受體激動劑way163909的新用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于用于治療嗎啡等阿片類物質(zhì)的成癮和戒斷行為的藥物領(lǐng)域，具體涉及 一種高選擇性5-羥色胺5-HT2。受體激動劑在用于治療嗎啡等阿片類物質(zhì)的成癮和戒斷行 為的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿片類物質(zhì)成癮的危害和機(jī)制 阿片類藥物如嗎啡及其化學(xué)合成衍生物海洛因的濫用、依賴和成癮已成為我國以及許 多其他國家特別是西南亞、中亞、東南歐和北美洲等地區(qū)日益嚴(yán)重的社會問題（World Drug Report 2013，United Nations Office on Drugs and Crime)。中國的吸毒人群以濫用海 洛因等阿片類毒品為主，截至2013年底，全國累計(jì)登記吸毒人員247. 5萬名，其中濫用阿片 類毒品人員135. 8萬名、濫用合成毒品人員108. 4萬名，分別占54. 9%和43. 8% ;2013年全 國新發(fā)現(xiàn)登記吸毒人員36. 5萬余名（2014年中國禁毒報(bào)告，國家禁毒委員會辦公室、公安 部禁毒局）。阿片類毒品成癮嚴(yán)重?fù)p害了患者的身心健康、增加家庭和社會負(fù)擔(dān)和誘發(fā)了各 種違法犯罪活動。尋找一種安全有效、能迅速脫毒和戒毒，預(yù)防復(fù)發(fā)的藥物是神經(jīng)藥理學(xué) 家面臨的一個(gè)巨大挑戰(zhàn)。
[0003] 藥物成癮是以不由自主、不擇手段和不計(jì)后果地?cái)z取某種物質(zhì)為特征的慢性、復(fù) 發(fā)性疾病。誘發(fā)成癮的原因包括正性強(qiáng)化因素（精神欣快感、獎賞效應(yīng)）、負(fù)性強(qiáng)化因素 (逃避現(xiàn)實(shí)、減輕戒斷癥狀）及條件性強(qiáng)化因素(應(yīng)激、環(huán)境)。負(fù)性強(qiáng)化因素主要與成癮物 質(zhì)造成的軀體依賴有關(guān)，而正性強(qiáng)化因素及條件性強(qiáng)化因素則與藥物造成的心理依賴及 脫癮后的復(fù)吸密切相關(guān)。目前對于阿片類物質(zhì)造成的心理依賴及脫癮后的高復(fù)吸率的發(fā)生 機(jī)制尚不清楚，臨床上至今尚無理想的解決辦法。
[0004] 嗎啡作用于腦內(nèi)內(nèi)源性阿片肽μ、κ和δ等受體，μ受體是引起成癮性首要的受 體，μ受體基因敲除的小鼠對嗎啡不再產(chǎn)生依賴，κ和δ受體也與成癮性有關(guān)。在生理 條件下，這些受體調(diào)控細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而維持細(xì)胞正常代謝和生理穩(wěn)態(tài)。大量 和長時(shí)間應(yīng)用嗎啡和外源性阿片類物質(zhì)遏制了內(nèi)源性阿片肽的形成和釋放、阿片受體耐受 性增加、敏感性下降，致使用藥量越來越大，同時(shí)細(xì)胞生理穩(wěn)態(tài)失衡。一旦停藥，內(nèi)源性阿 片肽的供應(yīng)以及受體功能恢復(fù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足需求，導(dǎo)致軀體去甲腎上腺素（NA)、乙酰膽堿 (ACh)遞質(zhì)系統(tǒng)功能亢進(jìn)，機(jī)體功能狀態(tài)遂嚴(yán)重紊亂，從而產(chǎn)生戒斷反應(yīng)。
[0005] 阿片類物質(zhì)引起的強(qiáng)大的精神獎賞效應(yīng)是其毒癮形成、維持、復(fù)發(fā)以及強(qiáng)迫性覓 藥行為的基礎(chǔ)。中腦邊緣系統(tǒng)多巴胺獎賞系統(tǒng)與嗎啡成癮的形成和強(qiáng)化密切相關(guān)，中腦腹 側(cè)被蓋區(qū)（VTA)DA能神經(jīng)元投射到伏膈核（NAc)，內(nèi)側(cè)前額葉皮層（PFC)等腦區(qū)。目前認(rèn) 為成癮物質(zhì)增加 VTA DA神經(jīng)元興奮性，導(dǎo)致NAc DA水平增加是產(chǎn)生成癮行為的基礎(chǔ)。正 常情況下，VTA區(qū)的DA能神經(jīng)元的活動受到GABA能神經(jīng)元的緊張性抑制，而GABA能神 經(jīng)元上存在μ受體，當(dāng)嗎啡與μ受體激動劑結(jié)合后，可抑制GABA能神經(jīng)元。減少GABA 的釋放，取消對于DA能神經(jīng)元的緊張性抑制，使釋放到NAc區(qū)的DA量增加，作用于Dl 受體從而完成阿片的獎賞效應(yīng)，此外阿片類物質(zhì)還可通過NAc區(qū)的相應(yīng)阿片受體，增加 DA 釋放產(chǎn)生直接效應(yīng)。除DA外，NE、5-HT和興奮性氨基酸遞質(zhì)系統(tǒng)也參與嗎啡等阿片類物質(zhì) 成癮、依賴、耐受和戒斷反應(yīng)。
[0006] 嗎啡等阿片類物質(zhì)成癮的藥物治療研宄進(jìn)展 目前臨床上主要的治療手段是用阿片受體激動劑的替代藥物遞減療法，其治療的 原理為用半衰期長、成癮性較低的阿片μ受體激動劑來部分滿足吸毒者的要求，然后將 藥量逐漸減少，使戒斷癥狀逐漸消失，其代表性藥物有美沙酮（methadone)及丁丙諾啡 (buprenorphine)等進(jìn)行維持治療，其治療作用的實(shí)質(zhì)是以一種成癮潛力較小的藥物替代 外源性阿片或阻斷阿片受體，但這種療法必將造成新的藥癮。
[0007] 美沙酮是人工合成的阿片受體激動劑，具有嗎啡樣的藥理作用，其與阿片受體親 和力大，起效慢，成癮潛力小，維持時(shí)間長，作用時(shí)間可維持24小時(shí)。減輕成癮者求藥心 理和強(qiáng)迫性用藥，能降低復(fù)吸率，促進(jìn)行為治療，并使患者能夠?qū)Ｗ⒂诰S持關(guān)系和日常工作 等。耐受性和依賴性發(fā)生較慢，戒斷癥狀較輕，且口服效果良好。上述特點(diǎn)是美沙酮成為替 代遞減療法的主要臨床用藥。口服美沙酮可控制戒斷癥狀，但劑量遞減或停用會引起不同 程度的戒斷癥狀，然而長時(shí)間使用阿片類藥物可以產(chǎn)生以癮代癮，產(chǎn)生依賴和輕度耐受性， 不宜長時(shí)間使用。左旋α乙酰美沙酮是一種更長效的美沙酮衍生物，因涉及心律問題（QT 間期延長）而被美國FDA限制使用。
[0008] 丁丙諾啡為阿片受體部分激動劑，對μ、κ和δ受體都有親和力。對μ受體有部 分激動作用，而對κ受體有拮抗作用，其相互作用的動力學(xué)過程比較緩慢。低劑量時(shí)作用 類似于美沙酮，但高劑量時(shí)，其作用就類似納曲酮，它與受體緊密結(jié)合，以致于能夠誘發(fā)高 劑量成癮患者的戒斷癥狀(高劑量成癮患者是指持續(xù)每天使用美沙酮40mg以上者)。
[0009] 納洛酮（Naloxone)和納曲酮（Naltrexone)為阿片受體詰抗劑，高親和力9結(jié)合 腦內(nèi)的阿片受體，使阿片類物質(zhì)不能與受體結(jié)合，使之不能刺激腦內(nèi)的獎賞系統(tǒng)和不啟動 產(chǎn)生愉悅情感的腦內(nèi)過程。依從性不好限制了它們的實(shí)用性，所以僅對15%的海洛因依賴 者有用。在治療之前，患者必須完全從所有阿片類物質(zhì)中脫毒，包括美沙酮和其治療性藥 物，否則，他們可能會因嚴(yán)重的戒斷癥狀而產(chǎn)生危險(xiǎn)。
[0010] 替代阿片類藥物急性脫毒效果雖好，但其本身仍可以成癮，故需要積極尋找非阿 片類脫毒藥物。目前臨床上非阿片類藥物僅起到輔助性治療作用。非阿片受體激動劑類 藥物如α2受體激動劑可樂定、毒蕈堿受體拮抗劑東莨菪堿、鈣離子拮抗劑，其主要作用是 對患者戒斷癥狀進(jìn)行對癥處理。另外，臨床上利用麻醉劑對成癮者實(shí)現(xiàn)意識剝奪，從而使 成癮者能夠沒有痛苦地渡過戒斷期也是一種治療手段，但僅僅為對癥治療，暫時(shí)緩解NE和 Ach能等神經(jīng)興奮導(dǎo)致的戒斷癥狀。
[0011] 上述治療方法大多雖能較好地解決成癮造成的軀體依賴，但對于心理依賴的療 效均不理想，因此尋找一種能夠較好地治療心理依賴從而降低復(fù)吸率的藥物，迫在眉睫。
[0012] 背景 理化性質(zhì)： WAY163909((7bR，10aR)-l，2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-〇ctahydr〇-7bH-cyclopenta-[b] [1，4] diaz印ino[6, 7, lhi] indole)，分子式為C14H18N2,分子量為214. 30600,白色粉末，水溶 性好。
[0013] 藥理學(xué)研宄：5_!11^受體是個(gè)極具潛力的藥物靶標(biāo)用于治療一些中樞神經(jīng)系統(tǒng) 疾病，人類5_HT 2C受體僅存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如脈絡(luò)膜、前額葉、海馬、基底節(jié)以及其它 控制情緒、認(rèn)知和攝食的中樞結(jié)構(gòu)。WAY163909是新合成的一種高選擇性5-HT 2。受體激動 劑，WAY163909 對 5-HT2C受體的親和抑制常數(shù)（[=11 nM)，效力（EC50 = 8 nM; Aiax = 90%)，對5-HT2B親和抑制常數(shù)（Γι = 485nM)，效力（EC5tl= 185 nM; Aiax=40%)，但WAY163909 不能激活5-HT2A受體。對該化合物的研宄目前主要集中在治療精神分裂癥，抑郁癥，以及治 療肥胖癥等。WAY-163909灌胃（3-30 mg/kg，）或者腹腔注射（1-10 mg/kg i.p.)可以 在2小時(shí)內(nèi)劑量