一種可樂(lè)定貼片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域的藥用制劑，具體是一種可樂(lè)定貼片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 可樂(lè)定（Clonidine)是α2受體刺激性的中樞性降壓藥。可樂(lè)定為60年代早期合 成的咪唑啉衍生物，屬于α2腎上腺素受體激動(dòng)藥，其口服片劑作為抗高血壓藥廣泛應(yīng)用于 臨床。但是，一般口服用藥，存在著血藥濃度不穩(wěn)，服藥的個(gè)體不同，同樣劑量而效果不同， 同時(shí)某些藥物有易成癮等缺點(diǎn)。
[0003] 也有使用可樂(lè)定制成的膏劑或貼劑的形式市售。就可樂(lè)定貼劑而言，在將其貼合 于皮膚之后，能夠在長(zhǎng)達(dá)1個(gè)星期的時(shí)間內(nèi)持續(xù)發(fā)揮藥效。但是，可樂(lè)定貼劑存在透皮吸收 性因保存中的溫度變化以及時(shí)間而發(fā)生變化的問(wèn)題，目前尚無(wú)針對(duì)該問(wèn)題的有效對(duì)策，也 沒(méi)有真正意義上的長(zhǎng)效控釋的可樂(lè)定貼劑。默克制藥的可樂(lè)定貼劑適合西方人群的皮膚結(jié) 構(gòu)，并不適用于亞洲人群的膚質(zhì)，而且默克制藥的可樂(lè)定貼劑釋放率低。國(guó)內(nèi)有長(zhǎng)效是要 的可樂(lè)定貼劑的專利公開(kāi)，但是在對(duì)比試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其長(zhǎng)效控釋的效果不好，理論上應(yīng)該在 7天平均釋放有效濃度的藥物，但是該專利產(chǎn)品在第4天藥物已經(jīng)基本上釋放完成，沒(méi)有達(dá) 到長(zhǎng)效控釋的目的和效果，而且該藥物貼劑的皮膚耐受度不好，貼合在皮膚上時(shí)有異物感， 易脫落。
[0004]因此，研發(fā)一種真正意義上的長(zhǎng)效控釋的可樂(lè)定貼劑是當(dāng)務(wù)之急。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種長(zhǎng)效控釋、耐受性好、無(wú)異物感又有透氣感的、不易脫落 的可樂(lè)定貼片，目的是達(dá)到使有效成分在7天之內(nèi)通過(guò)皮膚勻速釋放，而且在一貼施用7天 的過(guò)程中，皮膚的感受良好無(wú)異物感等效果。
[0006] 本發(fā)明提供了一種可樂(lè)定貼片，該貼片原料是可樂(lè)定，藥物載體是壓敏膠、控釋 膜、被襯膜、離型材復(fù)合膜，其中，可樂(lè)定以C9H9C1具計(jì)，其與壓敏膠的重量比為1:6-1:12 ; 以可樂(lè)定的單位劑量4g計(jì)算，控釋膜、被襯膜、離型材復(fù)合膜分別是0. 4m2。
[0007] 所述的可樂(lè)定分布在壓敏膠中，所述的壓敏膠分為兩層，分別是與被襯膜相粘附 的儲(chǔ)庫(kù)層和與離型材復(fù)合膜相貼合的粘附層，儲(chǔ)庫(kù)層和粘附層之間是控釋膜，其中，儲(chǔ)庫(kù)層 含有80 % -90 %的可樂(lè)定，粘附層含有20 % -10 %的可樂(lè)定。
[0008] 本發(fā)明所述的可樂(lè)定貼片采用獨(dú)特的兩種特定配比的不同種類的壓敏膠，以及該 壓敏膠在貼片結(jié)構(gòu)上分為兩層，藥物在特定的比例含量分布在壓敏膠的兩個(gè)層中，借此達(dá) 到長(zhǎng)效控釋以及7天內(nèi)勻速釋放的效果。
[0009] 本發(fā)明所述的可樂(lè)定貼片，其中，該貼片以1000貼計(jì)，可樂(lè)定為4g，壓敏膠36g，控 釋膜、被襯膜、離型材復(fù)合膜分別是〇. 4m2。以上數(shù)據(jù)為按照收率50%投料所用。
[0010] 所述的壓敏膠是2510、2570、4098、2677或2287型丙烯酸壓敏膠中至少一種。
[0011] 本發(fā)明所述的可樂(lè)定貼片，優(yōu)選其中以丙烯酸壓敏膠重量為100%計(jì)，所述的丙烯 酸壓敏膠由重量比40 % -50% 的DOTO-TAIf87-2677和50%-60% 的IMR0-TAK* 87-2287組 成。
[0012] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，所述的可樂(lè)定貼片以1000貼計(jì)，可樂(lè)定為4g，丙烯酸 壓敏膠36g，控釋膜、被襯膜、離型材復(fù)合膜分別是0. 4m2;其中，所述的丙烯酸壓敏膠由重 量比 45-46 % 的DUR0-ΤΑΓ: 87-2677 和 54 % -55 % 的DUR0-ΤΑΓ87-2287 組成，可供選擇的 壓敏膠材料還可包括DUR0-TAK* 87-2510、DURO-ΤΑΓ87-4098、DUR0-TAK' 87-2570 等，但優(yōu) 選2677和/或2287,更優(yōu)選2677和2287的混合，最優(yōu)選45-46 %的2677和54 % -55 % 的2287的混合物；所述的控釋膜為Contran9712或9728型，被襯膜為Scotchpak?1109、 9733、5227、9754、1400 或 9718,優(yōu)選Scotchpak?1109。
[0013] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例中，所述的可樂(lè)定貼片從被襯膜層開(kāi)始依序是這樣結(jié)構(gòu)： 被襯膜、儲(chǔ)庫(kù)層、控釋膜層、粘附層、離型材復(fù)合膜，當(dāng)離型材復(fù)合膜脫離貼片后，暴露出的 粘附層將被直接粘貼至皮膚上。
[0014] 本發(fā)明的可樂(lè)定貼片，與同類產(chǎn)品相比，真正達(dá)到了長(zhǎng)效控釋的效果，發(fā)明人經(jīng)過(guò) 多次試驗(yàn)，篩選的特定型號(hào)DUR0-TAIC87-2677和DURQ-TAI? 87-2287組成的混合膠，以特定 比例混合而成的丙烯酸壓敏膠，不但解決了同類商品的無(wú)法保持起藥濃度的難題，而且通 過(guò)可樂(lè)定在粘附層和儲(chǔ)庫(kù)層的不同比例的分布，還起到了防止突釋的作用，通過(guò)對(duì)控釋膜 的篩選，達(dá)到了小小的一片貼片，貼附在皮膚上，可以保證7天勻速釋藥的效果。
[0015] 藥理藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)：
[0016] 為了更直觀的體現(xiàn)本品長(zhǎng)效釋放的特點(diǎn)，采用HPLC法對(duì)本品的釋放度進(jìn)行測(cè)定， 檢測(cè)方法為：取本品，照釋放度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版附錄XD第三法），攪拌槳、溶出 杯采用溶出度測(cè)定法（中國(guó)藥典2010年版附錄XC第三法）裝置，將去掉防粘層的貼片用 雙面膠固定于金屬不銹鋼圓盤(pán)上，將不銹鋼盤(pán)放置在溶出杯中，釋放面朝上。以0. 9%氯化 鈉溶液l〇〇ml為釋放介質(zhì)，溫度32 ±0. 5°C，轉(zhuǎn)速為每分鐘80轉(zhuǎn)，依法操作，168小時(shí)內(nèi)每24 小時(shí)取樣5ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并補(bǔ)充相同溫度和體積的釋放介質(zhì)，實(shí)驗(yàn)過(guò) 程中，保持密閉條件。另分別取可樂(lè)定對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇lml使溶解后，用釋放 介質(zhì)定量稀釋制成與相應(yīng)各取樣時(shí)間的釋放液濃度相當(dāng)?shù)娜芤?，作為?duì)照品溶液；取上述 溶液，用辛烷基鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-三乙胺溶液（取三乙胺〇. 5ml，加水1000ml， 用磷酸調(diào)節(jié)pH值至2. 0) (13:87)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)220nm，流速1. 0ml/分鐘，進(jìn)行測(cè)定。 計(jì)算每片在不同時(shí)間的釋放量。本品在24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)、120小時(shí)、144 小時(shí)和168小時(shí)的累積釋放量應(yīng)分別為標(biāo)示量的20%~30%，25%~45%，30%~55%， 35%~65%，40%~75%，45%~85%和 50% 以上。
[0017] 發(fā)明人考察了本發(fā)明上述組成和方法制得的不同批次的可樂(lè)定貼片，數(shù)據(jù)如下， 結(jié)果表明，本發(fā)明的可樂(lè)定貼片藥效在168小時(shí)內(nèi)，藥物勻速釋放，真正達(dá)到了長(zhǎng)效控釋的 效果。
[0018] 本品按照上述方法檢測(cè)，釋放度數(shù)據(jù)如下：
[0019]
[0020] 同時(shí)，本發(fā)明也用同樣的方法考察了與本發(fā)明最接近的現(xiàn)有技術(shù)的貼劑，在對(duì)比 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其長(zhǎng)效控釋的效果不好，理論上應(yīng)在7天平均釋放有效濃度的藥物，但在第4 天時(shí)，經(jīng)測(cè)試，藥物已經(jīng)基本上釋放完成，累積釋放量在第四天時(shí)已經(jīng)達(dá)到或接近80%，沒(méi) 有達(dá)到長(zhǎng)效控釋的目的和效果。
[0021] 本方面的貼片皮膚耐受度好，經(jīng)過(guò)人體測(cè)試，而且該藥物貼劑的皮膚耐受度不好， 貼合在皮膚上時(shí)有異物感，易脫落。
[0022] 本發(fā)明的上述可樂(lè)定貼片的制備方法，包括以下步驟：
[0023] 1、可樂(lè)定微粉（0. 5g)與壓敏膠87-2287(16. 5g(以固形物含量計(jì)））混合，涂布 在離型材復(fù)合膜上，干燥，與控釋膜一起壓覆成可樂(lè)定復(fù)合膜；其中的干燥為五節(jié)控溫的 干燥過(guò)程，即，干燥過(guò)程分為五節(jié)，采用程序控溫，使溫度呈現(xiàn)正態(tài)分布，第一節(jié)溫度范圍 為30-55°C，第二節(jié)溫度范圍為45-65°C，第三節(jié)溫度范圍為50-80 °C，第四節(jié)溫度范圍為 55-85°C，第五節(jié)溫度為50-80°C，每節(jié)控溫時(shí)間在15-20分鐘；
[0024] 2、可樂(lè)定糊狀物，與壓敏膠87-2677混合，涂布在被襯膜上，干燥，得到可樂(lè)定載 藥膠層；所述的干燥過(guò)程分為五節(jié)，采用程序控溫，使溫度呈現(xiàn)正態(tài)分布，第一節(jié)溫度范圍 為35-55°C，第二節(jié)溫度范圍為45-65°C，第三節(jié)溫度范圍為50-80 °C，第四節(jié)溫度范圍為 55-85 °C，第五節(jié)溫度為50-85 °C。
[0025] 3、將步驟1得到的可樂(lè)定復(fù)合膜和步驟2得到的可樂(lè)定載藥膠層壓合，沖壓切制， 得到本發(fā)明的可樂(lè)定貼片。
[0026] 上述步驟中，干燥的溫度非常關(guān)鍵，如果溫度掌控不好，就會(huì)產(chǎn)生粘附層干不透的 現(xiàn)象，或者是過(guò)于干燥壓不上其他膜材，本發(fā)明的五節(jié)控溫可以使粘附層及干燥徹底了，同 時(shí)還能很好地壓覆在控釋膜上，既不過(guò)濕過(guò)干，也能達(dá)到粘附壓覆的最佳效果。
[0027] 發(fā)明人通過(guò)以下試驗(yàn)考察不同溫度參數(shù)對(duì)粘附性和干燥程度的影響。
[0028] 在溫度參數(shù)篩選過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，不同的干燥溫度得到的干燥效果有很大的 差異，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)如下：
[0029] 干燥溫度曲線1:順序?yàn)?0°(：、20°(：、30°(：、40°(：、45°(：時(shí)，此時(shí)得到的干膠層未干 透；
[0030] 干燥溫度曲線2:順序?yàn)?0°(：、30°(：、40°(：、50°(：、60°(：時(shí)，此時(shí)得到的干膠層粘附 性較差；
[0031] 干燥溫度曲線3:順序?yàn)?0°(：、35°(：、45°(：、55°(：、65°(：時(shí)，此時(shí)得到的干膠層含有 大量氣泡；
[0032] 干燥溫度曲線4:順序?yàn)?0°(：、65°(：、75°(：、80°(：、70°(：時(shí)，此時(shí)得到的干膠層含有 大量氣泡；
[0033] 干燥溫度曲線5:順序?yàn)?5°C、75°C、85°C、85°C、70°C時(shí)，此時(shí)得到的干膠層粘附 性較差；<