專利名稱：5-HT<sub>2B</sub>受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對5-HT2B受體具有拮抗活性的新的氟化哌啶衍生物、包含這些化合物的藥用組合物及其作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
西沙必利為用作促胃動力藥(gastroprokinetic drug)的血清素5_HT4受體激動劑。其與幾種其它受體例如5-HT2A和5-HT2。、D2L>5-HT3A/b> α 1Α、α 2Α、α 2Β和α 2C顯著相互作用。其由于被報道具有突發(fā)性心律失常而在2000年時從一些市場撤回。這種副作用起源于藥物由于堵塞hERG鉀通道(人類ether-a-go-go相關(guān)基因)引起的QT延長。hERG通道阻滯劑的其中一種已知藥效團(tuán)包含通過具有堿性氮原子的中間部分連接的親水性和疏水性部分。在生理pH下，堿性氮被質(zhì)子化，并且參與與hERG通道孔隙中的Tyr 652殘基的陽離子-η相互作用。為了降低哌啶氮原子的PKa值，并且從而減少堵塞hERG通道的可能性，制備了其中3-甲氧基-哌啶被3-氟哌啶和3，3- 二氟哌啶替代的西沙必利的衍生物。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及式(I)的化合物:
權(quán)利要求
1.一種式⑴的化合物:
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為氟代和化合物為外消旋混合物，或其加成鹽或溶劑合物。
3.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R為氟代和化合物具有旋光度[α]=_14.4°(c=0.3, MeOH, λ = 598 nm; 20°C )，或其加成鹽或溶劑合物。
4.一種藥用組合物，其包含治療有效量的如在權(quán)利要求1-3的任何一項中定義的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
5.一種制備如在權(quán)利要求5中定義的藥用組合物的方法，所述方法特征在于藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如在權(quán)利要求1-3的任何一項中定義的化合物緊密混合。
6.如在權(quán)利要求1-3的任何一項中定義的化合物，其用于治療或預(yù)防肺動脈高壓、肺纖維化或腸易激綜合征。
7.一種治療或預(yù)防肺動脈高壓、肺纖維化或腸易激綜合征的方法，所述方法包括給予有需要的受試者治療有效量的如在權(quán)利要求1-3的任何一項中定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及對5-HT2B受體具有拮抗活性的新的氟化哌啶衍生物、包含這些化合物的藥用組合物及其作為藥物在治療或預(yù)防肺動脈高壓、肺纖維化或腸易激綜合征中的用途。
文檔編號C07D211/58GK103080089SQ201180041597
公開日2013年5月1日 申請日期2011年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月1日
發(fā)明者J.W.J.F.圖林, L.A.L.弗唐克 申請人:詹森藥業(yè)有限公司