心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的鹽和制備鹽的方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2014年3月14日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/785, 763的權(quán)益，其公開(kāi) 內(nèi)容通過(guò)引用以其整體并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑（omecamtiv mecarbil)二鹽酸鹽多晶型物形 式、制備包括心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽多晶型物形式在內(nèi)的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的方 法、包含心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽多晶型物形式的組合物以及使用心肌肌球蛋白激動(dòng) 劑二鹽酸鹽多晶型物形式的方法。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 心臟肌節(jié)是心臟中的肌肉收縮的基本單位。心臟肌節(jié)是由心肌肌球蛋白、肌動(dòng)蛋 白和一組調(diào)節(jié)蛋白構(gòu)成的高度有序的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)。小分子心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的發(fā)現(xiàn)和 發(fā)展將導(dǎo)致對(duì)于急性和慢性心臟衰竭的有希望的治療。心肌肌球蛋白是心肌細(xì)胞中的細(xì)胞 骨架運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)。它直接負(fù)責(zé)將化學(xué)能轉(zhuǎn)化為機(jī)械力，引起心肌收縮。
[0006] 當(dāng)前的積極的肌力藥物，如β -腎上腺素能受體激動(dòng)劑或磷酸二酯酶活性的抑制 劑，增加了細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度，從而增加心肌肌節(jié)收縮力。然而，增加的鈣水平增加了心 肌收縮的速度并縮短了收縮期射血時(shí)間，這已與潛在地威脅生命的副作用相關(guān)。相比而言， 心肌肌球蛋白激動(dòng)劑通過(guò)直接刺激心臟肌球蛋白運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)的活性而不提高細(xì)胞內(nèi)鈣離 子濃度的機(jī)制發(fā)揮作用。它們加快肌球蛋白酶循環(huán)的限速步驟，并使其有利于產(chǎn)生力的狀 態(tài)。這種機(jī)制并非增加心臟收縮的速度，相反地，而是延長(zhǎng)收縮期射血時(shí)間，這以潛在地更 多的有效氧的方式產(chǎn)生增加的心肌收縮力和心輸出量。
[0007] 美國(guó)專利號(hào)7, 507, 735 (其通過(guò)引用并入本文）公開(kāi)了一類化合物，其包括具有以 下結(jié)構(gòu)的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑（AMG 423，CK-1827452):
[0009] 心肌肌球蛋白激動(dòng)劑是心肌肌球蛋白的新型直接激動(dòng)劑，心肌肌球蛋白是引起心 臟收縮的運(yùn)動(dòng)蛋白質(zhì)。它被評(píng)價(jià)為心臟衰竭的潛在的以靜脈內(nèi)和口服制劑兩種形式的治 療，以在醫(yī)院和門診設(shè)置兩者中建立對(duì)患者的新的連續(xù)護(hù)理為目標(biāo)。
[0010] 由于不懈地尋求具有諸如改善的穩(wěn)定性、溶解度、保質(zhì)期和體內(nèi)藥理學(xué)的藥物化 合物，因此存在對(duì)現(xiàn)有藥物分子的新的或更純的鹽、水合物、溶劑化物和多晶型結(jié)晶形式的 持續(xù)需要。本文所述的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的結(jié)晶形式幫助實(shí)現(xiàn)這個(gè)需要和其他需要。
[0011] 概述
[0012] 本發(fā)明提供了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸鹽形式。
[0013] 本發(fā)明還提供了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物。
[0014] 本發(fā)明還提供了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸鹽形式的結(jié)晶形式。
[0015] 本發(fā)明還提供了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物A型。
[0016] 本發(fā)明還提供了無(wú)水心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽。
[0017] 本發(fā)明還提供了無(wú)水心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽B型。
[0018] 本發(fā)明還提供了無(wú)水心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽C型。
[0019] 本發(fā)明還提供了包含心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸鹽形式的組合物和藥物組合 物。
[0020] 本發(fā)明還提供了制備心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的方法，該方法包括：
[0021] 在三烷基胺堿的存在下將4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲基 吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成心肌肌球蛋白激動(dòng)劑。
[0022] 本發(fā)明還提供了制備心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物的方法，該方法包括：
[0023] (a)在氫化催化劑的存在下氫化4-(2-氟-3-硝基芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯，以形 成4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯；
[0024] (b)在三烷基胺堿的存在下將4-(3-氨基-2-氟芐基）哌嗪-1-羧酸甲酯和（6-甲 基吡啶-3-基）氨基甲酸苯酯混合，以形成作為游離堿的心肌肌球蛋白激動(dòng)劑；和
[0025] (c)在鹽酸水溶液和醇溶劑的存在下使心肌肌球蛋白激動(dòng)劑游離堿結(jié)晶，以形成 心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽。
【附圖說(shuō)明】
[0026] 圖1示出了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽水合物形式（A型）的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附。
[0027] 圖2示出了 A型的X射線粉末衍射圖譜（XRPD)。
[0028] 圖3示出了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽形式在不同的相對(duì)濕度條件下 的 XRTO。
[0029] 圖4示出了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽形式在不同的溫度下的XRPD。
[0030] 圖5示出了對(duì)于A型的差示掃描量熱法熱圖像和熱重分析。
[0031] 圖6示出了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑二鹽酸鹽的A型、B型和C型的XRPD圖譜的疊加。
[0032] 圖7示出了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑游離堿的制劑（頂部）以及對(duì)于心肌肌球蛋白激 動(dòng)劑二鹽酸水合物鹽形式（A型）（底部）在兩個(gè)pH(2和6. 8)下的藥物釋放。
[0033] 詳細(xì)說(shuō)明
[0034] 除非另有規(guī)定，否則下列定義適用于說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中出現(xiàn)的術(shù)語(yǔ)：
[0035] "治療（treatment) "或"治療（treating) "是指患者中的疾病的任何治療，其包 括：a)預(yù)防該疾病發(fā)生，即，使不形成該疾病的臨床癥狀；b)抑制該疾??；c)減緩或制止臨 床癥狀的形成；和/或d)消除該疾病，即，使臨床癥狀消退。本文中的疾病和病癥的治療旨 在還包括將本文描述的藥物制劑預(yù)防性施用至被認(rèn)為需要預(yù)防性治療的受試者（即動(dòng)物， 優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類），例如慢性心臟衰竭。
[0036] 術(shù)語(yǔ)"治療有效的量"是指當(dāng)被施用至人類或非人類患者時(shí)有效地治療疾病的量， 例如，治療有效的量可以是足以治療響應(yīng)于肌球蛋白激活的疾病或病癥的量。治療有效的 量可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)性地例如通過(guò)測(cè)定化學(xué)實(shí)體的血液濃度確定，或理論性地通過(guò)計(jì)算生物利 用度確定。
[0037] "藥學(xué)上可接受的鹽"包括但不限于與無(wú)機(jī)酸形成的鹽，如鹽酸鹽 (hydrochlorate)(即鹽酸鹽（hydrochloride))、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞 磺酸鹽、硝酸鹽等鹽；以及與有機(jī)酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、 琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸 鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和烷酸鹽，如乙酸鹽、HOOC-(CH2)n-COOH(其中η是0-4)等鹽。同樣， 藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可用 于制備非毒性的藥學(xué)上可接受的加成鹽的各種合成方法。
[0038] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"多晶型物"或"多晶型形式"是指相同分子的晶體形式。分子 的不同的多晶型形式因?yàn)榫Ц裰械姆肿拥呐帕谢驑?gòu)象而具有不同的物理性質(zhì)。不同的物理 性質(zhì)中的一些包括熔融溫度、熔化熱、溶解度、溶出速率和/或振動(dòng)光譜。當(dāng)化合物用在藥 物制劑中時(shí)，因?yàn)樵摶衔锏牟煌腆w形式導(dǎo)致藥物產(chǎn)品的不同特性，所以特定化合物的 物理形式是特別重要的。
[0039] 分子的多晶型物可通過(guò)多種方法獲得，如本領(lǐng)域中所示，例如熔融重結(jié)晶、熔融冷 卻、溶劑重結(jié)晶、去溶劑化、快速蒸發(fā)、快速冷卻、緩慢冷卻、蒸氣擴(kuò)散和升華。用于表征多晶 型物的技術(shù)包括X射線粉末衍射（XRPD)、單晶X-射線衍射（XRD)、差示掃描量熱（DSC)、振 動(dòng)光譜（例如，IR和拉姆（Ram)光譜）、固態(tài)核磁共振（ssNMR)、熱臺(tái)光學(xué)顯微鏡、掃描電子 顯微鏡（SEM)、電子晶體學(xué)和定量分析、粒度分析（PSA)、表面積分析、溶解度研究和溶出研 究。
[0040] 術(shù)語(yǔ)"水合物"是指由水和化合物的相互作用形成的化學(xué)實(shí)體。
[0041] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"一水合物"是指包含一分子水每一分子底物的水合物。
[0042] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"結(jié)晶的"是指一種固體，其中以在三個(gè)維度上規(guī)則有序的重復(fù) 圖案布置組成原子、分子或離子。
[0043] 說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)包含使用語(yǔ)言"選自...和"以及"是...或"的物 質(zhì)的列示（有時(shí)被稱為馬庫(kù)什組）。當(dāng)該語(yǔ)言用在本申請(qǐng)中時(shí)，除非另有說(shuō)明，否則它意味 著包括作為整體的該組、或其任何單個(gè)成員、或其任何子組。使用這種語(yǔ)言僅是為了簡(jiǎn)易的 目的，并不意味著以任何方式來(lái)根據(jù)需要限制單個(gè)元素或子組的去除。
[0044] 本發(fā)明提供了心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸鹽水合物形式。在此方面的各個(gè)實(shí)施 方案中，心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸鹽水合物形式是結(jié)晶的（A型）。心肌肌球蛋白激動(dòng) 劑的二鹽酸鹽水合物形式的實(shí)施方案的特征可以在于下文中進(jìn)一步詳細(xì)描述的一個(gè)或多 個(gè)參數(shù)。
[0045] 心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸鹽水合物形式在約3. 5的范圍中的pH下具有大于 40mg/mL的水溶解度。此外，A型是不吸濕的。例如，當(dāng)經(jīng)受動(dòng)態(tài)蒸氣吸附時(shí)，A型在約40% 至約95%的相對(duì)濕度（RH)下表現(xiàn)出約0. 55重量％的總重量增加，并且在約30%至5%的 RH下表現(xiàn)出約2. 7重量％的重量損失。在一些實(shí)施方案中，心肌肌球蛋白激動(dòng)劑的二鹽酸 鹽水合物形式具有基本上如圖1所示的動(dòng)態(tài)蒸氣吸附曲線，其中"基本上"是指所報(bào)道的 DVS特征可變化約±5% RH。
[0046] 動(dòng)態(tài)蒸氣吸附表明當(dāng)被干燥至5%相對(duì)濕度時(shí)鹽脫水，但到15%相對(duì)濕度時(shí)幾乎 完全重新脫水。在高于15%相對(duì)濕度時(shí)，樣品是不吸濕的，在達(dá)到95%相對(duì)濕度時(shí)僅示出 約I. 0%的重量變化。當(dāng)通過(guò)XRPD檢查時(shí)，在蒸氣吸附實(shí)驗(yàn)后沒(méi)有發(fā)生相變。
[0047] A型的水溶解度被確定為大于40mg/mL (pH = 3. 5)，其中當(dāng)通過(guò)XRPD檢查時(shí)在24 小時(shí)的漿液實(shí)驗(yàn)期間沒(méi)有發(fā)生相變。再者，A型在加速的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件下是穩(wěn)定的。例 如，A型在40°C和75% RH下在6個(gè)月內(nèi)保持在基本上相同的物理形式。
[0048] 在各個(gè)實(shí)施方案中，A型的特征可以在于如實(shí)施例中所示得到的X射線粉末衍射 圖譜，具有使用Cu Ka輻射的在約6. 6、14. 9、20. 1、21.4和26. 8±0. 2° 2Θ的峰。A型可 以任選地進(jìn)一步的特征在于具有使用Cu Ka輻射的在約8. 4、24. 2、26. 0、33. 3±0. 2° 2 Θ 的其他峰的X射線粉末衍射圖譜。A型可以任選地進(jìn)一步的特征在于具有使用Cu Ka輻 射的在約 6· 2、9· 7、13· 2、14· 3、15· 4、16· 3、16· 9、18· 9、19· 5、20· 7、21· 8、22· 8、23· 6、25· 1、 27. 3、27· 7、28· 4、29· 4、30· 2、31· 2、31· 5、31· 9、33· 9、34· 5、34· 9、36· 1、36· 8、37· 7、38· 5 和 39. 7±0. 2° 2 Θ的其他峰的X射線粉末衍射圖譜。在不同的情況下，A型的特征可以在于 具有使用 Cu K a 輻射的在約 6· 2、6· 6、8· 4、9· 7、13. 2、14. 3、14. 9、15. 4、16. 3、16. 9、18. 9、 19. 5、20· 1、20· 7、21· 4、21· 8、22· 8、23· 6、24· 3、25· 1、26· 0、26· 8、27· 3、27· 7、28· 4、29· 4、 30. 2、31· 2、31· 5、31· 9、33· 3、33· 9、34· 5、34· 9、36· 1、36· 8、37· 7、38· 5 和 39. 7±0· 2 ° 2 Θ 的峰的XRH)圖譜。在一些實(shí)施方案中，A型具有基本上如圖2所示的X射線粉末衍射圖譜， 其中"基本上"是指所報(bào)道的峰可變化約±0.2°。盡管光譜中的相對(duì)峰高度取決于許多因 素（如樣品制備和儀器的幾何形