苯氧基乙基二氫-1h-異喹啉化合物的制作方法
【專利說(shuō)明】苯氧基乙基二氫-1H-異喹啉化合物
[0001] 本發(fā)明涉及新的苯氧基乙基二氫-IH-異喹啉化合物、包含所述化合物的藥物組 合物、使用所述化合物治療生理性障礙的方法和用于合成所述化合物的中間體和方法。 [0002] 本發(fā)明屬于治療炎性病癥的領(lǐng)域，例如關(guān)節(jié)炎，包括骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎， 且還包括與這些病癥相關(guān)的疼痛。關(guān)節(jié)炎僅在美國(guó)就侵害數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的人并且是致殘的主 要原因。此外，關(guān)節(jié)炎被視為陪伴動(dòng)物致殘的主要原因。治療通常包括NSAIDs(非留類抗 炎藥）或C0X-2抑制劑，它們可能在患者中產(chǎn)生不可取的心血管和/或胃腸道副作用。照 此，一些患者可能被排除使用NSAIDs或C0X-2抑制劑。因此，對(duì)于骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān) 節(jié)炎的可替代治療方法存在需求，優(yōu)選無(wú)目前治療的副作用。
[0003] 已經(jīng)將4種前列腺素 E2(PGE2)受體亞型鑒定為如下：EP1、EP2、EP3和EP4。已經(jīng)公 開(kāi)了 EP4是牽涉類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎嚙齒動(dòng)物模型中的關(guān)節(jié)炎性疼痛的主要受體。 因此，選擇性EP4拮抗劑可以用于治療關(guān)節(jié)炎，包括關(guān)節(jié)炎性疼痛。此外，已經(jīng)啟示EP4拮抗 作用不干擾類前列腺素例如PGIjP TxA 2的生物合成，選擇性EP4拮抗劑不具有使用NSAID 和C0X-2抑制劑觀察到的潛在的心血管副作用。
[0004] WO 2013/004290公開(kāi)了環(huán)胺衍生物為EP4受體拮抗劑。US2005/0250818公開(kāi)了 一些鄰位取代的芳基和雜芳基酰胺化合物，其為具有止痛活性的EP4受體選擇性拮抗劑。 此外，WO 2011/102149公開(kāi)了一些化合物，其為可用于治療IL-23介導(dǎo)的疾病的選擇性EP4 拮抗劑。
[0005] 本發(fā)明提供一些新的化合物，其為相對(duì)于EPUEP2和EP3的EP4的選擇性抑制劑。 此外，本發(fā)明提供一些新的化合物，它們與傳統(tǒng)NSAIDs相比具有減少的心血管或胃腸道副 作用的潛能。
[0006] 因此，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0008] 其中R是H或F。
[0009] 本發(fā)明還提供治療患者的關(guān)節(jié)炎的方法，包括對(duì)有這種治療需求的患者施用有效 量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供治療患者的骨關(guān)節(jié)炎的方法，包 括對(duì)有這種治療需求的患者施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。此外，本 發(fā)明還提供治療患者的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法，包括對(duì)有這種治療需求的患者施用有效量 的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還提供治療患者的與關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的 方法，包括對(duì)有這種治療需求的患者施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。 本發(fā)明還提供治療患者的與骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的方法，包括對(duì)有這種 治療需求的患者施用有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0010] 此外，本發(fā)明還提供用于治療的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，特別是用 于治療骨關(guān)節(jié)炎。此外，本發(fā)明還提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明還提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于治療與骨關(guān)節(jié)炎或 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛。此外，本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制 備用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥劑中的用途。本發(fā)明提供式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在 制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥劑中的用途。本發(fā)明還提供式I的化合物或其藥學(xué)上可 接受的鹽在制備用于治療與骨關(guān)節(jié)炎或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛的藥劑中的用途。
[0011] 本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與已知或 多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，該組合物還包含一 種或多種另外的治療劑。本發(fā)明還提供用于治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其包含式I的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涵蓋用于合成式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的 新的中間體和方法。
[0012] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療"包括抑制、減緩、終止或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)存的癥狀或障礙的進(jìn)展或 嚴(yán)重性。
[0013] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"患者"是指哺乳動(dòng)物，包括人；陪伴動(dòng)物，例如貓或狗；或家畜 類，例如馬、奶?；蜇i。人和陪伴動(dòng)物是優(yōu)選的患者。
[0014] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"有效量"是指在單劑量或多劑量施用于患者時(shí)提供處于診斷或 治療中的患者期望的效果的本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用量或劑量。
[0015] 有效量可以由作為本領(lǐng)域技術(shù)人員的提供主治的診斷醫(yī)生、通過(guò)使用公知技術(shù)和 通過(guò)觀察在類似情況下得到的結(jié)果而容易地確定。在確定用于患者的有效量的過(guò)程中， 主治診斷醫(yī)生考量多個(gè)因素，包括但不限于：哺乳動(dòng)物的種類；其大小、年齡和一般健康狀 況；牽涉的具體疾病或障礙；所述疾病或障礙的牽涉程度或嚴(yán)重性；個(gè)體患者的響應(yīng)；施用 的具體化合物；施用模式；所施用的制劑的生物利用度特征；選擇的劑量方案；伴隨藥物的 應(yīng)用；和其它相關(guān)情況。
[0016] 本發(fā)明的化合物在寬劑量范圍內(nèi)一般是有效的。例如，每日劑量通常屬于約 0.01 -約50mg/kg體重的范圍。在一些情況中，低于上述范圍下限的劑量水平可能就超過(guò) 足夠的水平，而在其它情況中，使用較大劑量可以具有可接受的副作用，因此，上述劑量范 圍不預(yù)以以任何方式限定本發(fā)明的范圍。
[0017] 優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成通過(guò)使化合物可生物利用的任何途徑施用的藥物 組合物。最優(yōu)選，這類組合物用于口服施用。這類藥物組合物和用于制備它們的方法是 本領(lǐng)域眾所周知的（參見(jiàn)例如 Remington :The Science and Practice of Pharmacy(D. B. Troy, Editor,第 21版，Lippincott, Williams&Wilkins, 2006)〇
[0018] 本發(fā)明的化合物特別可用于本發(fā)明的治療方法中，但優(yōu)選一些基團(tuán)、取代基和構(gòu) 型。如下段落描述了這樣的優(yōu)選基團(tuán)、取代基和構(gòu)型。應(yīng)當(dāng)理解，這些優(yōu)選方案適用于本發(fā) 明的治療方法和新化合物。
[0019] 優(yōu)選式Ia的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0020]
[0021] 此外，優(yōu)選式Ib的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0023] 尤其優(yōu)選的化合物是4_[ (IS) _1_[ [ (3R) _2_ (2_苯氧基乙基）_3, 4_二氛-IH-異 喹啉-3-羰基]氨基]乙基]苯甲酸，其為：
[0025] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0026] 最優(yōu)選4- [ (IS) [ [ (3R) (2-苯氧基乙基）-3, 4- 一氛-IH-異卩奎琳幾基] 氨基]乙基]苯甲酸。
[0027] 為清楚起見(jiàn)，在如下方案中尚未指定一些立體化學(xué)中心且消去了一些取代基，但 不預(yù)以以任何方式限定方案的教導(dǎo)。此外，在式I化合物的合成過(guò)程中，各異構(gòu)體、對(duì)映 體或非對(duì)映異構(gòu)體可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員在任意適合的點(diǎn)、用以下方法分離或拆分：如選 擇性結(jié)晶技術(shù)或手性色譜法（參見(jiàn)例如J. Jacques等人，"Enantiomers, Racemates, and Resolutions"，John Wiley 和 Sons, Inc.，1981，和 E. L. Eliel 和 S. H. Wilen， "Stereochemistry of Organic Compounds'，，Wiley-Interscience, 1994) 〇 或者，正如本 領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，還可以使用適合和易于得到的手性原料。另外，如下方案中所 述的中間體包含氮保護(hù)基。保護(hù)和脫保護(hù)條件是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的且描述在文 獻(xiàn)中（參見(jiàn)例如 "Greene' s Protective Groups in Organic Synthesis"，第 4版，Peter G. M. Wuts 和 Theodora W. Greene, John Wiley 和 Sons, Inc. 2007) 〇
[0028] 本文所用的"kPag"是指千帕斯卡標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格；"Pg"是指適合的保護(hù)基；"DMEM"是 指Dulbecco改進(jìn)的Eagle培養(yǎng)基；"Boc"是指叔丁氧羰基保護(hù)基；"DMS0"是指二甲亞砜； "THF"是指四氫呋喃；"EtOAc"是指乙酸乙酯；"Et20"是指乙醚；"TBME"是指叔丁基甲基醚； "Β0Ρ"是指苯并三唑-1-基氧基三（二甲氨基）磷鑰六氟磷酸鹽；"PGE2"是指前列腺素 E2; "FBS"是指胎牛血清；"IBMX"是指（3-異丁基-1-甲基黃嘌呤）；"MES"是指（2-(N-嗎啉 代）乙磺酸；"HEPES"是指（2-[4-(2_羥基乙基）哌嗪-1-基]乙磺酸）；"HTRF"是指均相 時(shí)間分辨熒光技術(shù)；"HEK"是指人胚腎；"HBSS"是指Hank平衡鹽溶液；"ECS。"是指產(chǎn)生活 性劑可能的最大效能的80%的活性劑濃度；且"IC5。"是指產(chǎn)生活性劑可能的最大抑制響應(yīng) 的50 %的活性劑濃度。
[0029] 可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的各種方法制備本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 中的一些方法示例在下文的方案、制備和實(shí)施例中。用于所述每種途經(jīng)的具體合成步驟可 以以不同方式合并或與來(lái)自不同方案的步驟組合，以制備式I的化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法回收如下方案中每個(gè)步驟的產(chǎn)物，包括提取、蒸發(fā)、沉淀、色譜、過(guò) 濾、研磨和結(jié)晶。試劑和原料是本領(lǐng)域技術(shù)人員易于得到的。除非另有指定，否則