一種孟魯司特的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯司特的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 孟魯司特鈉 (Monte lukast Sodium)，化學(xué)名為：（ + )-1-[[[(lR)-1-[3_[( IE) _2_ (7_氣_2_卩奎琳基)-乙烯基]苯基]-3_[2_( 1-羥基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]環(huán)丙烷 乙酸單鈉鹽，分子式:C35H35ClNNa〇3S，分子量:608.18，結(jié)構(gòu)式為：
[0004] 孟魯司特鈉(商品名:順爾寧）由美國(guó)默克公司研發(fā)，1998年2月首次在芬蘭和墨西 哥上市，1999年獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式上市。該化合物是一種口服的 白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體，從而達(dá)到改善氣道炎癥， 有效控制哮喘癥狀，此外還適用于過(guò)敏性鼻炎的治療。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于孟魯司特鈉合成，多以化合物2-[2-[3-(R)-[3-[2_(7-氯-2-喹啉 基）乙烯基]苯基]-3-羥基]丙基苯基]-2-丙醇（以下簡(jiǎn)稱喹啉二醇類化合物)為原料進(jìn)行制 備。
[0006] 原研加拿大麥克氟羅斯特公司在CN1061407A中公開了該化合物的制備方法，它采 用喹啉二醇化合物在二異丙基乙基胺存在下與甲基磺酰氯反應(yīng)，分離得到中間體2-[2-[3_ (R)-[3-[2-(7-氯_2_喹啉基）乙烯基]苯基]_3_甲基橫酰氧基]丙基苯基]_2_丙醇（以下簡(jiǎn) 稱甲磺酸酯化合物），然后與1_(巰基甲基)_環(huán)丙基乙酸甲酯反應(yīng)后經(jīng)水解、成鹽得到孟魯 司特鈉，具體路線如反應(yīng)方程式1所示。該方法中甲磺酸酯化合物的制備需要在_35°C左右 的低溫下進(jìn)行，該反應(yīng)對(duì)生產(chǎn)設(shè)備要求較高，大大增加了生產(chǎn)成本。且該甲磺酸酯化合物需 于-18°C干燥條件下保存，其對(duì)水分和空氣都不穩(wěn)定。因此，該種方法進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)控制 的難度非常大。
[0007]
[0008] CN1139429A中公開了另一種合成孟魯司特鈉的方法，該方法是CN1061407A公開的 合成方法的改進(jìn)方法，該方法首先在有機(jī)溶劑中將1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸與一種鋰堿 反應(yīng)生成1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸二陰離子二鋰，然后將二陰離子二鋰子化合物與甲磺 酸酯化合物反應(yīng)制備得到孟魯司特，進(jìn)一步成鹽得到孟魯司特鈉。具體路線反應(yīng)方程式2所 示。該法中使用的堿性丁基鋰試劑危險(xiǎn)且昂貴，而且反應(yīng)混合物中存在的過(guò)量丁基鋰導(dǎo)致 大量副產(chǎn)物，最終降低了產(chǎn)品純度和產(chǎn)率。
[0010] 反應(yīng)方程式2
[0011] PCT國(guó)際專利W02005/105751公開了一種制備孟魯司特鈉的方法，所述方法包括在 溶劑/助溶劑/堿的存在下將1-(巰基甲基)環(huán)丙基乙酸的甲酯與甲磺酸酯化合物反應(yīng)，在多 種溶劑存在下制得孟魯司特酸，并將所述酸轉(zhuǎn)化成孟魯司特鈉，具體路線見反應(yīng)方程式3。
[0013] 以上所述方法中，均涉及采用喹啉二醇化合物合成甲磺酸酯化合物，其制備過(guò)程 一般需在_30°C左右低溫下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備要求較高，控制難度較大。且在整個(gè)合成中使用了 多種大量的有機(jī)溶劑，不利于環(huán)保。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種孟魯司特的合成方法。該合成方法采用微反應(yīng) 器進(jìn)行反應(yīng)且反應(yīng)過(guò)程中采用同一種有機(jī)溶劑，工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，環(huán)境友好，所得 孟魯司特的純度達(dá)99.8%以上，適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0015] 本發(fā)明的具體反應(yīng)方程式如下所示。
[0017] 本發(fā)明的技術(shù)方案是:一種孟魯司特的合成方法，其特征是，包括以下步驟：
[0018] (1)將1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸和堿加入有機(jī)溶劑中，控溫10-30°C下攪拌反應(yīng) l-3h，得1_(巰基甲基)_環(huán)丙基乙酸二陰離子堿溶液（簡(jiǎn)稱二陰離子堿溶液）；所述堿與1-(巰基甲基)_環(huán)丙基乙酸的摩爾比為1.5-2.5:1，優(yōu)選2.05:1;
[0019] 將喹啉二醇類化合物和三乙胺溶于有機(jī)溶劑中得喹啉二醇溶液;所述三乙胺與喹 啉二醇類化合物的摩爾比為1.0-2.0:1，優(yōu)選1.2:1;
[0020] 將對(duì)甲苯磺酰氯溶于有機(jī)溶劑中得對(duì)甲苯磺酰氯溶液；
[0021 ]所述喹啉二醇類化合物、1 _(巰基甲基)_環(huán)丙基乙酸和對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比1: 1.0-1.5:1.0-1.5，優(yōu)選1:1.1:1.0;
[0022] (2)控制流速分別將喹啉二醇溶液和對(duì)甲苯磺酰氯溶液通入微反應(yīng)器中，于溫度 10-30°C下混合反應(yīng)(反應(yīng)1)10-20分鐘，得對(duì)甲苯磺酸酯化合物溶液(如結(jié)構(gòu)式II所示）；
[0023] (3)控制步驟(2)所得對(duì)甲苯磺酸酯化合物溶液流速與通入的1_(巰基甲基)_環(huán)丙 基乙酸二陰離子堿溶液在10-30°C下混合反應(yīng)(反應(yīng)2)20-40分鐘，得孟魯司特料液出微反 應(yīng)器；
[0025] (4)將孟魯司特料液滴入純化水中，加有機(jī)溶劑萃取雜質(zhì)；水相加酸調(diào)節(jié)pH5.0- 6.9(優(yōu)選pH5.5-6.0)，然后攪拌析晶，過(guò)濾，干燥得孟魯司特固體。
[0026] 本發(fā)明所用的微反應(yīng)器包括三個(gè)控溫單元(二陰離子堿溶液控溫單元、喹啉二醇 溶液控溫單元和對(duì)甲苯磺酰氯溶液控溫單元）、反應(yīng)1單元和反應(yīng)2單元，其中對(duì)甲苯磺酰氯 溶液控溫單元、喹啉二醇溶液控溫單元均與反應(yīng)1單元相連，反應(yīng)1單元和二陰離子堿溶液 控溫單元均與反應(yīng)2單元相連。喹啉二醇溶液和對(duì)甲苯磺酰氯溶液先分別進(jìn)入微反應(yīng)器的 喹啉二醇溶液控溫單元和對(duì)甲苯磺酰氯溶液控溫單元，控溫10-30°C，然后進(jìn)入微反應(yīng)器的 反應(yīng)1單元混合反應(yīng)10-20分鐘(Tl = 10-20分鐘）；然后再與進(jìn)入微反應(yīng)器的二陰離子堿溶 液控溫單元控制溫度為10-30°C的二陰離子溶液一起進(jìn)入反應(yīng)2單元，在反應(yīng)2單元反應(yīng)20-40分鐘（T2 = 20-40分鐘）后，出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。本發(fā)明的微反應(yīng)器采用康寧（上 海)管理有限公司生產(chǎn)的康寧低流量微通道反應(yīng)器LFR。
[0027] 所述步驟（1)中堿可為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉等 中的一種或多種，優(yōu)選氫氧化鈉和甲醇鈉。
[0028] 所述步驟（1)中三種溶液使用的有機(jī)溶劑是相同的。它可為二甲基甲酰胺、二甲基 亞砜、四氫呋喃、丙酮和乙腈中的一種，優(yōu)選為二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
[0029] 所述步驟（1)中二陰離子堿溶液中有機(jī)溶劑與1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸用量比 為l-6ml/g，優(yōu)選2-3ml/g。所述喹啉二醇溶液中有機(jī)溶劑與喹啉二醇類化合物用量比為1-6ml/g，優(yōu)選2-3ml/g。所述對(duì)甲苯磺酰氯溶液中有機(jī)溶劑與對(duì)甲苯磺酰氯的用量比為1-2ml/g〇
[0030] 所述步驟(2)中反應(yīng)1的控制反應(yīng)溫度優(yōu)選為10-15°C。所述步驟(2)中喹啉二醇溶 液進(jìn)微反應(yīng)器的流速為3-12ml/min，優(yōu)選6ml/min。所述對(duì)甲苯磺酰氯溶液進(jìn)微反應(yīng)器的流 速為 l-3ml/min，優(yōu)選 1 · 5ml/min〇
[0031] 所述步驟(3)中反應(yīng)2的控制反應(yīng)溫度優(yōu)選為20_25°C。所述二陰離子堿溶液進(jìn)微 反應(yīng)器的流速為l-3ml/min，優(yōu)選2ml/min。所述對(duì)甲苯磺酸酯化合物溶液的流速為5-15ml/ min，優(yōu)選 10ml/min〇
[0032] 所述步驟(4)中純化水的用量為10_20ml/g(以喹啉二醇類化合物計(jì)），優(yōu)選12ml/ g°
[0033]所述步驟(4)中萃取用有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯甲烷、二氯 甲烷、甲苯、乙醚、二乙醚、甲乙醚、甲基叔丁基醚、甲基異丁基酮中的一種，優(yōu)選乙酸乙酯和 二氯甲烷。所述萃取用溶劑的單次用量為2-10ml/g(以喹啉二醇類化合物計(jì)），優(yōu)選3-4ml/
[0034] 所述步驟(4)中的酸可以為甲酸、乙酸、鹽酸、硫酸、磷酸、酒石酸、亞硫酸氫鈉等無(wú) 機(jī)酸和有機(jī)酸中的一種或多種，優(yōu)選乙酸和酒石酸。
[0035]本發(fā)明的有益效果為：
[0036] 1、采用微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)每個(gè)反應(yīng)單元反應(yīng)物料的充分混合和對(duì)反應(yīng)的 精確控制，大大減少副反應(yīng)的發(fā)生，從而獲得高收率和高純度產(chǎn)物，實(shí)現(xiàn)反應(yīng)過(guò)程的連續(xù)性 和自動(dòng)化，相比傳統(tǒng)反應(yīng)方式，具有時(shí)間短，安全易控，生產(chǎn)效率高等優(yōu)點(diǎn)；
[0037] 2、反應(yīng)過(guò)程中使用同一種溶劑，溶劑易于循環(huán)回收利用，環(huán)境友好；
[0038] 3、合成反應(yīng)條件溫和，沒有低溫反應(yīng)，大大減少反應(yīng)控制難度；
[0039] 4、本發(fā)明的合成方法中所用到的原料易得，操作簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)副產(chǎn)物少，收率高 U 93.0%)，所得產(chǎn)品純度極好U 99.8%)，且各步反應(yīng)產(chǎn)品易于分離提純，適合工業(yè)化生 產(chǎn)。
【附圖說(shuō)明】
[0040] 圖1為本發(fā)明微反應(yīng)器的結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于 此:本發(fā)明中所用喹啉二醇類化合物、1-(巰基甲基)-環(huán)丙基乙酸及其他試劑和溶劑均可直 接從市場(chǎng)上采購(gòu)得到。
[0042] 實(shí)施例1
[0043] 如圖1所示，本發(fā)明的微反應(yīng)器包括三個(gè)控溫單元(二陰離子堿溶液控溫單元、喹 啉二醇溶液控溫單元和對(duì)甲苯磺酰氯溶液控溫單元）、反應(yīng)1單元和反應(yīng)2單元，其中對(duì)甲苯 磺酰氯控溫單元、喹啉二醇溶液控溫單元均與反應(yīng)1單元相連，反應(yīng)1單元和二陰離子堿溶 液控溫單元均與反應(yīng)2單元相連。
[0044] 喹啉二醇溶液和對(duì)甲苯磺酰氯溶液先分別進(jìn)入微反應(yīng)器的喹啉二醇溶液控溫單 元和對(duì)甲苯磺酰氯溶液控溫單元，控溫10-30°C，然后進(jìn)入微反應(yīng)器的反應(yīng)1單元混合反應(yīng) 10-20分鐘(Tl = 10-20分鐘）；然后再與進(jìn)入微反應(yīng)器的二陰離子堿溶液控溫單元控制溫度 為10-30°C的二陰離子溶液一起進(jìn)入反應(yīng)2單元，在反應(yīng)2單元反應(yīng)20-40分鐘(Τ2 = 20-40分 鐘)后，出微反應(yīng)器進(jìn)行下一步操作。
[0045]實(shí)施例2孟魯司特的制備
[0046] (1)