一種瑞舒伐他汀鈣片的制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及藥物制劑的制備技術領域，具體指一種瑞舒伐他汀鈣片的制備方法?！颈尘凹夹g】
[0002] 瑞舒伐他汀|丐（Crestor)是AstraZeneca公司的他汀類藥物，于2003年在美國 上市。瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，具有強有力的HMG-CoA還原酶抑 制活性。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉(zhuǎn)變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽一一膽固 醇前體的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝一一降低膽固醇的靶向器官，瑞舒伐他 汀可增加肝LDL細胞表面的受體數(shù)目，促進LDL的吸收和分解代謝，抑制VLDL的肝合成，由 此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。目前，瑞舒伐他汀降低LDL-C、升高HDL-C的作用優(yōu)于已上 市的其它他汀類藥物，且其耐受性與安全性好，被譽為"超級他汀"。
[0003] 然而，瑞舒伐他汀較為不穩(wěn)定，在pH值低于8的情況下很容易降解，形成的主要產(chǎn) 物為內(nèi)酯降解產(chǎn)物和氧化產(chǎn)物，從而給制劑的生產(chǎn)和貯存造成困難。為了提高瑞舒伐他汀 的穩(wěn)定性，授權公告號為CN1041794的中國發(fā)明專利《含有一種β-羥基-β-甲基戊二酸 單酰輔酶Α還原酶抑制劑的穩(wěn)定的藥物組合物》公開了一種藥物組合物，該組合物中添加了 一種"堿性介質(zhì)"，當組合物吸收水或向組合物中加入少量水時，這種堿性介質(zhì)會在組合物 周圍形成一個pH為8~10的微環(huán)境，使藥物保持較好的穩(wěn)定性。但是，上述組合物在進入 人體胃部后會先進行消化，而正常情況下，胃液的PH值為1. 3~1. 8,即使在飯后被稀釋，胃 液的pH值也只能上升至3. 5左右，上述藥物產(chǎn)生的pH為8~10的微環(huán)境會對胃環(huán)境產(chǎn)生 極大的影響，容易導致人體胃部不適。
[0004] 另外，采用濕法制粒，生產(chǎn)過程中的高溫高濕也容易導致瑞舒伐他汀鈣產(chǎn)生降解， 存儲過程中，瑞舒伐他汀鈣由于其吸濕、吸潮性也存在難以保存的難題。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明所要解決的技術問題是針對現(xiàn)有技術的現(xiàn)狀，提供一種瑞舒伐他汀鈣片的 制備方法，該方法步驟簡單，瑞舒伐他汀鈣片在制備過程中及后期存儲中均具有較好的穩(wěn) 定性，且不會對胃腸環(huán)境造成影響。
[0006] 本發(fā)明解決上述技術問題所采用的技術方案為：一種瑞舒伐他汀鈣片的制備方 法，其特征在于包括以下步驟：
[0007] (1)設計藥物組成：所述瑞舒伐他汀鈣片的各組分及含量為
[0008]
[0009] (2)按照步驟（1)的配比，將可溶性堿性無機鹽溶于粘合劑的水溶液中備用；
[0010] (3)將瑞舒伐他汀鈣、填充劑及崩解劑混合均勻得到混合物；將步驟（1)所得溶液 加入該步驟所得混合物中制粒；
[0011] ⑷將潤滑劑加入步驟⑶的粒劑中混合均勾，壓片并包衣。
[0012] 作為本發(fā)明的改進，所述的粘合劑為羥丙甲纖維素或聚乙烯比咯烷酮。
[0013] 進一步改進，所述羥丙甲纖維素或聚乙烯比咯烷酮水溶液的質(zhì)量濃度為1~ 10%〇
[0014] 再改進，所述的可溶性堿性無機鹽為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉中的一種或多 種。
[0015] 作為優(yōu)選，所述的填充劑為微晶纖維素、甘露醇、乳糖、淀粉的一種或多種。
[0016] 優(yōu)選地，所述的崩解劑為交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲淀粉鈉、低取代羥 丙纖維素中的一種或多種。
[0017] 優(yōu)選地，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。
[0018] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明的藥物組合物制備工藝簡單，對設備 無特殊要求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明的關鍵在于先將可溶性堿性無機鹽溶于粘合劑中， 再將該溶液加入輔料與主藥的混合物中進行濕法制粒，本發(fā)明中添加的微量可溶性堿性無 機鹽先進行溶解，這樣可以確保堿性無機鹽與主藥及輔料的混合物充分、均勻接觸，并且防 止主藥在濕法制粒過程中被降解，從而確保藥品在制備過程中具有較好的穩(wěn)定性；同時，微 量可溶性堿性無機鹽溶解后提供的堿性環(huán)境將主藥及輔料融合其中，可防止藥品在存儲過 程中發(fā)生降解，從而確保藥品在后期存儲中也具有較好的穩(wěn)定性；由于本發(fā)明中添加的可 溶性堿性無機鹽量極少，將0. 12g(-片）制備的藥品組合物溶于100mL純化水中pH值約 為7. 0~7. 5,接近中性，因此不會對胃腸環(huán)境造成影響。
【附圖說明】
[0019] 圖1為本發(fā)明實施例制備方法的結構框圖。
【具體實施方式】
[0020] 以下結合附圖實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述。
[0021] 實施例1 :
[0022] 如圖1所示，本實施例瑞舒伐他汀鈣片的制備方法包括以下步驟：
[0023] (1)設計藥物組成：按照1000片計，瑞舒伐他汀鈣片的各組分及含量為
[0024]
[0025] (2)將羥丙甲纖維溶于水中得到質(zhì)量濃度為1. 6%的溶液，按照步驟（1)的配比， 將碳酸鈉溶于該溶液中備用；
[0026] (3)將瑞舒伐他汀媽、微晶纖維素、乳糖及交聯(lián)聚維酮混合均勻得到混合物；將步 驟（1)所得溶液加入該步驟所得混合物中，采用24目篩制粒，55°C下干燥后用30目篩整 粒；
[0027] (4)將硬脂酸鎂加入步驟⑶的粒劑中混合均勾，壓片并包衣。
[0028] 實施例2:
[0029] 如圖1所示，本實施例瑞舒伐他汀鈣片的制備方法包括以下步驟：
[0030] (1)設計藥物組成：按照1000片計，瑞舒伐他汀鈣片的各組分及含量為
[0031]
[0032] (2)將聚乙烯比咯烷酮溶于水中得到質(zhì)量濃度為1%的溶液，按照步驟（1)的配 比，將碳酸氫鈉溶于該溶液中備用；
[0033] (3)將瑞舒伐他汀鈣、微晶纖維素、甘露醇及交聯(lián)羧甲纖維素鈉混合均勻得到混合 物；將步驟（1)所得溶液加入該步驟所得混合物中，采用24目篩制粒，60°C下干燥后用30 目篩整粒；
[0034] (4)將硬脂酸加入步驟（3)的粒劑中混合均勾，壓片并包衣。
[0035] 實施例3:
[0036] 如圖1所示，本實施例瑞舒伐他汀鈣片的制備方法包括以下步驟：
[0037] (1)設計藥物組成：按照1000片計，瑞舒伐他汀鈣片的各組分及含量為
[0038]
[0039] (2)將聚乙烯比咯烷酮溶于水中得到質(zhì)量濃度為10%的溶液，按照步驟⑴的配 比，將氫氧化鈉溶于該溶液中備用；
[0040] (3)將瑞舒伐他汀鈣、淀粉及羧甲淀粉鈉混合均勻得到混合物；將步驟（1)所得溶 液加入該步驟所得混合物中，采用24目篩制粒，60°C下干燥后用30目篩整粒；
[0041] (4)將硬脂富馬酸鈉加入步驟（3)的粒劑中混合均勻，壓片并包衣。
[0042] 實施例4