專利名稱：作為β3腎上腺素能受體激動劑的羥甲基吡咯烷的制作方法
作為β3腎上腺素能受體激動劑的羥甲基吡咯烷
背景技術(shù)：
下尿路的功能是儲存和定期釋放尿液。這需要儲存和排尿反射的配合，涉及各種 傳入和傳出神經(jīng)通路，導(dǎo)致中樞和外周神經(jīng)效應(yīng)器機(jī)制的調(diào)節(jié)，和所造成的自主神經(jīng)系統(tǒng) 以及軀體運(yùn)動通路的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)成分的協(xié)作調(diào)節(jié)。這些近端調(diào)節(jié)膀胱(逼尿 肌)和尿道平滑肌以及尿道括約肌橫紋肌的收縮狀態(tài)。β腎上腺素能受體(0AR)存在于各種物種，包括人、大鼠、豚鼠、兔、雪貂、狗、貓、 豬和非人靈長類動物的逼尿肌平滑肌中。但是，藥理學(xué)研究表明，介導(dǎo)該獨(dú)立逼尿肌的舒張 的受體亞型存在顯著的物種差異；在貓和豚鼠中以β IAR為主，在大鼠中以02AR為主，在 狗、大鼠、雪貂、豬、短尾猴和人逼尿肌中β 3AR發(fā)揮作用或占主導(dǎo)地位。已通過各種技術(shù)檢 查β AR亞型在人和大鼠逼尿肌中的表達(dá)，并使用原位雜交和/或反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng) (RT-PCR)證實(shí)0 3AR的存在。在來自經(jīng)受根治性膀胱切除術(shù)的患者的膀胱組織中，β 1AR、 β 2AR和β 3AR mRNAs的實(shí)時(shí)定量PCR分析揭示β 3AR mRNA的優(yōu)勢(97%，與此相比，β IAR mRNA為1. 5%，β 2AR mRNA為1. 4% )。此外，在對照和梗阻的人膀胱中，β 3AR mRNA表達(dá) 相當(dāng)。這些數(shù)據(jù)表明，膀胱出口梗阻不會造成0 3AR下調(diào)或i3 3AR-介導(dǎo)的逼尿肌舒張的改 變。也已經(jīng)在由被判斷為具有正常膀胱功能的患者和由具有逼尿肌反射減弱或反射亢進(jìn)的 患者在膀胱切除術(shù)或腸膀胱成形術(shù)過程中獲得的膀胱條中比較β 3AR響應(yīng)性。沒有觀察到 β 3AR激動劑介導(dǎo)的舒張程度或效力的差異，符合β 3AR激活是在正常和致病狀態(tài)中舒張 逼尿肌的有效方式的概念。證實(shí)03AR在儲尿中的重要作用的功能證據(jù)來自體內(nèi)研究。在靜脈給藥于大鼠 后，嚙齒動物選擇性0 3AR激動劑CL316243降低膀胱壓力并在膀胱(cystomeric)研究中 提高膀胱容量，以致排尿間隔延長且不提高殘余尿量。膀胱過度活動癥以尿急癥狀為特征，伴以或未伴以急迫性尿失禁，其通常與頻尿 和夜尿癥聯(lián)系在一起。在美國和歐洲，在超過18歲的女性和男性中，OAB的發(fā)病率估計(jì)為 16至17%。膀胱過度活動癥最常被歸類為是自發(fā)性的，但也可以是神經(jīng)癥狀、膀胱出口梗 阻和其它原因繼發(fā)的。從病理生理角度看，膀胱過度活動癥候群，尤其是在與急迫性尿失禁 相關(guān)聯(lián)時(shí)，暗示著逼尿肌過度活動。伴以或未伴以失禁的尿急癥已表明不利地影響社交和 醫(yī)療健康，并在每年的直接和間接保健支出方面構(gòu)成顯著負(fù)擔(dān)。重要地，尿急癥(伴以或 未伴以失禁)的目前醫(yī)學(xué)療法未達(dá)到最佳，因?yàn)樵S多患者沒有表現(xiàn)出對現(xiàn)有治療的充分響 應(yīng)，和/或不能忍受現(xiàn)有治療(例如與抗膽堿能療法相關(guān)聯(lián)的口干癥)。因此，需要作為單 一療法或與有用的療法結(jié)合地有效治療尿頻、尿急和失禁的新的耐受良好的療法。舒張膀 胱平滑肌的藥劑，如β 3AR激動劑預(yù)計(jì)有效治療此類泌尿疾病。發(fā)明概述本發(fā)明涉及新型β 3AR激動劑、含有它們的藥物組合物以及使用此類新型化合物 治療或預(yù)防經(jīng)β 3AR介導(dǎo)的病癥的方法。發(fā)明描述本發(fā)明描述了結(jié)構(gòu)式I的化合物或其可藥用鹽
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的可藥用鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是亞甲基、-CH(CH3)-或鍵。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是具有一個(gè)氮原子和O至3個(gè)獨(dú)立地選自N、0和S的 附加雜原子的5-元雜環(huán)或具有1、2或3個(gè)氮原子的6-元雜環(huán)或具有1個(gè)氮原子和一個(gè)氧 或硫原子的6-元雜環(huán)。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是稠合到C5-C6碳環(huán)上的具有1至4個(gè)選自氧、硫和氮 的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且其中所述雜環(huán)是具有一個(gè)氮環(huán)原子和O至3個(gè)獨(dú)立地選自 N、0和S的附加雜原子的5-元雜環(huán)或具有1、2或3個(gè)環(huán)氮原子的6-元雜環(huán)或具有1個(gè)環(huán) 氮原子和環(huán)氧或硫原子的6-元雜環(huán)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Z是稠合到具有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5-或 6-元雜環(huán)上的具有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，其中所述稠合的環(huán) 具有2至5個(gè)雜原子，其中至少一個(gè)是氮。
6.權(quán)利要求1的化合物，或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的可藥用鹽， 該化合物具有式Ia
7.權(quán)利要求6的化合物，其中Y是亞甲基、-CH(CH3)-或鍵。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中Z是具有一個(gè)氮原子和O至3個(gè)獨(dú)立地選自Ν、0和S的 附加雜原子的5-元雜環(huán)或具有1、2或3個(gè)氮原子的6-元雜環(huán)或具有1個(gè)氮原子和一個(gè)氧 或硫原子的6-元雜環(huán)。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中Z是具有一個(gè)氮原子和O至3個(gè)獨(dú)立地選自Ν、0和S的 附加雜原子的5-元雜環(huán)。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中Z選自噻唑基、$惡唑基、吡啶基、二氫吡啶基、1，2，4_三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、嘧啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、批嗪基、二氫吡嗪基、噠嗪 基、二氫噠嗪基、吡咯烷基、咪唑基、吡唑基、1，2，4- P惡二唑基和1，2，5- #惡二唑基。
11.權(quán)利要求6的化合物，其中Z是稠合到C5-C6碳環(huán)上的具有1至4個(gè)選自氧、硫和 氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且其中所述雜環(huán)是具有一個(gè)氮環(huán)原子和0至3個(gè)獨(dú)立地選 自N、0和S的附加雜原子的5-元雜環(huán)或具有1、2或3個(gè)環(huán)氮原子的6-元雜環(huán)或具有1個(gè) 環(huán)氮原子和環(huán)氧或硫原子的6-元雜環(huán)。
12.權(quán)利要求6的化合物，其中Z是稠合到具有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的 5-或6-元雜環(huán)上的具有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，其中所述稠 合的環(huán)具有2至5個(gè)雜原子，其中至少一個(gè)是氮。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中Z是稠合到具有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的 5-或6-元雜環(huán)上的具有1至4個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，且其中該稠 合的環(huán)具有2至4個(gè)氮原子且沒有其它雜原子。
14.權(quán)利要求6的化合物，其中Z選自
15.權(quán)利要求6的化合物，其中R3選自(1)任選被鹵素或-ORa取代的C1-C6烷基、(2)氧代、(3)鹵素、(4)-ORa、(5)-C (0) NRaRa 和(6)-NRaRa ；其中Ra如權(quán)利要求6中所定義。
16.式Ia的化合物或其可藥用鹽或其立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的可藥用鹽
17.權(quán)禾IJ要求16的化合物，其中Z選自
18.權(quán)利要求17的化合物， 其中η是1;Y是鍵；Z是
19.權(quán)利要求16的化合物，其中Z選自噻唑基、吡啶基、二氫吡啶基、1，2，4-三唑基、嘧 啶基、二氫嘧啶基、噠嗪基、二氫噠嗪基和吡唑基。
20.權(quán)利要求19的化合物， 其中η是1;Y 是-CH (CH3)-; Z是1，2，4-三唑基；且 R3是甲基。
21.權(quán)利要求1的化合物，選自
22.權(quán)利要求21的化合物，其中該化合物選自或其可藥用鹽或其可藥用的立體異構(gòu)體或其立體異構(gòu)體的可藥用鹽。
23.包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體的藥物組合物。
24.治療或預(yù)防由β3-腎上腺素能受體激活介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其中所述方法 包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
25.權(quán)利要求M的方法，其中該疾病或病癥選自(1)膀胱過度活動癥、( 尿失禁、(3) 急迫性尿失禁和(4)尿急。
26.權(quán)利要求1的化合物在治療或預(yù)防由β3-腎上腺素能受體激活介導(dǎo)的疾病或病癥 的藥劑制造中的用途。
27.治療或預(yù)防由β3-腎上腺素能受體激活介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其中該方法包 括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和第二活性劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中該第二活性劑是毒蕈堿受體拮抗劑。
29.權(quán)利要求1的化合物和第二活性劑在治療或預(yù)防由β3-腎上腺素能受體激活介導(dǎo) 的疾病或病癥的藥劑制造中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物、其藥物組合物和使用其治療或預(yù)防由β3-腎上腺素能受體激活介導(dǎo)的疾病的方法。
文檔編號C07D471/04GK102056917SQ200980121149
公開日2011年5月11日 申請日期2009年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月4日
發(fā)明者C·R·莫耶斯, G·J·莫里洛, I·E·科普卡, R·伯格, S·D·埃德蒙森, S·D·戈布爾, S·N·哈, 歷冰, 常樂華, 朱誠, 沈東明, 王麗萍, 賈南峰 申請人:默沙東公司