,2H);2.83-3.00(m,2H);4.43(t，7,12.36Hz，2H);5.13-5.18(m，1H);6.66(d，7=9.89Hz，1H);6.78(d,J=7.97Hz，2H);6.96(d，J^8,24Hz,1H);7.02(d,/=8.24Hz,2H);7.21(d，7=7.96Hz,1H);7.48(bs，3H);7.61(bs,2H);8.39(d,J二9.89Hz,1H).MS(M+):509.藥物組成藥物的劑型可以以單位劑量形式方便的表現(xiàn)出來(lái)，并可以通過(guò)在制藥業(yè)
背景技術(shù)：
中任何公知的方法來(lái)制備。所有的方法包括了將活性組分引入與載體結(jié)合的步驟。一般而言，劑型都是均一制備的，并且將活性組分直接引入與液相載體或高度分散的固體載體或這兩種載體結(jié)合。接著，如必要的話，將產(chǎn)品修整到需要的劑型。本發(fā)明的劑型適合于口服，可以表現(xiàn)為離散單元諸如膠囊，扁囊劑或藥片，每種包含一定預(yù)先確定的量的活性組分；表現(xiàn)為一種粉末或顆粒；表現(xiàn)為一種在水相液體或非水相液體中的溶液或懸浮液；或表現(xiàn)為一種水包油液體乳劑或一種油包水液體乳劑。活性組分還可能表現(xiàn)為一種大丸藥，干藥糖劑或漿劑。一種糖漿劑型通常由一種在液相載體諸如乙醇，花生油，橄欖油，甘油或具有增香劑或著色劑的水中的化合物或者鹽的懸浮液或溶液組成。組分以藥片的形式存在的情況下，可以用任何通常用作制備固體劑型的藥物載體。例如這些載體的包括硬脂酸鎂，滑石粉，膠質(zhì)，阿拉伯樹(shù)膠，硬脂酸，淀粉，乳糖和蔗糖。一種藥片可以通過(guò)任意地與一種或多種助劑壓制或模制來(lái)制備。壓制的藥片可以在一種適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中，活性組分在處于一種自由流動(dòng)的形態(tài)諸如一種粉末或顆粒，任意地與一種粘接劑，潤(rùn)滑劑，惰性稀釋液，潤(rùn)滑油，表面活性或分散劑混合通過(guò)壓制來(lái)制備。模制的藥片可以在一個(gè)適當(dāng)?shù)臋C(jī)器中一種被惰性稀釋液濕潤(rùn)的粉末狀化合物通過(guò)模制來(lái)制備。藥片可以被任意地涂層或劃，且可以制成劑型，這樣就能提供在其中的活性組分緩慢或可控的釋放。組分以膠囊的形式存在的情況下，任何通常的膠囊包都是適當(dāng)?shù)模缭谝环N堅(jiān)固的膠質(zhì)膠囊中使用上述的載體。組分以膠質(zhì)膠囊的形式存在的情況下，可以考慮用任何通常被用來(lái)制備分散劑或混懸劑的藥物載體，例如水性樹(shù)膠，纖維素，硅酸鹽或油類(lèi)，并將其摻入一軟的明膠膠囊。通過(guò)吸入用來(lái)局部傳遞到肺部的干燥的粉末成分，例如可以存在于例如明膠的膠囊和管或例如鋁箔的泡，用在一種吸附器或吹入器。劑型通常包含一種用來(lái)吸入本發(fā)明的化合物和適當(dāng)?shù)姆勰┗|(zhì)(載體物質(zhì))諸如乳糖或淀粉的粉末混合物。較佳的是使用乳糖。每個(gè)膠囊或管通?？梢院?嗎到150嗎之間的每種治療活性成分。另一種，活性組分可以存在于沒(méi)有賦形劑的情況下。劑型的包裝可以適合于單位劑量或多劑量傳遞。至于多劑量傳遞，劑型可以預(yù)先訂量或在使用中訂量。干的粉末吸入器被定義為三組(a)單劑量,(b)多劑量和(c)多劑量裝置。對(duì)于吸入器的第一型，制造者將單劑量稱(chēng)重到小的容器，這些通常都是很硬的明膠膠囊。必須將膠囊從一分離盒或容器中拿出，并插入一吸收器的可接受區(qū)域。接著，必須將膠囊打開(kāi)或用針穿孔或刀片切割為了讓部分吸入的空氣氣流通過(guò)膠囊?guī)ё叻勰┗驗(yàn)榱艘揽吭谖脒^(guò)程中的地心引力通過(guò)這些穿孔剔除來(lái)自于膠囊的粉末。吸入后，必須將空的膠囊從吸入其中在此移除。通常，分解吸入器對(duì)于插入或移除膠囊是必要的，其對(duì)于一些病人可能是一種困難和繁重的操作。關(guān)于使用硬的明膠膠囊來(lái)吸入粉末的其他缺點(diǎn)是(a)對(duì)于攝取自周?chē)諝獾臐駳獗Ｗo(hù)較弱，(b)在膠囊先前被暴露于極度相對(duì)濕度下，關(guān)于打開(kāi)或穿孔的問(wèn)題，其導(dǎo)致分裂或缺口，和(c)可能吸入膠囊碎片。而且，對(duì)于一定數(shù)量的膠囊吸入器，己經(jīng)有不完整的排氣報(bào)告了(例如Nielsenetal,1997)。--些膠囊吸入器具有一儲(chǔ)存?zhèn)}，從其中個(gè)體的膠囊可以被轉(zhuǎn)移到一收集器，在其中發(fā)生穿孔和倒空，如在WO92/03175描述的。其他膠囊吸入器具有旋轉(zhuǎn)的儲(chǔ)存?zhèn)}，其具有膠囊室，可使劑量卸載與空氣導(dǎo)管相符合(例如WO91/02558和GB2242134)。它們包含多單位劑量吸入器和氣孔吸入器的型號(hào)，其在提供到一個(gè)盤(pán)狀物或一個(gè)帶狀物上具有一限定數(shù)量的單位劑量。比起膠囊吸入器，氣孔吸入器提供了更好的藥物的濕潤(rùn)保護(hù)。通過(guò)在蓋子上穿孔和氣孔箔或通過(guò)剝離的蓋箔來(lái)達(dá)到接近于粉末。當(dāng)用一個(gè)氣孔帶代替一圓盤(pán)狀的時(shí)候，可以增加劑量的數(shù)量，但對(duì)于病人來(lái)說(shuō)替換一個(gè)空的帶是不方便的。因此，這種裝置通?？膳c摻入劑量系統(tǒng)任意使用，包括傳送這一帶和打開(kāi)氣孔開(kāi)口的技術(shù)。多劑量吸入器不包含預(yù)先測(cè)定粉末劑型的數(shù)量。其有一相對(duì)大的容器和--測(cè)定準(zhǔn)則的劑量，其必須由病人來(lái)操作組成。容器具有多劑量，其獨(dú)立的孤立于通過(guò)體積排量的大多數(shù)粉末。存在多種劑量的測(cè)試規(guī)測(cè)，包括旋轉(zhuǎn)膜(例如EP0069715)或圓盤(pán)(例如GB2041763;EP0424790;DE4239402和EP0674533)和旋轉(zhuǎn)圓筒(例如EP0166294;GB2165159和WO92/09322)和旋轉(zhuǎn)平截頭體(例如WO92/00771)，都具有空穴其必須被用取自容器的粉末填滿(mǎn)。其他多劑量裝置有測(cè)量滑片(例如US5201308和WO97/00703)或測(cè)量活塞其具有一局部或圓周的凹處來(lái)置換某些粉末的容積，其來(lái)自于到一傳遞室或一空氣導(dǎo)管的容器。例如EP0505321,WO92/04068和WO92/04928。可再生的劑量測(cè)量對(duì)于多劑量吸入器裝置是主要關(guān)注的一種。粉末劑型必須展現(xiàn)出好的和穩(wěn)定的流動(dòng)性，因?yàn)樘顫M(mǎn)劑量測(cè)量杯或洞穴通常是在重力的影響下的。為了再裝填單劑量和多單位劑量吸入器，劑量測(cè)量的精確性和再生性可以由制造者保證。在另一方面，多劑量吸入器能夠包含一更高數(shù)量的劑量，但是持有一主要的劑量的數(shù)量通常是較低的。因?yàn)樵诙鄤┝垦b置中吸入空氣氣流通常是通過(guò)劑量測(cè)試空穴，并且因?yàn)槎鄤┝课肫鞯拇篌w積剛性的劑量測(cè)試系統(tǒng)不會(huì)被這個(gè)吸入空氣氣流所搖動(dòng)，粉末物質(zhì)只是從空穴中被帶走，且在去除時(shí)得到小的結(jié)塊分解的物質(zhì)。因此，分離瓦解的方法是必須的。但在實(shí)踐中，它們總是吸入器設(shè)計(jì)的一部分。因?yàn)樵诙鄤┝垦b置中的大量的劑量，粘附于空氣導(dǎo)管內(nèi)壁上的粉末和結(jié)塊分解的物質(zhì)方法必須最小化，且/或必須有可能在沒(méi)有影響的在裝置中的殘余劑量條件下，定期的清潔這些部件。某些多劑量吸入器具有可任意使用的藥物容器，其能在采取處方的數(shù)量的劑量后被置換(例如WO97/000703)。對(duì)于這種暫時(shí)的具有可任意使用的藥物容器的多劑量吸入器，防止藥物積聚的必要條件更嚴(yán)格。除通過(guò)干粉吸入器之外，本發(fā)明的組成物能以氣霧劑形式給藥，其通過(guò)推進(jìn)氣體或通過(guò)所謂的霧化器的方法來(lái)操作，通過(guò)其藥物學(xué)活性物質(zhì)的溶液可以在高壓下噴濺，所以結(jié)果為一種可吸入顆粒的薄霧。這些霧化器的優(yōu)勢(shì)在于可以完全免去推進(jìn)氣體?！@種霧化器被描述，例如，在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)No.WO91/14468和國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)No.WO97/12687，涉及其中被用在這里的內(nèi)容。通過(guò)吸入器的用來(lái)局部轉(zhuǎn)遞到肺部的噴霧組分可以例如為水溶液或懸浮液的劑型或?yàn)閬?lái)自于增壓包的浮質(zhì)的劑型，諸如一計(jì)量劑量吸入器，具有使用合適的液體化的推進(jìn)物。浮質(zhì)組成物適合于吸入器可以是一懸浮液或也可以是一溶液，且通常包含活性組分和一適當(dāng)?shù)耐七M(jìn)物諸如碳氟化物或含氫的氟氯碳或其中的混合物，獨(dú)特地氟代垸，例如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟甲烷，特別是l,l,l，2-四氟甲烷，l,l,l，2，3,3，3-七氟-正-丙垸或其中的混合物。二氧化碳或其他適當(dāng)?shù)臍怏w也可以用作推進(jìn)物。浮質(zhì)組成物可以自由的賦形或可以任意地包含附加劑型賦形劑，在
技術(shù)領(lǐng)域：
公知的諸如表面活性劑例如有酸或蛋黃素和共溶劑例如乙醇。增壓劑型通常可以保留在一小罐子中(例如鋁罐)，用一個(gè)閥關(guān)閉(例如一劑量閥)，并能裝進(jìn)有一個(gè)口的傳動(dòng)裝置。通過(guò)吸入給予藥物希望具有一種可控的顆粒尺寸。對(duì)于吸入支氣管系統(tǒng)最優(yōu)顆粒尺寸通常是1-lOji,狡佳的是2-5ili。具有一大于20^i尺寸的顆粒在吸入到一個(gè)小的氣孔中通常太大。為了獲得這些顆粒尺寸，作為伸長(zhǎng)形狀的顆?；钚猿煞挚梢酝ㄟ^(guò)傳統(tǒng)的方法例如通過(guò)微粉化來(lái)將其尺寸減小。希望得到的小的部分可以通過(guò)風(fēng)篩或篩分來(lái)分離。較佳的是，顆粒會(huì)成為晶體。獲得一高劑量用微粉化再生的粉末是很難的，因?yàn)樗鼈兞鲃?dòng)性和很差且它們有很強(qiáng)的團(tuán)聚趨勢(shì)。為了提高干粉組成物的效率，應(yīng)該將顆粒在吸入器中變大，但是當(dāng)被瀉入呼吸道的時(shí)候變小。因此，通常引入一種賦形劑諸如乳糖或葡萄糖。賦形劑的顆粒尺寸通常比吸入帶有本發(fā)明的藥物更大。當(dāng)賦形劑是乳糖時(shí)，其將典型地表現(xiàn)為粉碎的乳糖，較佳的是晶化的(X乳糖一水合物。增壓浮質(zhì)組成物通常將填入小罐子，其具有一合適尺寸的閥，尤其是一計(jì)量閥。小罐子可以任意地用一塑料材料覆蓋。例如一碳氟化合物聚合物如在W096/32]50中所描述的。小罐子可以裝入一適合口腔內(nèi)傳遞的轉(zhuǎn)動(dòng)裝置。典型的用來(lái)鼻腔傳遞的組分包括上述用在吸入器的，并進(jìn)一步包括非增壓組分，其以一種溶液或懸浮液的形式存在于一種惰性運(yùn)輸載體諸如水中，任意地與傳統(tǒng)的可以以鼻噴霧給藥的賦形劑諸如緩沖液，抗菌劑，強(qiáng)健增進(jìn)劑和粘性改進(jìn)劑相結(jié)合。典型的皮膚的和經(jīng)皮進(jìn)入的劑型包括一種典型的水性或非水性運(yùn)載載體，例如一種乳膏，油膏或膏或是以一種加入藥的石膏，粘貼膏或膜的形式存在的。較佳的組分是存在于單位計(jì)量形式的，例如一種藥片，膠囊或計(jì)量的浮質(zhì)劑量，因此可以給予病人一單獨(dú)的劑量。根據(jù)本發(fā)明，每一劑量單位包含合適的包含有從1pg到100嗎，且較佳的含有從5嗎到50嗎的p2-促效藥。每一活性組分的量是根據(jù)需要獲得的治療效果來(lái)定的，當(dāng)然，隨顆粒尺寸，給予的方式，在治療中的科目，和在治療的特定的顆?；蚣膊〉牟煌兓Ｔ谝惶靸?nèi)，活性組分可以給予l-6次，充分展示了希望得到的活性。較佳的是，活性組分一天給予一次到兩次。102本發(fā)明的組分可以任意地包含一種或更多種添加的活性物質(zhì)，其被認(rèn)為有助于治療呼吸系統(tǒng)疾病，諸如PDE4抑制劑，皮質(zhì)類(lèi)固醇或糖皮質(zhì)激素和/或抗膽堿劑。適當(dāng)?shù)目梢耘c(32-激動(dòng)劑結(jié)合的PDE4抑制劑的實(shí)施例為登布茶堿，咯利普蘭，西潘茶堿，阿羅茶堿，非明司特，吡拉米司特，邁斯皮瑞姆(mesopram),屈他維林氫氯化物，利米司特，羅氟司特，西洛司特，6-[2-(3,4-二乙氧基苯基)噻唑_4-基]吡啶-2-羧酸,(R)—(+)-4-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基本級(jí))-2-苯基乙基]吡啶,N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[l-(4-氟苯甲基)-5-羥基-lH-吲哚-3-基]-2-氧乙酰胺,9-P-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤,N-(3,S-二氯斗吡啶基)-S-甲氧基喹啉-5-羰酰胺,N-[9-甲基-4-氧-1-苯基-3,4,6,7-四氫吡咯[3，2，l-jk][l,4]苯并二氮雜-3(R)-基]吡啶-4-羰酰胺,3-[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙胺)-8-異丙基-3H-嘌呤氫氯化物，4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)萘-l-基]-l-(2-甲氧基乙基)卩比啶-2(lH)-酮,2-甲酯基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-酮，順勢(shì)[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己烷-l-醇，ONO-6126(EurRespirJ2003,22(Suppl.45):Abst2557)和根據(jù)在PCT專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O03/097613和PCT/EP03/14722在西班牙專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朠200302613中權(quán)利要求的化合物。適合的皮質(zhì)類(lèi)固醇和糖皮質(zhì)激素其可以和p2-激動(dòng)劑相結(jié)合的實(shí)施例是氫化潑尼松，甲基強(qiáng)的松龍，地塞米松，萘非可特，地夫可特，鹵潑尼松醋酸鹽，布地縮松，倍氯米松二丙酸鹽，氫化可的松，氟羥氫化潑尼松丙酮化合物，氟輕松丙酮化合物，氟輕松醋酸酯，氯可托龍三甲基乙酸鹽，醋丙甲潑尼龍，地塞米松棕櫚酸酯，替潑尼旦，氫化可的松醋丙酯，潑尼卡酯，雙丙阿氯米松，鹵米松，磺庚甲潑尼龍，糠酸莫米松，雙甲丙酰龍，法呢酸潑尼松龍酯，環(huán)索奈德，地潑羅酮丙酸酯，丙酸氟替卡松，鹵倍他索丙酸酯，氯替潑諾,倍他米松丁酸丙酸酯，氟尼縮松，潑尼松，地塞米松磷酸鈉，氟羥氫化潑尼松，倍他米松17-戊酸酯，倍他米松，二丙酸倍他米松，醋酸氫化可的松，氫化可的松琥珀酸鈉，氫化潑尼松磷酸鈉和氫化可的松(hydrocortisoneprobutate)。適合的M3對(duì)抗劑(抗膽堿能的藥物)其可以和P2-激動(dòng)劑相結(jié)合的實(shí)施例是噻托溴銨鹽，氧托溴銨鹽，氟托溴銨鹽，抗乙醯膽堿鹽，格隆溴銨鹽，曲司氯銨鹽，瑞伐托酯，艾帕托酯,3-[2-羥基-2，2-雙(2-噻吩基)乙酰氧蜀-1-(3-苯氧基丙基)-l-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛垸鹽，l-(2-苯基乙基)-3-(9H-三環(huán)二苯并吡喃-9-基羧基氧)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷鹽，2-氧-1，2,3，4-四氫喹唑啉-3-羧基酸endo-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)，3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-l-環(huán)丁基-l-羥基-l-苯基丙-2-酮(NPC-14695),N-[l-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3，3-二氟-l(R)-環(huán)苯基]-2-羥基-2-苯基乙酰胺(J-104135),2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[l-[4(S)-甲基己萄哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺(J-106366),2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-N-[l-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶]-2-苯基乙酰胺(J-104129)，1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-l-基]-2(R)-[3,3-二氟環(huán)戊基-l(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-l-酮(Banyu-280634),N-[N-[2-[N-[l-(環(huán)己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]氨基甲酰]乙基]氨基甲酰]-3,3，3-三苯基哌啶胺(BanyuCPTP)，2(R)-環(huán)戊基-2-羥基-2-苯基醋酸4-(3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-3-基)-2-丁基酯(Ranbaxy364057),UCB-101333,Merck'sOrM3，7-endo-(2-羥基-2,2-二苯基乙酰氧)-9,9-二甲基-3-氧雜-9—氮雜雙環(huán)[3.3丄0(2,4)]壬烷鹽，7-(2,2-二苯基哌啶氧基)-7，9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3丄0*2,4*]壬烷鹽，7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮雜雙環(huán)[3.3丄0*2，4*]壬烷9-甲基-911-芴-9-羧酸酯鹽，所有的任意地以它們的外消旋酸鹽，它們的對(duì)映體，它們的非對(duì)映體和其中的混合物形式存在，且任意地以它們的藥理學(xué)的可協(xié)調(diào)的酸添加鹽形式存在。在這些鹽中較佳的是氯化物，溴化物，碘化物和甲烷磺酸鹽。本發(fā)明的組分可以用在治療呼吸道疾病，其中使用支氣管擴(kuò)張劑被認(rèn)為具有一個(gè)有益的效果，例如哮喘，急性或慢性支氣管炎，肺氣腫，或慢性阻礙性肺病(COPD)。1在組分中的活性化合物，例如，本發(fā)明的P2-激動(dòng)劑和PDE4抑制劑，皮質(zhì)類(lèi)固醇或糖皮質(zhì)激素和/或抗膽堿能的藥物在相同的藥物組分或在不同的組分中可以一起給予，用于通過(guò)相同或不同途徑分離，同時(shí)進(jìn)行，共存或連續(xù)給予?？梢灶A(yù)期所有的活性劑可以在同一時(shí)間被給予或在非常接近于及時(shí)的時(shí)候。另外，可以在早上使用一個(gè)或兩個(gè)活性組分，在一天中的其他時(shí)候使用其他的?；蛟诹硪环N情況，可以每天使用兩次一個(gè)或兩個(gè)活性組分，其他的每天一次，也可以在一天兩次中的一次中同時(shí)出現(xiàn)劑量，或者分開(kāi)。較佳的是至少兩次，且更佳的是，所有的活性組分可以在同一時(shí)間一起使用。較佳的，至少兩次，且更佳的是所有的活性組分可以作為一種混合物來(lái)給予。根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)組分較好的是以通過(guò)吸入器，特別是干粉吸入器的幫助來(lái)吸入傳入的形式給予。但是，任何其他的形式或注射或口服的應(yīng)用也是可能存在的。這里，吸入的組分的應(yīng)用是較佳的應(yīng)用形式的實(shí)施例，特別在治療阻礙性肺病或用來(lái)治療哮喘。用作本發(fā)明的活性化合物的劑型的附加的適當(dāng)?shù)妮d體可以在雷明頓中找到藥劑科學(xué)和實(shí)踐(TheScienceandPracticeofPharmacy),第20版，LippincottWilliams&Wilkins,費(fèi)城，賓夕法尼亞州，2000。以下非限定性實(shí)施例舉例說(shuō)明了代表性的本發(fā)明的藥物組分。劑型實(shí)施例l(口服懸浮液)<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>劑型實(shí)施例5(用在一刻度劑量吸入器上的劑型)成分含量活性化合物(微粉化)10g1,1,1，2,3，3，3-七氟-正匪丙烷足夠用量到200ml生物測(cè)定本發(fā)明的化合物，和它們的配藥學(xué)上可接受的鹽，顯示出生物活性，且能用在醫(yī)學(xué)治療上。一種組分結(jié)合到p腎上腺素受體的能力，和它的選擇性，激動(dòng)劑效能，和固有的活性可以用下面的測(cè)試A到E來(lái)說(shuō)明，或用其他的在
背景技術(shù)：
里面公知的測(cè)試來(lái)說(shuō)明。測(cè)試A人體激動(dòng)劑Bl和B2受體結(jié)合測(cè)定對(duì)結(jié)合到人體激動(dòng)劑P1和P2受體的研究，可以用制備自Sf9細(xì)胞的商品化的膜(其被充分說(shuō)明了(珀金埃爾默)沐進(jìn)行。*在測(cè)定的緩沖溶液中的膜的懸浮液((M為16pg/孔，為5pg/孔)，75mM的三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽和l'2.5mM的MgCl2和2mM乙二胺四乙酸，pH=7.4，與0.14nMSH-CGP12177(安瑪西亞)禾卩不同的濃縮的測(cè)試的混合物，在最終容積為250^1，在由+0.3。/。PEI預(yù)處理的GFC多屏幕96孔盤(pán)(微孔)中來(lái)一起培養(yǎng)。在有l(wèi)pM丙醇存在下檢測(cè)不明確的結(jié)合。在室溫下用溫和的搖動(dòng)來(lái)培養(yǎng)60分鐘。結(jié)合反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)過(guò)濾并在2.5容積的三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽50mMpH=7.4下洗漆。每個(gè)測(cè)試的混合物與受體的密切相關(guān)性通過(guò)在副本中用至少六個(gè)不同的濃縮管來(lái)決定。ICs。值獲得自用SAS的非線性回歸。本發(fā)明選擇的化合物被發(fā)現(xiàn)對(duì)于P2受體具有低于13nM的ICs。值，對(duì)于P1受體具有高于68nM的ICso值，其具有(31/(32比例自30到200。測(cè)試B107人體激動(dòng)劑B3受體結(jié)合測(cè)定膜制備自人體SK-N-MC神經(jīng)元介質(zhì)細(xì)胞，其制備自美國(guó)模式菌種收集，將其用作133受體的原料。細(xì)胞長(zhǎng)大了，且膜依據(jù)在P.K.Curran和RH.Fishman,Ce〃.^'gw"/,1996，8(5),355-364中描述的方法來(lái)制備。測(cè)定步驟如在提及的公布中詳細(xì)說(shuō)明的可以總結(jié)如下SK-N-MC細(xì)胞線同時(shí)表現(xiàn)m和133受體，且因?yàn)檫@些原因，來(lái)選擇性的結(jié)合到1B，膜和nM'25l-CYP((隱)-3-["5l]心得靜(Iodocyan叩indo101)(安瑪西亞))禾n0.3,uMCGP20712A(—種131對(duì)抗劑)在50mM4-羥乙基哌嗪乙磺酸中，4mMMgCl2and0.4%牛血清蛋白,pH=7.5(測(cè)定緩沖液),和不同濃度的測(cè)試混合物一皿養(yǎng)aH&的最終容積為250W。非確切結(jié)合由10(HiM烯丙心安來(lái)定義。樣品在30T用搖動(dòng)培養(yǎng)90分鐘，結(jié)合反應(yīng)結(jié)束后，通過(guò)WhatmanGF/C膜來(lái)過(guò)濾，在4。C在測(cè)定的緩沖液中預(yù)濕，使用BRANDELM-24收獲裝置。用50mM三(羥甲基)氨基甲烷鹽酸鹽和4mMMgCl2,pH=7.4來(lái)洗滌過(guò)濾物三次,測(cè)試保留在過(guò)濾器中的放射能。每個(gè)測(cè)試的混合物與受體的親和性由副本中的至少八個(gè)不同的濃縮管來(lái)決定。ICso值獲得自用SAS的非線性回歸。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的示例化合物對(duì)于(33受體具有大于1200nM的ICso值。測(cè)試C激動(dòng)劑的活性和的結(jié)論和在隔離豚鼠氣管環(huán)上的抵消作用(靜止基調(diào))測(cè)試化合物和產(chǎn)物將測(cè)試的化合物溶解于蒸餾水。其中一些需用10%的聚乙二醇300和幾滴HC10.1N來(lái)溶解。異丙腎上腺素硫酸鹽(Sigmal5752)溶解于蒸餾水。將準(zhǔn)備好的溶液在克雷布斯循環(huán)Henseleit溶液(NaCl118mM,KC14.7mM,CaCl22.52mM，MgS041.66mM,NaHC0324.9mM,KH2P041.18mM,葡萄糖5.55mM,丙酮酸鈉2mM)中稀釋來(lái)制備各種化合物的不同濃度范圍。108實(shí)驗(yàn)步驟在氣管環(huán)中的化合物的活性根據(jù)前面描述的步驟(Cortijoetal.,EurJPharmacol.1991,198,171-176)來(lái)評(píng)估。將短的，成年的，雄性豚鼠(400-500g)用一種突然擊打頭部伴隨立即放血(腹部大動(dòng)脈)來(lái)犧牲。將氣管切離并放置入在皮氏培養(yǎng)皿中的的克雷布斯循環(huán)溶液中。將粘附的結(jié)締體素分割開(kāi)，且用克雷布斯循環(huán)溶液輕輕地將內(nèi)腔沖走。每個(gè)氣管分割開(kāi)放入單獨(dú)的環(huán)。首先，將棉線連接到在平滑肌兩邊的軟骨。通過(guò)在對(duì)著平滑肌帶的側(cè)面上軟骨切開(kāi)來(lái)將環(huán)打開(kāi)。接著，將一個(gè)環(huán)的末端連接到變形測(cè)量器，且其他末端連接到在一靜止應(yīng)力為lg下的器官浴，且環(huán)的應(yīng)力的變化可以用一等容傳感器來(lái)測(cè)定。浴中包含了克雷布斯循環(huán)溶液和在氧氣中的5%(302氣體，在37T下。接著將組織放置一小時(shí)來(lái)穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)一開(kāi)始，給予一濃度為O.lpM的異丙腎上腺素來(lái)測(cè)試環(huán)的松弛。接著，將環(huán)用克雷布斯循環(huán)溶液洗滌兩次，且為了恢復(fù)將其放置15-30分鐘。對(duì)于每一種化合物，一定范圍的增長(zhǎng)和濃度的累積(0.01nM至l」0.1^M)是用來(lái)給予的，在每次給予的中間最大的等待時(shí)間為30分鐘。在最大濃度之后(獲得了完全的松弛)，在一小時(shí)內(nèi)每隔15分鐘洗滌一次。在實(shí)驗(yàn)的最后，給予0.1pM異丙腎上腺素到每次制備中來(lái)產(chǎn)生最大松弛返回。激動(dòng)劑的活性的結(jié)論和抵消作用激動(dòng)劑活性取決于在克雷布斯循環(huán)溶液中累積增加的測(cè)試化合物濃度的化驗(yàn)。檢測(cè)每次響應(yīng)的的大小并作為百分比對(duì)異丙腎上腺素誘導(dǎo)的最大松弛來(lái)表達(dá)出來(lái)。對(duì)于測(cè)試的化合物的基數(shù)值表現(xiàn)在絕對(duì)相中(濃度必需引起50%的松弛，EC50)。50%抵消作用的時(shí)間被定義為自給予測(cè)試的化合物到達(dá)到50%恢復(fù)的時(shí)間。恢復(fù)時(shí)間表現(xiàn)為在給予測(cè)試化合物一小時(shí)后達(dá)到的恢復(fù)百分?jǐn)?shù)(失去松弛)。選擇的本發(fā)明的化合物顯示了小于5nM的ECs。值和60分鐘時(shí)小于1%的恢復(fù)。測(cè)試D在豚鼠中，乙酰膽堿-誘導(dǎo)的支氣管縮小測(cè)試混合物和產(chǎn)物將測(cè)試的化合物溶解于蒸餾水。其中一些需要用10%的聚乙二醇300來(lái)溶解。乙酰膽堿HC1由Sigma(codeA6625)提供并溶于鹽溶液。實(shí)驗(yàn)步驟雄性豚鼠(450-600g)由Harlan(荷蘭)提供，且保存于22±2。C恒溫，濕度40-7()%且每小時(shí)有H)次室內(nèi)^^循環(huán)的條件下。他們通過(guò)人工燈光照亮，在12^v時(shí)，環(huán)一次(自早上7點(diǎn)到下午7點(diǎn))。在將動(dòng)物給予測(cè)試混合物的劑量前，最少要有5天的累積時(shí)期。在用任意的水進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以前，將動(dòng)物牢固18小吋。將豚鼠暴露于有測(cè)試化合物或媒介物的浮質(zhì)中。這些浮質(zhì)通常產(chǎn)生于用Devilbiss噴霧(ModelUltraneb2000,Somerset,PA,SA)得到的水溶液。將一氣體混合物((:()2=5%,02=21%,N^74。/。)在噴霧以3L/分鐘進(jìn)行流動(dòng)。這---噴霧凝聚到一甲基丙烯酸酯的盒中(17xl7x25cm)，每一段時(shí)間將動(dòng)物放進(jìn)去一次。每個(gè)豚鼠在盒子中待一共十分鐘。浮質(zhì)產(chǎn)生于0和5分鐘，每次持續(xù)60秒(大約5mL的溶液被氣霧化)。給予浮質(zhì)濃度在0.1和300|ig/ml之間的混合物。測(cè)試的化合物對(duì)支氣管保護(hù)的效果通過(guò)1小時(shí)或24小時(shí)用MumedPR800系統(tǒng)服用一劑來(lái)評(píng)估。支氣管保護(hù)的效果和計(jì)算用可他命(43.75mg/kg),甲苯噻嗪(83.5mg/kg)，和乙酰丙嗪(1.05mg/kg)在一容積為lml/kg的肌肉注射來(lái)麻痹豚鼠。在削去用于外科的部位后，將頸部中線切開(kāi)一個(gè)2-3cm的切口。將頸靜脈分離開(kāi)來(lái)并插入一聚乙烯導(dǎo)管(PortexLd.)使得4分鐘間隔內(nèi)乙酰膽堿(10和30pg/kgiv)的靜脈大藥丸通過(guò)。將經(jīng)動(dòng)脈的動(dòng)脈插入導(dǎo)管并用Bentley追蹤傳感器來(lái)檢測(cè)血壓。將氣管切割開(kāi)并用插入一聚四氟乙烯管子，并連接于一呼吸速度描記器Fleisch來(lái)檢測(cè)氣流。用一UgoBasile泵為動(dòng)物通風(fēng)，在速度為60次呼吸/分鐘下容積為10ml/kg。肺與肺內(nèi)腔之間的壓差由一連接于Cdesco傳感器的食管套管(Venocath-14，Venisystems)來(lái)檢觀lJ。一旦管子被Mumed肺部檢測(cè)裝置所充滿(mǎn)，電腦程序能夠使其收集肺部的指數(shù)。在依從下其基線值在03-0.9mL/cm的范圍內(nèi)，且在肺部抵抗(RO范圍為每秒0.1-0.199cmH20/mL之內(nèi)。吸入化合物的支氣管保護(hù)的效果取決于測(cè)試化合物的濃度，其導(dǎo)致由乙酰膽堿在30pg/kg靜脈內(nèi)誘導(dǎo)的50W的支氣管縮小(EC5o)的抑制。作用的持續(xù)時(shí)間的結(jié)論選擇的本發(fā)明的化合物顯示了長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。權(quán)利要求1、如分子式(I)的化合物在其中R1是選自-CH2OH，-NH(CO)H的基團(tuán)；以及R2是一個(gè)氫原子；或R1連同R2形成-NH-C(O)-CH＝CH-基團(tuán)，其中氮原子被連接到持有R1的苯環(huán)上的碳原子上，并且該碳原子被連接到持有R2的苯環(huán)上的碳原子上；R3a和R3b獨(dú)立地選自由氫原子和C1-4烷基基團(tuán)組成的組中；X和Y獨(dú)立地選自由直接鍵和氧原子組成的組中；n，m和q每個(gè)獨(dú)立地具有一個(gè)選自0，1，2和3的值；p有一個(gè)選自1，2和3的值；R4和R5獨(dú)立地選自氫原子，鹵族原子，C1-4烷基，C1-4烷氧基，-CONH2，-NHCONH2，-SR7，-SOR7，-SO2R7，-SO2NHR8以及基團(tuán)其中R7選自C1-4烷基和C3-8環(huán)烷基，并且R8選自氫原子和C1-4烷基基團(tuán)；R6選自由氫原子，鹵族原子，C1-4烷基和C1-4烷氧基組成的組中或其中的一種配藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物或立體異構(gòu)體。2、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，p為l。3、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，n為0。4、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，m有一個(gè)選自1和2的值。5、如權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于，m的值為l。6、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，q有一個(gè)選自0或l的值。7、如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，q的值為0。8、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，X代表一個(gè)氧原子。9、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，Y代表一個(gè)直接鍵合。10、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R^代表一個(gè)氫原子以及R"選自由氫原子和甲基基團(tuán)組成的組中。11、如權(quán)利要求IO所述的化合物，其特征在于，R^和RSb都代表一個(gè)氫原子。12、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，W代表一個(gè)氫原子。13、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，RM戈表一個(gè)氫原子，且R5是一個(gè)基團(tuán)其選自氫原子，鹵族原子，-CONH2,-NHCONH2,-SR7,-SOR7-S02R7和畫(huà)S02NHR8。14、如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，RS是一個(gè)基團(tuán)其選自氫原子和基團(tuán)-CONH2禾P-NHCONH2。15、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，W選自由氫原子和甲氧基基團(tuán)組成的組中。16、如權(quán)利要求15所述的化合物，其特征在于，W代表一個(gè)氫原子。17、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，R'和f一起形成了-nh-c(0)-ci^ch-基團(tuán)，其中氮原子被連接到持有R1的苯環(huán)上的碳原子上，且該碳原子被連接到持有f基團(tuán)的苯環(huán)上的碳原子上。18、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，1^和112—起形成了-nh-c(o)-chk:h-基團(tuán)，其中氮原子被連接到持有r1的苯環(huán)上的碳原子上，且該碳原子被連接到持有W基團(tuán)的苯環(huán)上的碳原子上，n和q有一個(gè)值為0，且m和p有一個(gè)值為l。19、如上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的化合物，其特征在于，X代表一個(gè)氧原子，Y代表一個(gè)直接鍵合，且R4，RS和W獨(dú)立地代表氫原子。20、如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自以下化合物組成的組中5-[(17,5>2-({(1凡5>2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮4-[(17,5)-2-({(1凡6>2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯基乙酸酯甲酸-{5-[(17,5>2-({(1凡5>2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙萄-2-羥基苯基}甲酰胺(1:1)5-2-({(1凡5>2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮4-[(1/)-2-({(1凡5)-2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚4-{(1"-2-[((1凡5)-2-{3-[(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)甲基]苯基卜l-甲基乙基)氨基]-1-羥基乙基}-2-(羥基甲基)苯酚乙酸酯5-[2-G2-[(lR,S)-4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基)氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(li)-2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(l用-酮4-[(7尺5>2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚{5-[(1尺5>2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-l-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺-甲酸酯5-[(1^5>2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(l用-酮5-[(lR)-2-({2-[3-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮4-[(1尺5>2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基)氨基)-l-羥基乙基]-2-(羥基甲基)苯酚{5-[(1尺5>2-({2-[3-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-2-羥基苯基}甲酰胺5-{(1尺5>2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5扁[(1^-2-({(1凡5)畫(huà)2-[4-(2，2-二氟畫(huà)3畫(huà)苯基丙氧基)苯基]畫(huà)1畫(huà)甲基-乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(li，5H2-{[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]氨基}-1-羥基乙基)]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1尺5)-[2-({2-[4-(2，2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}-氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(177)-酮5-[2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲氧基苯基]-乙基}氨基)-1隱羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//>酮，甲酸酯5-[(7尺5)-2-({2-[4-(2,2-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮，甲酸酯5-[(lR，S)-2-({2-[4-(2,2-二氟-4-苯基丁氧基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮，5-[(111)-2-({(1凡5>2-[4-(1,1-二氟-2-苯氧基乙基)苯基]-1-甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(lR)-2-({2-[4-(3,3-二氟-3-苯基丙氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1凡5)-2-({2-[4-(4，4_二氟-4-苯基丁氧基)苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1凡5)-2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-甲基苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1^5>2-({2-[4-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)-3-氟苯基]乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(1//)-酮3-{1,1-二氟-2-[4-((1凡5)-2-{[2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-1,2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙基}苯甲酰胺N-((li^S)-3-(l，l-二氟-2-[3-(2-{[(2R)-2-羥基-2-(8-羥基-2-氧-l，2-二氫喹啉-5-基)乙基]氨基}丙基)苯氧基]乙基}苯基)脲5-{(1凡5>2-[(2-{4-[2,2-二氟-2-(3-氟苯基)乙氧基]苯基}乙基)氨基]-1-羥基乙基}-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-((LR,5>(2-{[2-(4-{2-[3-(環(huán)戊基硫代)苯基]-2，2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-((lR，S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(環(huán)戊基磺酰基)苯基]-2,2-二氟乙氧基}苯基)乙基]氨基}-1-羥基乙基)-8-羥基喹啉-2(1//)-酮5-[(1凡5>2-({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]-1，1-二甲基乙基}氨基)-1-羥基乙基]-8-羥基喹啉-2(l/f)-酮和其中的配藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。21、一種藥物組分，包含一治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求120任一項(xiàng)所述的化合物以及制藥學(xué)上可接受的載體。22、如權(quán)利要求21所述的藥物組分，其特征在于，所述的合成物進(jìn)一歩包含一治療有效量的一個(gè)或多個(gè)其他治療藥劑。23、如權(quán)利要求22所述的藥物組分，其特征在于，所述的其他治療藥劑為皮質(zhì)類(lèi)固醇、抗膽堿激導(dǎo)性劑，或PDE4抑制劑。24、如權(quán)利要求2123任一項(xiàng)所述的藥物組分，其特征在于，將所述組分配制成通過(guò)吸入式來(lái)給藥。25、一種組合物，包含如權(quán)利要求1~20任一項(xiàng)所述化合物以及一個(gè)或多個(gè)其他治療藥劑。26、如權(quán)利要求25所述組合物，其特征在于，所述其他治療藥劑為皮質(zhì)類(lèi)固醇，抗膽堿激導(dǎo)性劑，或PDE4抑制劑。27、一種治療哺乳動(dòng)物體內(nèi)與P2腎上腺素能受體活性相關(guān)的疾病或情形的方法，該方法包含向哺乳動(dòng)物給予一定治療有效量的如權(quán)利要求2124的藥物組分。28、如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病或情形為肺病。29、如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述肺病為哮喘或慢性阻礙性肺病。30、如權(quán)利要求27所述的方法，其特征在于，所述疾病或情形選自由早產(chǎn)，青光眼，神經(jīng)障礙，心臟疾病和炎癥組成的組中。31、如權(quán)利要求2730所述的方法，其特征在于，所述方法進(jìn)一步包括給予一治療有效量的一個(gè)或多個(gè)其他治療藥劑。32、如權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述其他治療藥劑為皮質(zhì)類(lèi)固醇，抗膽堿激導(dǎo)性劑，或PDE4抑制劑。33、一種調(diào)節(jié)(32腎上腺素能受體活性的方法，其特征在于，所述方法包括:用一定調(diào)節(jié)有效量的如權(quán)利要求120任一項(xiàng)所述化合物來(lái)刺激P2腎上腺素能受體。全文摘要本發(fā)明涉及一分子式(I)的化合物，其中R¹是一選自-CH₂OH，-NH(CO)H的基團(tuán)，且；R²是氫原子；或R¹和R²一起形成-NH-C(O)-CH＝CH-基團(tuán)，在其中氮原子連接到持有R¹的苯環(huán)上的碳原子，且該碳原子連接到持有R²的苯環(huán)上的碳原子；R^3a和R^3b是獨(dú)立地選自氫原子和C_1-4烷基基團(tuán)；X和Y是獨(dú)立地選自由直鍵和氧原子；n，m和q每個(gè)獨(dú)立地有一個(gè)值，其選自0，1，2和3；p有一值選自1，2和3；R⁴和R⁵是獨(dú)立的選自氫原子，鹵族原子，C_1-4烷基，C_1-4烷氧基，-CONH₂，-NHCONH₂，-SR⁷，-SOR⁷，-SO₂R⁷，-SO₂NHR⁸和基團(tuán)在其中R⁷是選自C_1-4烷基和C_3-8環(huán)烷基且R⁸是選自氫原子和C_1-4烷基基團(tuán)；R⁶是選自由氫原子，鹵族原子，C_1-4烷基和C_1-4烷氧基組成的組或一配藥學(xué)可容許的鹽，溶劑或其立體異構(gòu)體。文檔編號(hào)C07D215/22GK101522631SQ200780038346公開(kāi)日2009年9月2日申請(qǐng)日期2007年10月17日優(yōu)先權(quán)日2006年10月20日發(fā)明者卡洛斯·皮格杜蘭,瑪麗亞伊莎貝爾·雷克斯波雷克斯波,西爾維亞·瓜爾羅伊格,阿爾波特·奧爾特加·穆尼奧斯,霍爾迪·巴赫塔娜申請(qǐng)人:奧米羅實(shí)驗(yàn)室有限公司