專利名稱：咪唑烷衍生物的制作方法
專利說明本發(fā)明涉及下式(I)的新型咪唑烷衍生物
權(quán)利要求
1.式(1)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是-C(0) -，-CH2-CH2-或-C (0) -CH2-0
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任何一項的化合物，其中D是N。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任何一項的化合物，其中D是CH。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項的化合物，其中E是亞苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的化合物，其中E是1，3_亞苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R1是低級-烷基-O-C(O)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項的化合物，其中R1是(CH3)3C-O-C(O)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項的化合物，其中R1是R4-SA并且R4如權(quán)利要求1中 定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任何一項的化合物，其中R2是低級-烷基或苯基，所述苯基可 以任選被1至2個獨立地選自低級-烷基中的取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任何一項的化合物，其中R2是異丙基，苯基或2-甲基-苯基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任何一項的化合物，其中R3是苯基或吡啶基，所述苯基或吡 啶基可以任選被1至3個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素，低級-烷基，低級-烷 氧基，C00H，低級-烷基-S02，低級-烷基-SO2-NH, COOH-低級-烷基，羥基-低級-烷基， NH2-低級-烷基，NO2, CN, NH2-SO2 和 N (H，低級-烷基)_S02。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項的化合物，其中R3是苯基或吡啶基，所述苯基或吡 啶基可以任選被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自低級-烷基-SO2,羥基-低 級-烷基，NH2-低級-烷基和NH2-SO2。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項的化合物，其中R3是3-甲磺?；?苯基，4-羥甲 基-3-甲磺?；?苯基，3-氨磺?；?苯基，5-甲磺?；?吡啶-3-基或3-氨基甲基-苯 基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任何一項的化合物，其中R4是低級-烷基，苯基或異卩惡唑基， 所述苯基或異I惡唑基可以任選被1至2個取代基取代，所述取代基獨立地選自鹵素和低 級-烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任何一項的化合物，其中R4是低級-烷基或苯基，所述苯基 可以任選被鹵素取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項的化合物，其中R4是乙基，異丙基，苯基或2-氟-苯基。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項的化合物，所述的化合物選自4' -(1-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-4-甲酸， 4' -(1-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-3-甲酸， 1-苯磺?；?4-(2' ,5' - 二甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮， 1-苯磺?；?4-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮， 3' -(1-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-4-甲酸， 3' -(1-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-3-甲酸， 1-苯磺?；?4-(3'-甲磺酰基-聯(lián)苯-3-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮， N-[3' -(I-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-3-基]-甲磺酰胺， N-[4' -(I-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-3-基]-甲磺酰胺， 3- [3 ‘ - (1-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸， 3' -(1-苯磺?；?2-氧代-3-苯基-咪唑烷-4-基)-聯(lián)苯-2-甲酸， (RS)-1-苯磺?；?3-異丙基-4- (3 ‘-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-咪唑烷-2-酮， 3-異丙基-4- (3 ‘-甲磺酰基-聯(lián)苯-3-基)-1-(丙烷-2-磺?；?-咪唑烷-2-酮， 1- (2-氟-苯磺?；?-3-異丙基-4- (3 ‘-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-咪唑烷-2-酮， 3-異丙基-4-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1-(5-甲基-異P惡唑-4-磺?；?-咪 唑烷-2-酮，1-苯磺?；?4-(4'-羥甲基-3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮， 3-異丙基-1-甲磺酰基-4-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)_咪唑烷-2-酮， 1-乙磺酰基-3-異丙基-4-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)_咪唑烷-2-酮， 1-苯磺?；?4-(4'-羥甲基-3'-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮， 1-苯磺酰基-4-(4'-羥甲基-3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑 烷-2-酮，1-苯磺酰基-3-異丙基-4- (3 ‘-硝基-聯(lián)苯-3-基)-咪唑烷-2-酮，1-苯磺?；?4-(5'-氟-2'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑烷-2-酮，1-苯磺酰基-3-異丙基-4-[3-(5-甲磺?；?吡啶-3-基)-苯基]-咪唑烷-2-酮，3' -(1-苯磺?；?3-異丙基-2-氧代-咪唑烷-4-基)_聯(lián)苯-3-磺酰胺， 1-苯磺酰基-4-(2'-氯-5'-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑烷-2-酮， 1-苯磺?；?4-(5'-氯-2'-甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑烷-2-酮， 1-苯磺?；?4-(5'-氟-2'-甲氧基-聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑烷-2-酮， 3' -(1-苯磺?；?3-異丙基-2-氧代-咪唑烷-4-基)-6-氯-聯(lián)苯-3-甲腈， 3' -(1-苯磺?；?3-異丙基-2-氧代-咪唑烷-4-基)_聯(lián)苯-3-磺酸叔丁酰胺， 1-苯磺?；?4-(5'-乙氧基-2'-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑烷-2-酮， 1-苯磺?；?4-(2' ,5' - 二甲基-聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑烷-2-酮， 1-苯磺酰基-4-(2' ,5' -二氟-聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑烷-2-酮， 4-苯磺?；?6- (3 ‘-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1-苯基-哌嗪-2-酮， 4-苯磺?；?2- (3 ‘-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1-苯基-哌嗪， C-[3' -(4-苯磺酰基-1-苯基-哌嗪-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-甲胺， 反式-1-苯磺?；?3-(3'-甲磺酰基-聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶， 反式-[3 ‘ (1-苯磺?；?4-苯基-哌啶-3-基)-聯(lián)苯-3-基]-甲胺， 反式-3-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯， 順式-1-苯磺?；?3- (3 ‘-甲磺酰基-聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶，反式-3-(2'，5' - 二甲基-聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶--ι-甲酸叔丁醒3 順式-3-(2'，5' - 二甲基-聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶--ι-甲酸叔丁醒3 順式-3--甲磺酰基-聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶-1--甲酸叔丁酯，反式-3--[3-(5-甲磺?；?吡啶-3--基)-苯基]-4-苯基_哌啶-1-甲酸叔丁酯，反式-3--甲基-聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶-1-甲酉髮叔丁酯，順式-5--甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-4-苯基--哌啶-1-甲酸？叔丁酯，順式-5--[3-(5-甲磺酰基-吡啶-3--基)-苯基]-2-氧代，4-苯基-哌啶-ι-甲酸丁酯，順式-5-(2'，5' - 二甲基-聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯， 3-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-4-鄰甲苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，3-[3-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-4-鄰甲苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，和4-苯磺酰基-2-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1-鄰甲苯基-哌嗪， 及其藥用鹽和酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任何一項的化合物，所述的化合物選自1-苯磺?；?4-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-3-苯基-咪唑烷-2-酮，3-異丙基-4-(3 ‘-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1-(丙烷-2-磺?；?-咪唑烷-2-酮， 1- (2-氟-苯磺酰基)-3-異丙基-4- (3 ‘-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-咪唑烷-2-酮 1-乙磺酰基-3-異丙基-4-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-咪唑烷-2-酮，1-苯磺?；?4-(4'-羥甲基-3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-3-異丙基-咪唑 烷-2-酮，1-苯磺?；?3-異丙基-4-[3-(5-甲磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-咪唑烷-2-酮， 3' -(1-苯磺?；?3-異丙基-2-氧代-咪唑烷-4-基)_聯(lián)苯-3-磺酰胺，4-苯磺?；?2-(3 ‘-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-1-苯基-哌嗪，反式-1-苯磺酰基-3-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-4-苯基-哌啶，反式-[3 ‘ (1-苯磺?；?4-苯基-哌啶-3-基)-聯(lián)苯-3-基]-甲胺，順式-5-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-2-氧代-4-苯基-哌啶-1-甲酸叔丁酯，3-(3'-甲磺?；?聯(lián)苯-3-基)-4-鄰甲苯基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯，和4-苯磺?；?2-(3'-甲磺酰基-聯(lián)苯-3-基)-1-鄰甲苯基-哌嗪， 及其藥用鹽和酯。
20. 一種用于制備如權(quán)利要求1-19中任何一項中所定義的式(I)化合物的方法，該方 法包括使式(II)化合物
21.由根據(jù)權(quán)利要求20的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物。
22.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物和藥用載體和/或輔料。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物，其用作用于治療和/或預防由LXRa和 /或LXRii激動劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。
25.一種用于治療和/或預防性治療由LXRa和/或LXRi^激動劑調(diào)節(jié)的疾病的方法， 特別是用于治療和/或預防性治療以下疾病的方法升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平， 低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜 合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟 纖維變性，銀屑病，早老性癡呆，受損/可改善的認知功能，HIV,癌癥，年齡相關(guān)形式的黃斑 變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病，該方法包括將根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何 一項的化合物對人類或動物給藥。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物用于治療和/或預防性治療由LXRa和/ 或LXRii激動劑調(diào)節(jié)的疾病的應(yīng)用。
27.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物用于治療和/或預防性治療以下疾病的應(yīng) 用升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇，動脈粥樣硬化病， 糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮 膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性癡呆，受損/可改善的認 知功能，HIV，癌癥，年齡相關(guān)形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/或施塔加特疾病。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防性治療由 LXR α和/或LXR β激動劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
29.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任何一項的化合物在制備用于治療和/或預防性治療以下疾 病的藥物中的應(yīng)用升高的脂質(zhì)水平，升高的膽固醇水平，低HDL-膽固醇，高LDL-膽固醇， 動脈粥樣硬化病，糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，代謝綜合征，異常脂肪血癥，膿毒病，炎性疾病，傳染病，皮膚病，結(jié)腸炎，胰炎，肝臟膽汁郁積，肝臟纖維變性，銀屑病，早老性癡呆， 受損/可改善的認知功能，HIV，癌癥，年齡相關(guān)形式的黃斑變性，遺傳形式的黃斑變性和/ 或施塔加特疾病。
30.如上定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型咪唑烷衍生物，其中R1至R3，A，D和E如說明書和權(quán)利要求書中所定義，以及其生理上可接受的鹽和酯。這些化合物與LXRα和LXRβ結(jié)合，并且可用作藥物。
文檔編號C07D233/38GK102056902SQ200980121151
公開日2011年5月11日 申請日期2009年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月11日
發(fā)明者烏爾里克·奧布斯特森德, 亨麗埃塔·德姆洛, 坦賈·舒爾茲-加施, 馬修·賴特 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司