專利名稱：用于快速構建放射性核素標記探針的四嗪-反式環(huán)辛烯連接反應的制作方法
用于快速構建放射性核素標記探針的四嗪-反式環(huán)辛烯連接反應
背景技術：
正電子發(fā)射斷層顯像(PET)是利用發(fā)射正電子的放射性核素(C-11、N-13、0-15和F-18)的無創(chuàng)成像方法。例如，F(xiàn)-18PET具有許多使其具有臨床吸引力的屬性，包括100%正電子效率、非常高的比放射性和約110分鐘的短半衰期。但是，F(xiàn)-18的短半衰期和氟化物的不良親核性使得其很難將F-18合并到復雜分子中。目前，放射化學是PET領域的主要限制因素。盡管最近有一些進展，但是在反應速率、效率和選擇性方面改善F-18合并仍存在挑戰(zhàn)。本發(fā)明人先前描述了作為一種以快速反應速率進行并且不需要催化的生物綴合方法的四嗪-反式環(huán)辛烯連接反應(ligation) ( “TTC0連接反應”)(M.L.Blackman,M.Royzen 和 J.M.Fox, J.Am.Chem.Soc.2008，130，13518-13519.)。使用本發(fā)明人開發(fā)的光化學流反應(photochemical flow-reaction)由順式環(huán)辛烯容易地制備了反式環(huán)辛烯衍生物(M.Royzen, G.P.A.Yap 和 J.M.Fox, J.Am.Chem.Soc.2008，130，3760-3761)。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，3，6_ 二芳基-S-四嗪為綴合物和原始材料二者提供了快速反應性和穩(wěn)定性的優(yōu)良組合。尤其是，已表明3，6_ 二(吡啶基)-s-四嗪表現(xiàn)出優(yōu)良特性。因此，反式環(huán)辛烯與Ia之間的反應快速進行(在9: IMeOH:水中k2為 2000 ^^),并且在細胞基質和細胞溶解產(chǎn)物中成功進行。3，6_ 二(2-吡啶基)-S-四嗪可容易地功能化為其酰胺衍生物(Ib)，從而表現(xiàn)出對于水的優(yōu)良穩(wěn)定性和生物親核性。
權利要求
1.一種反式環(huán)辛烯與四嗪的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述加合物具有標記有放射性核素的取代基。
2.權利要求1的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述取代基是所述狄爾斯-阿爾德加合物的所述反式環(huán)辛烯殘基上的取代基。
3.權利要求1的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述取代基是所述狄爾斯-阿爾德加合物的所述四嗪殘基上的取代基。
4.上述權利要求中任一項的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述狄爾斯-阿爾德加合物與生物分子共價結合。
5.權利要求4的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述生物分子是在動物或人中的。
6.權利要求4或5的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述狄爾斯-阿爾德加合物的所述反式環(huán)辛烯殘基與所述生物分子共價結合。
7.權利要求6的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述反式環(huán)辛烯殘基是通過所述生物分子與根據(jù)結構25、26或27中任一種的化合物反應形成的殘基
8.權利要求6或7的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述取代基在所述狄爾斯-阿爾德加合物的所述四嗪殘基上并且其中所述放射性核素是18f。
9.權利要求8的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述四嗪殘基是根據(jù)結構5的化合物的殘基
10.權利要求4的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述狄爾斯-阿爾德加合物的所述四嗪殘基與所述生物分子共價結合。
11.權利要求10的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述四嗪殘基是通過所述生物分子與根據(jù)結構13的化合物反應形成的殘基
12.權利要求10的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述四嗪殘基是通過所述生物分子與根據(jù)結構24的化合物反應形成的殘基
13.權利要求10-12中任一項的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述取代基在所述狄爾斯-阿爾德加合物的所述反式環(huán)辛烯殘基上并且其中所述放射性核素是18f。
14.權利要求13的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述反式環(huán)辛烯殘基是根據(jù)結構9的化合物的殘基
15.權利要求13的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述反式環(huán)辛烯殘基是根據(jù)結構17的化合物的殘基
16.—種產(chǎn)生動物或人中的器官的PET或其他圖像的方法，其包括在所述動物或人中形成反式環(huán)辛烯與四嗪的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述加合物具有標記有放射性核素的取代基。
17.權利要求16的方法，其中所述狄爾斯-阿爾德加合物與生物分子共價結合。
18.權利要求16或17的方法，其中所述放射性核素是18F。
19.根據(jù)結構5的化合物
20.根據(jù)結構9的化合物
21.根據(jù)結構17的化合物
22.根據(jù)結構13的 化合物
23.根據(jù)結構24的化合物
24.根據(jù)結構25的化合物
25.根據(jù)結構26的化合物
26.根據(jù)結構27的化合物
全文摘要
本發(fā)明提供了一種反式環(huán)辛烯與四嗪的狄爾斯-阿爾德加合物，其中所述加合物具有標記有放射性核素的取代基。一種產(chǎn)生動物或人中的器官的PET或其他圖像的方法包括在所述動物或人中形成所述狄爾斯-阿爾德加合物。本發(fā)明提供了適用于制備所述加合物的反式環(huán)辛烯和四嗪。
文檔編號C07D401/14GK103221398SQ201180041210
公開日2013年7月24日 申請日期2011年7月21日 優(yōu)先權日2010年7月23日
發(fā)明者約瑟夫·M·?？怂? 馬修·哈辛克, 梅利莎·布萊克曼, 李子博, 彼得·S·孔蒂, 拉馬赫亞姆·塞爾瓦拉杰 申請人:特拉華大學, 南加利福尼亞大學