本發(fā)明涉及一種作為痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥有效的新型唑苯衍生物(azolebenzenederivative)及其晶體和晶體的制備方法。
背景技術(shù)：
：黃嘌呤氧化酶是在核酸代謝中催化由次黃嘌呤向黃嘌呤轉(zhuǎn)化、再向尿酸轉(zhuǎn)化的酶。針對(duì)黃嘌呤氧化酶的作用，黃嘌呤氧化酶抑制劑通過(guò)抑制尿酸合成來(lái)降低血中尿酸值。即，黃嘌呤氧化酶抑制劑對(duì)高尿酸血癥和由其引起的各種疾病的治療有效。另一方面，高尿酸血癥持續(xù)而導(dǎo)致尿酸鹽晶體沉著，結(jié)果引起的病狀有被稱(chēng)作痛風(fēng)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)結(jié)節(jié)。另外，高尿酸血癥還作為與肥胖、高血壓、血脂異常和糖尿病等有關(guān)的生活習(xí)慣病或代謝綜合征的因素而受到重視，最近通過(guò)流行病學(xué)調(diào)查明確了：高尿酸血癥是腎損害、尿道結(jié)石、心血管疾病的危險(xiǎn)因素(日本痛風(fēng)和核酸代謝學(xué)會(huì)指南修訂委員會(huì)編，“高尿酸血癥和痛風(fēng)的治療指南(高尿酸血癥?痛風(fēng)の治療ガイドライン)第2版”,MedicalReview社,2010)。另外，黃嘌呤氧化酶抑制劑因其對(duì)活性氧簇(reactiveoxygenspecies)產(chǎn)生的抑制活性而被期待著在活性氧簇參與的疾病的治療中的有效性、例如在基于血管功能改善作用的心血管疾病治療中的有效性(Circulation.2006;114:2508-2516)。在臨床上，作為高尿酸血癥的治療藥，使用別嘌醇(allopurinol)、非布索坦(febuxostat)，但別嘌醇被報(bào)道有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死癥、肝損害、腎功能損害等副作用(NipponRinsho,2003;61,Suppul.1:197-201)。作為具有黃嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，例如有人報(bào)道了2-苯基噻唑衍生物(專(zhuān)利文獻(xiàn)1～3)。另一方面，在專(zhuān)利文獻(xiàn)4和專(zhuān)利文獻(xiàn)5中，報(bào)道了中央具有苯環(huán)的二噻唑甲酸衍生物。另外，在專(zhuān)利文獻(xiàn)6和專(zhuān)利文獻(xiàn)7中，報(bào)道了聯(lián)苯噻唑甲酸衍生物?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)專(zhuān)利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開(kāi)第92/09279號(hào)；專(zhuān)利文獻(xiàn)2：日本特開(kāi)2002-105067號(hào)；專(zhuān)利文獻(xiàn)3：國(guó)際公開(kāi)第96/31211號(hào)；專(zhuān)利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開(kāi)第2011/139886號(hào)；專(zhuān)利文獻(xiàn)5：國(guó)際公開(kāi)第2011/101867號(hào)；專(zhuān)利文獻(xiàn)6：國(guó)際公開(kāi)第2010/018458號(hào)；專(zhuān)利文獻(xiàn)7：國(guó)際公開(kāi)第2010/128163號(hào)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明所要解決的課題本發(fā)明的目的在于提供作為痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥有效的新型化合物及其晶體。另外，本發(fā)明的目的在于提供可重現(xiàn)性良好地制備化學(xué)上穩(wěn)定、且適合作為藥物原料藥(原薬)的晶體的方法。用于解決課題的手段本發(fā)明人為了上述目的進(jìn)行了深入地研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了：4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸(以下，也表示為化合物(I))作為黃嘌呤氧化酶抑制劑具有優(yōu)異的尿酸降低作用，可以結(jié)晶化，以及至少存在3種多晶形體。而且發(fā)現(xiàn)了：這些多晶形體可以通過(guò)結(jié)晶化方法分開(kāi)制備。另外，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了：4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基)-1,3-噻唑-5-甲酸鈉(以下有時(shí)也表示為化合物(II))作為黃嘌呤氧化酶抑制劑具有優(yōu)異的尿酸降低作用，以及化合物(II)可以結(jié)晶化。即，本發(fā)明如下：[1]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體；[2][1]所述的晶體，其中，該晶體為A晶；[3][2]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°和29.5°處具有特征峰；[4][2]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜具有圖1所示的圖案；[5][2]所述的晶體，其中，固體NMR光譜(13C)中，在化學(xué)位移為116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm和165.5ppm處具有特征峰；[6][2]所述的晶體，其中，固體NMR光譜(13C)具有圖5所示的圖案；[7][2]所述的晶體，其中，紅外吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)為745cm-1、822cm-1、889cm-1、975cm-1、997cm-1、1611cm-1和1705cm-1處具有特征吸收峰；[8][2]所述的晶體，其中，紅外吸收光譜(KBr法)具有圖8所示的圖案；[9][2]所述的晶體，其中，熱重分析/示差熱分析中的放熱峰為222℃；[10][1]所述的晶體，其中，該晶體為B晶；[11][10]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°和30.5°處具有特征峰；[12][10]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜具有圖2所示的圖案；[13][10]所述的晶體，其中，固體NMR光譜(13C)中，在化學(xué)位移為115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm和166.6ppm處具有特征峰；[14][10]所述的晶體，其中，固體NMR光譜(13C)具有圖6所示的圖案；[15][10]所述的晶體，其中，紅外吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)為744cm-1、810cm-1、972cm-1、997cm-1、1005cm-1、1611cm-1和1710cm-1處具有特征吸收峰；[16][10]所述的晶體，其中，紅外吸收光譜(KBr法)具有圖9所示的圖案；[17][6]所述的晶體，其中，熱重分析/示差熱分析中的放熱峰為225℃，為無(wú)水晶體；[18][1]所述的晶體，其中，該晶體為C晶；[19][18]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°和26.0°處具有特征峰；[20][18]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜具有圖3所示的圖案；[21][18]所述的晶體，其中，固體NMR光譜(13C)中，在化學(xué)位移為116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm和167.0ppm處具有特征峰；[22][18]所述的晶體，其中，固體NMR光譜(13C)具有圖7所示的圖案；[23][18]所述的晶體，其中，紅外吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)為745cm-1、751cm-1、809cm-1、820cm-1、971cm-1、1006cm-1、1613cm-1、1682cm-1和1710cm-1處具有特征吸收峰；[24][18]所述的晶體，其中，紅外吸收光譜(KBr法)具有圖10所示的圖案；[25][18]所述的晶體，其中，熱重分析/示差熱分析中的吸熱峰為88℃，放熱峰為225℃；[26]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸鈉；[27][26]所述的化合物的晶體；[28][27]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°和29.1°處具有特征峰；[29][27]所述的晶體，其中，粉末X射線衍射光譜具有圖4所示的圖案；[30][27]所述的晶體，其中，熱重分析/示差熱分析中的放熱峰為281℃；[31]藥物組合物，該藥物組合物包含：[1]～[30]中任一項(xiàng)所述的化合物或其晶體，和藥學(xué)上可接受的載體；[32]黃嘌呤氧化酶抑制藥，該黃嘌呤氧化酶抑制藥包含[1]～[30]中任一項(xiàng)所述的化合物或其晶體作為有效成分；[33]選自痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、心血管疾病、腎疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病和自身免疫性疾病的一種以上疾病的治療藥或預(yù)防藥，該治療藥或預(yù)防藥含有[1]～[30]中任一項(xiàng)所述的化合物或其晶體作為有效成分；[34]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體(A晶)的制備方法，該制備方法包括下述的步驟：將4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的烷基酯懸浮于溶劑中，添加堿的水溶液進(jìn)行水解的步驟；和將反應(yīng)物進(jìn)行中和的步驟；[35][34]所述的制備方法，該制備方法進(jìn)一步包括：向中和物中加入水進(jìn)行攪拌的步驟；[36]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體(B晶)的制備方法，該制備方法包括：將4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的A晶懸浮于溶劑中的步驟；[37][36]所述的制備方法，該制備方法進(jìn)一步包括：將懸浮液進(jìn)行加熱的步驟；[38][36]或[37]所述的制備方法，其中，溶劑為醚類(lèi)、酮類(lèi)、酯類(lèi)、醇類(lèi)、水、或它們的混合溶劑；以及[39]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體(C晶)的制備方法，該制備方法包括：將4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液進(jìn)行結(jié)晶。發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明，提供作為痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥有效的唑苯衍生物的晶體及其制備方法。本發(fā)明的化合物(I)的晶體、或者化合物(II)或其晶體可以用作藥物制備用原料藥(原體)。另外，本發(fā)明的化合物(I)的晶體、或者化合物(II)或其晶體的制備方法為適合于工業(yè)制備的方法。附圖說(shuō)明圖1：圖1是化合物(I)的A晶的粉末X射線衍射光譜。圖2：圖2是化合物(I)的B晶的粉末X射線衍射光譜。圖3：圖3是化合物(I)的C晶的粉末X射線衍射光譜。圖4：圖4是化合物(II)的A晶的粉末X射線衍射光譜。圖5：圖5是化合物(I)的A晶的固體NMR光譜(13C)。圖6：圖6是化合物(I)的B晶的固體NMR光譜(13C)。圖7：圖7是化合物(I)的C晶的固體NMR光譜(13C)。圖8：圖8是化合物(I)的A晶的紅外吸收光譜(KBr法)。圖9：圖9是化合物(I)的B晶的紅外吸收光譜(KBr法)。圖10：圖10是化合物(I)的C晶的紅外吸收光譜(KBr法)。具體實(shí)施方式“黃嘌呤氧化酶”通常以“廣義”和“狹義”來(lái)使用，“廣義”是指催化由次黃嘌呤向黃嘌呤轉(zhuǎn)化、再向尿酸轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)的酶，“狹義”是指作為催化同一反應(yīng)的酶之一的氧化酶型的黃嘌呤氧化還原酶；在本發(fā)明中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則“黃嘌呤氧化酶”是對(duì)催化由次黃嘌呤向黃嘌呤轉(zhuǎn)化、再向尿酸轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)的酶的總稱(chēng)。在承擔(dān)該反應(yīng)的黃嘌呤氧化還原酶中，存在氧化酶型和脫氫酶型這兩種類(lèi)型，這兩種類(lèi)型也都包含在本發(fā)明的黃嘌呤氧化酶中。在“黃嘌呤氧化酶抑制活性”、“黃嘌呤氧化酶抑制劑”等中，只要沒(méi)有特別說(shuō)明，則“黃嘌呤氧化酶”具有與上述定義相同的含義。本發(fā)明的晶體通過(guò)粉末X射線衍射光譜、固體NMR光譜(13C)、紅外吸收光譜(KBr法)和/或熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)等被表征。這些晶體的粉末X射線衍射(XRD)光譜、固體NMR光譜(13C)和紅外吸收光譜(KBr法)顯示特征性圖案，各晶體具有特征性的衍射角2θ的值。另外，這些晶體即使在熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中也分別顯示特征性的熱行為?；衔?I)的A晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°和29.5°處具有特征峰。另外，化合物(I)的A晶在粉末X射線衍射光譜中，具有圖1所示的圖案。化合物(I)的A晶在固體NMR光譜(13C)中，在化學(xué)位移為116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm和165.5ppm處具有特征峰。另外，化合物(I)的A晶在固體NMR光譜(13C)中，具有圖5所示的圖案。化合物(I)的A晶在紅外吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)為745cm-1、822cm-1、889cm-1、975cm-1、997cm-1、1611cm-1和1705cm-1處具有特征吸收峰。另外，化合物(I)的A晶在紅外吸收光譜(KBr法)中，具有圖8所示的圖案?；衔?I)的A晶在熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中，在222℃處具有放熱峰。A晶為無(wú)水晶體?；衔?I)的B晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°和30.5°處具有特征峰。另外，化合物(I)的B晶在粉末X射線衍射光譜中，具有圖2所示的圖案。化合物(I)的B晶在固體NMR光譜(13C)中，在化學(xué)位移為115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm和166.6ppm處具有特征峰。另外，化合物(I)的B晶在固體NMR光譜(13C)中，具有圖6所示的圖案?；衔?I)的B晶在紅外吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)為744cm-1、810cm-1、972cm-1、997cm-1、1005cm-1、1611cm-1和1710cm-1處具有特征吸收峰。另外，化合物(I)的B晶在紅外吸收光譜(KBr法)中，具有圖9所示的圖案?；衔?I)的B晶在熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中，在225℃處具有放熱峰。B晶為無(wú)水晶體。化合物(I)的C晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°和26.0°處具有特征峰。另外，化合物(I)的C晶在粉末X射線衍射光譜中，具有圖3所示的圖案。化合物(I)的C晶在固體NMR光譜(13C)中，在化學(xué)位移為116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm和167.0ppm處具有特征峰。另外，化合物(I)的C晶在固體NMR光譜(13C)中，具有圖7所示的圖案?；衔?I)的C晶在紅外吸收光譜(KBr法)中，在波數(shù)為745cm-1、751cm-1、809cm-1、820cm-1、971cm-1、1006cm-1、1613cm-1、1682cm-1和1710cm-1處具有特征吸收峰。另外，化合物(I)的C晶在紅外吸收光譜(KBr法)中，具有圖10所示的圖案?；衔?I)的C晶在熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中，在88℃處具有吸熱峰、在225℃處具有放熱峰。C晶被認(rèn)為是與二甲基甲酰胺以1:1的比例形成溶劑合物而得的晶體?；衔?II)的A晶在粉末X射線衍射光譜中，在衍射角2θ＝7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°和29.1°處具有特征峰。另外，化合物(II)的A晶在粉末X射線衍射光譜中，具有圖4所示的圖案。在熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中，在281℃處具有放熱峰。A晶為無(wú)水晶體。在此，“特征峰”是指，在各多晶形的粉末X射線衍射光譜、固體NMR光譜(13C)和紅外吸收光譜(KBr法)中主要觀察到的峰和固有的峰。通過(guò)本發(fā)明的衍射角特別規(guī)定的晶體中也包含觀察到上述特征峰以外的峰的晶體。粉末X射線衍射光譜中的衍射角2θ的位置和相對(duì)強(qiáng)度可根據(jù)測(cè)定條件而略微變動(dòng)，因此，即使在2θ略微不同的情況下，也應(yīng)該適當(dāng)參照光譜整體的圖案來(lái)認(rèn)定晶形的同一性，這樣的誤差范圍的晶體也包括在本發(fā)明中。作為2θ的誤差，例如認(rèn)為是±0.5°、±0.2°。即，通過(guò)上述衍射角特別規(guī)定的晶體還包含在±0.5°或±0.2°的范圍內(nèi)一致的晶體。一般來(lái)說(shuō)，固體NMR光譜(13C)中的化學(xué)位移也可產(chǎn)生誤差。作為這樣的誤差，例如為±0.25ppm、代表性的為±0.5ppm的范圍。即，通過(guò)上述化學(xué)位移特別規(guī)定的晶形還包含在±0.25ppm或±0.5ppm的范圍內(nèi)一致的晶體。一般來(lái)說(shuō)，紅外吸收光譜(KBr法)中的吸收峰也可產(chǎn)生誤差。作為這樣的誤差，例如為±2cm-1、代表性的為±5cm-1的范圍。即，通過(guò)上述波數(shù)特別規(guī)定的晶形還包括在±2cm-1或±5cm-1的范圍內(nèi)一致的晶體。在熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中，“放熱峰”和“吸熱峰”是峰的起始點(diǎn)的溫度，是指通過(guò)外推求出的放熱和吸熱的起始溫度。TG/DTA中的吸熱和放熱峰也可根據(jù)測(cè)定條件而略微變動(dòng)。作為誤差，例如認(rèn)為是±5℃、±2℃的范圍。即，通過(guò)上述峰特別規(guī)定的晶體還包含±5℃或±2℃的范圍內(nèi)一致的晶體。并且，關(guān)于粉末X射線衍射光譜、固體13CNMR光譜、紅外吸收光譜(KBr法)、TG/DTA的任一種，對(duì)于晶體的標(biāo)準(zhǔn)品、例如通過(guò)本申請(qǐng)實(shí)施例記載的方法獲得的各晶體的實(shí)測(cè)值與本申請(qǐng)記載的數(shù)值之差也允許作為測(cè)定誤差。即，在通過(guò)這樣的方法算出的誤差范圍內(nèi)，衍射角、化學(xué)位移、赤外吸收峰、或吸熱和放熱峰一致的晶體也包含在本發(fā)明的晶體中。化合物(I)的A晶可通過(guò)下述的方法制備，所述方法包含下述的步驟：將化合物(I)的烷基酯懸浮于溶劑中，添加堿的水溶液進(jìn)行水解的步驟；以及，將反應(yīng)物進(jìn)行中和的步驟。另外，化合物(I)的A晶的制備方法可以進(jìn)一步包含下述的步驟：向中和物中添加水的步驟；接著，將反應(yīng)溶液進(jìn)行攪拌的步驟。作為將化合物(I)的烷基酯懸浮的溶劑，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、甲基叔丁基醚等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、六氟-2-丙醇、三氟乙醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水或它們的混合溶劑等。優(yōu)選為醚類(lèi)或醇類(lèi)、水或它們的混合溶劑。作為化合物(I)的烷基酯，優(yōu)選碳原子數(shù)1～6的烷基酯，更優(yōu)選乙酯。在此，烷基酯是指直鏈或支鏈的脂肪族飽和烴酯。作為碳原子數(shù)1～6的烷基酯，可以舉出：甲酯、乙酯、異丙酯、叔丁酯等作為具體例子。由化合物(I)的烷基酯水解成化合物(I)的反應(yīng)，可通過(guò)將化合物(I)的烷基酯懸浮于上述溶劑(例如，烷基酯的15倍量)中之后，使等量或稍微過(guò)量的堿與化合物(I)的烷基酯反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。作為優(yōu)選的堿，可以舉出：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰。本反應(yīng)在0℃~100℃下進(jìn)行，優(yōu)選為20～30℃。水解反應(yīng)后，通過(guò)使與所用的堿等量或稍微過(guò)量的酸發(fā)生反應(yīng)來(lái)進(jìn)行中和。作為優(yōu)選的酸，可以舉出鹽酸。中和反應(yīng)可在0℃~100℃下進(jìn)行，優(yōu)選為0℃~30℃。接著，向中和了的反應(yīng)物中加入水(例如，烷基酯的5倍量)，攪拌1小時(shí)之后，濾取析出物并干燥，獲得晶體。對(duì)溶劑量、水的添加量、攪拌條件、至過(guò)濾分離(濾別)為止的時(shí)間沒(méi)有特別限定，但這些條件有時(shí)會(huì)影響晶體的收率、化學(xué)純度、粒徑、粒度分布等，因此，優(yōu)選根據(jù)目的來(lái)組合設(shè)定。濾取可以使用通常的方法，例如自然過(guò)濾、加壓過(guò)濾、減壓過(guò)濾、或離心分離。干燥可以使用通常的方法，例如自然干燥、減壓干燥、加熱干燥、減壓加熱干燥?；衔?I)的烷基酯的合成可通過(guò)任何方法來(lái)進(jìn)行，例如，可以通過(guò)以下的方法來(lái)合成?；衔?A-2)的合成[化學(xué)式1](式中，Y1和Y2表示離去基團(tuán)。)作為Y1和Y2所示的離去基團(tuán)，可以舉出：鹵原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反應(yīng)是通過(guò)在堿存在下使具有離去基團(tuán)的烷基化試劑與化合物(A-1)中的酚式羥基反應(yīng)來(lái)合成化合物(A-2)的方法。作為所使用的堿，可以使用：氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無(wú)機(jī)鹽；乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁氧基鉀等金屬醇鹽；三乙胺、吡啶、4-氨基吡啶、N-乙基-N,N-二異丙胺(DIPEA)、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等有機(jī)胺。本反應(yīng)通過(guò)如下進(jìn)行：在0℃～140℃下，在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，使等量或稍微過(guò)量的堿與化合物(A-1)反應(yīng)之后，加入等量或過(guò)量的烷基化試劑反應(yīng)通常0.5～16小時(shí)。本反應(yīng)優(yōu)選在氮等惰性氣體氣氛下進(jìn)行。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等?；衔?A-4)的合成[化學(xué)式2](式中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷基。)本合成法是通過(guò)使化合物(A-2)和(A-3)偶聯(lián)來(lái)合成化合物(A-4)的方法。作為Y1所示的離去基團(tuán)，可以舉出：鹵原子、甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反應(yīng)通過(guò)如下進(jìn)行：使用等量或一方過(guò)量的化合物(A-2)和(A-3)，在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在堿和過(guò)渡金屬催化劑存在下，視情況加入配體、羧酸和銅(I價(jià)或II價(jià))鹽，在室溫～加熱回流下通常反應(yīng)0.5小時(shí)～2天。本反應(yīng)優(yōu)選在氮等惰性氣體氣氛下進(jìn)行。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等の芳族烴類(lèi)、；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等。作為堿，可以舉出：氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氟化鉀、氟化銫、磷酸三鉀、乙酸鈉、乙酸鉀等，碳原子數(shù)1～6的醇鹽的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、碳原子數(shù)1～6的烷基陰離子的金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽)、四(碳原子數(shù)1～4的烷基)銨鹽(氟化鹽、氯化鹽、溴化鹽)、二異丙基乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、二氮雜雙環(huán)十一碳烯、二氮雜雙環(huán)辛烷或咪唑等。作為過(guò)渡金屬催化劑，可以舉出：銅、鈀、鈷、鐵、銠、釕和銥等。作為配體，可以舉出：三(叔丁基)膦、三(環(huán)己基)膦、叔丁基二環(huán)己基膦、二(叔丁基)環(huán)己基膦或二(叔丁基)甲基膦等。作為銅(I價(jià)或II價(jià))鹽，可以舉出：氯化銅(I)、溴化銅(I)、碘化銅(I)、乙酸銅(I)、氟化銅(II)、氯化銅(II)、溴化銅(II)、碘化銅(II)、乙酸銅(II)和它們的水合物、以及它們的混合物等。作為羧酸，可以舉出：甲酸、乙酸、丙酸、正丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、特戊酸和三氟乙酸等。化合物(A-5)的合成[化學(xué)式3](式中，R表示碳原子數(shù)1～6的烷基。)本合成法是通過(guò)將化合物(A-4)的硝基還原來(lái)合成化合物(A-5)的方法。本反應(yīng)通過(guò)如下進(jìn)行：將化合物(A-4)在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在過(guò)渡金屬催化劑存在下，在氫氣氣氛下于室溫～加熱回流下通常反應(yīng)0.5小時(shí)～2天。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、乙酸乙酯或它們的混合溶劑等。作為過(guò)渡金屬催化劑，優(yōu)選鈀-碳、氫氧化鈀、鈀黑、鉑-碳、拉尼鎳等?；衔?A-6)的合成[化學(xué)式4](式中，R和R1獨(dú)立表示碳原子數(shù)1～6的烷基。)本合成法是使化合物(A-5)和原甲酸酯和疊氮化合物反應(yīng)來(lái)合成四唑環(huán)的方法。本反應(yīng)通過(guò)如下進(jìn)行：使用等量或任一方過(guò)量的化合物(A-5)、原甲酸酯和疊氮化合物，在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中，在酸存在下于室溫～加熱回流下通常反應(yīng)0.5小時(shí)～2天。本反應(yīng)優(yōu)選在氮等惰性氣體氣氛下進(jìn)行。作為原甲酸酯，可以舉出：原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯等。另外，作為疊氮化合物，可以舉出：疊氮化鈉、三甲基甲硅烷基疊氮化物等。作為所使用的酸，可以舉出：甲酸、乙酸等有機(jī)酸；鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸；三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸鐿、三氟甲磺酸鋅、三氯化銦等路易斯酸。作為用于這些反應(yīng)的溶劑，沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)或它們的混合溶劑等，也可以將乙酸等的酸用作溶劑。在合成過(guò)程中，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜法等常規(guī)方法純化上述的中間體化合物?；衔?I)的B晶可以通過(guò)包括將化合物(I)的A晶懸浮于溶劑的步驟的方法進(jìn)行制備。另外，化合物(I)的B晶的制備方法可以進(jìn)一步包括：接著將反應(yīng)溶液進(jìn)行加熱的步驟。在化合物(I)的B晶的制備中，作為將A晶懸浮的溶劑，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、甲基叔丁基醚等醚類(lèi)；丙酮、2-丁酮等酮類(lèi)；乙酸乙酯、乙酸異丁酯等酯類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇、六氟-2-丙醇、三氟乙醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮、水或它們的混合溶劑等。優(yōu)選為醚類(lèi)、酮類(lèi)、酯類(lèi)、醇類(lèi)、水或它們的混合溶劑。將化合物(I)的A晶轉(zhuǎn)換為化合物(I)的B晶通過(guò)如下進(jìn)行：使化合物(I)的A晶懸浮于上述溶劑(例如，化合物(I)的A晶的5～60倍量)中之后，使反應(yīng)溶液加熱回流6小時(shí)。接著，將反應(yīng)溶液在25℃下攪拌之后，濾取析出物并干燥，獲得晶體。溶劑量、加熱時(shí)間、攪拌條件、至過(guò)濾分離為止的時(shí)間沒(méi)有特別限定，但這些條件有時(shí)會(huì)影響晶體的收率、化學(xué)純度、粒徑、粒度分布等，因此，優(yōu)選根據(jù)目的來(lái)組合設(shè)定。濾取可以使用通常的方法，例如自然過(guò)濾、加壓過(guò)濾、減壓過(guò)濾、或離心分離。干燥可以使用通常的方法，例如自然干燥、減壓干燥、加熱干燥、減壓加熱干燥?；衔?I)的C晶可以通過(guò)將化合物(I)利用N,N-二甲基甲酰胺溶劑進(jìn)行結(jié)晶來(lái)獲得。向化合物(I)中加入N,N-二甲基甲酰胺(例如，化合物(I)的10倍量)，在80℃下加熱攪拌使之溶解。使反應(yīng)溶液冷卻至20～30℃，攪拌2小時(shí)。濾取析出物，將過(guò)濾物用乙醇(例如，化合物(I)的10倍量)洗滌。將母液在20～30℃下靜置7天，濾取析出物并干燥，獲得晶體。對(duì)溶劑、攪拌條件、至過(guò)濾分離為止的時(shí)間沒(méi)有特別限定，但這些條件有時(shí)影響晶體的收率、化學(xué)純度、粒徑、粒度分布等，因此，優(yōu)選根據(jù)目的來(lái)組合設(shè)定。濾取可以使用通常的方法，例如自然過(guò)濾、加壓過(guò)濾、減壓過(guò)濾、或離心分離。干燥可以使用通常的方法，例如自然干燥、減壓干燥、加熱干燥、減壓加熱干燥。另外，化合物(I)的C晶還可以通過(guò)包括將化合物(I)的B晶懸浮于溶劑中的步驟的方法進(jìn)行制備。向化合物(I)的B晶中加入N,N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯的1:1的混合溶液(例如，化合物(I)的10倍量)，在室溫下使其攪拌14天。過(guò)濾溶液，將過(guò)濾物在室溫下干燥，獲得晶體。溶劑、攪拌條件、至過(guò)濾分離為止的時(shí)間沒(méi)有特別限定，但這些條件有時(shí)影響晶體的收率、化學(xué)純度、粒徑、粒度分布等，因此，優(yōu)選根據(jù)目的來(lái)組合設(shè)定。濾取可以使用通常的方法，例如自然過(guò)濾、加壓過(guò)濾、減壓過(guò)濾、或離心分離。干燥可以使用通常的方法，例如自然干燥、減壓干燥、加熱干燥、減壓加熱干燥?；衔?I)可以通過(guò)例如以下的方法來(lái)合成。[化學(xué)式5](式中，R2表示羧基的保護(hù)基。)本合成法是通過(guò)將化合物(A-7)的保護(hù)基R2利用酸或堿等脫保護(hù)來(lái)合成化合物(I)的方法?！棒然谋Ｗo(hù)基”是指，例如PROTECTIVEGROUPSinORGANICSYNTHESIS(有機(jī)合成中的保護(hù)基),第三版，JohnWiley&Sons，Inc.中記載的常規(guī)的羧基保護(hù)基，例如可以舉出：甲基、乙基、異丙基、庚基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基、芐基等?；衔?A-7)可以通過(guò)將上述化合物(A-6)的合成方法中的R置換為R2的方法來(lái)合成。本反應(yīng)通過(guò)如下進(jìn)行：對(duì)化合物(A-7)，在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中使用等量或過(guò)量的酸或堿，于室溫～加熱回流下通常反應(yīng)0.5小時(shí)～5天。在此，作為溶劑沒(méi)有特別限定，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等。作為酸，可以舉出：氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸；或?qū)⑦@些酸用水或有機(jī)溶劑稀釋而得的溶液等。作為堿，可以舉出：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等無(wú)機(jī)堿；乙醇鈉、甲醇鈉等金屬醇鹽；或?qū)⑦@些堿用水或有機(jī)溶劑稀釋而得的溶液等。脫保護(hù)中使用堿時(shí)，通過(guò)在反應(yīng)后加入酸進(jìn)行中和，獲得化合物(I)。作為用于中和的酸，可以使用前面例示的酸。如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜法等常規(guī)方法純化所得的化合物(I)?；衔?II)的A晶可以通過(guò)例如以下的方法來(lái)合成。[化學(xué)式6]化合物(II)可以通過(guò)包括將化合物(I)懸浮于溶劑中并添加氫氧化鈉的步驟的方法進(jìn)行制備。另外，可以進(jìn)一步包括將反應(yīng)溶液進(jìn)行攪拌的步驟。作為將化合物(I)懸浮的溶劑，例如可以舉出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烴類(lèi)；二乙醚、四氫呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚類(lèi)；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類(lèi)；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇類(lèi)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜(DMSO)、水或它們的混合溶劑等。優(yōu)選為醚類(lèi)或醇類(lèi)、水或它們的混合溶劑。由化合物(I)到化合物(II)的鹽形成反應(yīng)通過(guò)如下進(jìn)行：將化合物(I)懸浮于上述溶劑(例如，羧酸的10倍量)中之后，使等量或稍微過(guò)量的氫氧化鈉與化合物(I)反應(yīng)。本反應(yīng)在0℃~100℃下進(jìn)行，優(yōu)選為0～30℃。接著，攪拌1小時(shí)之后，濾取析出物并干燥，獲得晶體。溶劑量、攪拌條件、至過(guò)濾分離為止的時(shí)間沒(méi)有特別限定，但這些條件有時(shí)影響晶體的收率、化學(xué)純度、粒徑、粒度分布等，因此，優(yōu)選根據(jù)目的來(lái)組合設(shè)定。濾取可以使用通常的方法，例如自然過(guò)濾、加壓過(guò)濾、減壓過(guò)濾、或離心分離。干燥可以使用通常的方法，例如自然干燥、減壓干燥、加熱干燥、減壓加熱干燥。在合成過(guò)程中，如果需要，可以通過(guò)重結(jié)晶、再沉淀或各種色譜法等常規(guī)方法純化上述合成法中的中間體化合物。本發(fā)明的各晶體可以通過(guò)特征性粉末X射線衍射光譜、固體NMR光譜(13C)、紅外吸收光譜(KBr法)或熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)來(lái)與其它晶形加以區(qū)分，但不涉及其它晶形的混入率這一方面。單獨(dú)獲得特定的晶體時(shí)，至少，如果是通過(guò)這些測(cè)定方法無(wú)法檢出的程度的混入，則可允許。另外，作為藥物而將各特定的晶體用作原料藥時(shí)，并不表示不允許含有其它晶體。本發(fā)明的各晶體均可用作藥物的有效成分。另外，不僅可以使用單獨(dú)的晶體，也可以使用2種以上的混合物。本發(fā)明中，化合物(I)和化合物(II)的晶體與非晶相比，制備時(shí)的操作、重現(xiàn)性、穩(wěn)定性以及保存穩(wěn)定性等變得有利。使用本發(fā)明的化合物(I)的晶體、或者化合物(II)或其晶體和藥物上可接受的載體，能夠制成藥物組合物。含有本發(fā)明的化合物(I)的晶體、或者化合物(II)或其晶體的制劑可以使用通常用于制劑化的添加劑來(lái)調(diào)制。作為這些添加劑，在固體制劑的情況下，可以舉出：乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、偏硅酸鋁酸鎂和磷酸氫鈣等賦形劑；結(jié)晶纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯基吡咯烷酮等粘合劑；淀粉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羧甲基淀粉鈉等崩解劑；滑石和硬脂酸類(lèi)等潤(rùn)滑劑；羥甲丙纖維素、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯和乙基纖維素等涂覆劑；著色劑。在半固體制劑的情況下，可以舉出：白色凡士林等主劑。在液體制劑的情況下，可以舉出：乙醇等溶劑；乙醇等溶解助劑；對(duì)羥基苯甲酸酯類(lèi)等保存劑；葡萄糖等等張化劑；檸檬酸類(lèi)等緩沖劑；L-抗壞血酸等抗氧化劑；EDTA等螯合劑；和聚山梨醇酯80等懸浮劑/乳化劑等。本發(fā)明的化合物(I)的晶體、或者化合物(II)或其晶體即使是固體制劑、半固體制劑和液體制劑等的任意劑型，口服制劑和腸胃外制劑(注射劑、經(jīng)皮劑、滴眼劑、栓劑、經(jīng)鼻劑和吸入劑等)中的任意應(yīng)用制劑均可以使用。含有本發(fā)明的化合物(I)的晶體、或者化合物(II)或其晶體作為有效成分的藥物組合物可以用作黃嘌呤氧化酶抑制藥，或痛風(fēng)、高尿酸血癥、腫瘤溶解綜合征、尿道結(jié)石、高血壓、血脂異常、糖尿病、動(dòng)脈硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性腎病等腎疾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系統(tǒng)疾病、炎性腸病或自身免疫性疾病等黃嘌呤氧化酶參與的疾病的治療藥或預(yù)防藥。在此，“預(yù)防”是指針對(duì)尚未患病或發(fā)病的個(gè)體將患病或發(fā)病防范于未然，“治療”是指針對(duì)已經(jīng)患病或發(fā)病的個(gè)體治愈、抑制或改善疾病或癥狀。實(shí)施例[測(cè)定方法]本發(fā)明的晶體的粉末X射線衍射利用以下條件進(jìn)行了測(cè)定。裝置：BrukerAXS制造的D8DISCOVERWithGADDSCS射線源：CuKα；波長(zhǎng)：1.541838(10-10m)、40kv-40mA、入射側(cè)平板石墨單色器、準(zhǔn)直管φ300μm、二維PSPC檢測(cè)器、掃描3～40°。[測(cè)定方法]本發(fā)明的晶體的固體NMR光譜(13C)利用以下條件進(jìn)行了測(cè)定。裝置：Bruker制造的DSX300WB測(cè)定核：13C脈沖重復(fù)時(shí)間：5秒脈沖模式：CP/MAS測(cè)定。[測(cè)定方法]本發(fā)明的晶體的紅外吸收光譜(KBr法)按照日本藥典的一般試驗(yàn)法中記載的紅外吸收光譜測(cè)定法的溴化鉀片劑法，利用以下條件進(jìn)行了測(cè)定。裝置：ThermoFischerScientific制造的AVATAR320測(cè)定范圍：4000～400cm-1分辨率：4cm-1累計(jì)次數(shù)：64。本發(fā)明的晶體的熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)利用以下條件進(jìn)行了測(cè)定。裝置：Rigaku制造的TG8120升溫速度：每分鐘10℃，氣氛：氮?dú)?，樣品盤(pán)：鋁，對(duì)照：氧化鋁，取樣：1.0秒，測(cè)定溫度范圍：25～300℃對(duì)于測(cè)定了1HNMR光譜(400MHz、DMSO-d6或CDCl3)的化合物，示出其化學(xué)位移(δ：ppm)和耦合常數(shù)(J：Hz)。下述簡(jiǎn)寫(xiě)分別表示以下的含義。裝置：JEOL制造的JMTC-400/54/SSs=單峰、d=雙峰、t=三重峰、q=四重峰、brs=寬單峰、m=多重峰。[參考例1]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯的制備(1)使20.0g的4-溴-2-硝基苯酚和19.0g碳酸鉀懸浮于200mL二甲基甲酰胺中，在氮?dú)夥障录尤?0.1g異丁基溴，在110℃下加熱了22小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，進(jìn)行干燥、減壓濃縮，獲得了24.8g的4-溴-1-(2-甲基丙氧基)-2-硝基苯。(2)向2.74g的4-溴-1-(2-甲基丙氧基)-2-硝基苯中加入2.10g碳酸氫鉀、43.5mg氯化鈀(II)、205mg溴化銅(I)，使其懸浮于35mL甲苯中。然后，加入2.05g的4-甲基-1-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯、92μL異丁酸和230μL二-叔丁基環(huán)己基膦，在氮?dú)夥障隆?20℃下加熱了14小時(shí)。將反應(yīng)混合液進(jìn)行硅藻土(celite)過(guò)濾，去除不溶物，向?yàn)V液中加入水，用乙酸乙酯進(jìn)行了萃取。將有機(jī)層用食鹽水洗滌后，進(jìn)行干燥、減壓濃縮之后，利用常規(guī)方法進(jìn)行純化，獲得了3.16g的4-甲基-2-[3-硝基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。(3)使3.16g的4-甲基-2-[3-硝基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯懸浮于30mL乙醇中，加入200mg鈀/碳(10％wt)之后，在氫氣氛下、50℃下攪拌了14小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合液，將濾液進(jìn)行減壓濃縮，由此獲得了2.12g的2-[3-氨基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。(4)使2.12g的2-[3-氨基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯懸浮于20mL乙酸中之后，加入780mg疊氮化鈉、1.78g原甲酸三乙酯，在氮?dú)夥障隆?0℃下加熱了2小時(shí)。冷卻至室溫之后向反應(yīng)混合液中加入20mL水，利用常規(guī)方法進(jìn)行純化，獲得了2.25g的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯。[實(shí)施例1]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸(化合物(I))的A晶的制備將883g的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯溶解于13.2L四氫呋喃/甲醇＝1/1的混合溶液中，加入2.28L的2M氫氧化鈉水溶液，在20～30℃下攪拌了3小時(shí)。在20～30℃下邊攪拌邊向反應(yīng)混合液中緩慢加入2.28L的2M鹽酸，進(jìn)一步緩慢加入了4.4L水。將反應(yīng)溶液在20～30℃下攪拌1小時(shí)之后，濾取了晶體。將所得的晶體用4.4L甲醇/水＝1/1的混合溶劑和4.4L水進(jìn)行了洗滌。將晶體在50℃下減壓干燥，獲得了811g的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體。所得晶體的XRD示于圖1。在衍射角2θ＝8.6°、10.2°、13.3°、14.4°、18.5°、19.9°、21.8°、25.1°、25.6°、26.6°、27.1°和29.5°處觀測(cè)到了峰。所得晶體的固體NMR光譜(13C)示于圖5。在化學(xué)位移為116.3ppm、117.6ppm、120.0ppm、123.6ppm、125.9ppm、127.4ppm、143.7ppm、151.8ppm、161.1ppm、162.3ppm和165.5ppm處觀測(cè)到了峰。所得晶體的紅外吸收光譜(KBr法)示于圖8。在波數(shù)為745cm-1、822cm-1、889cm-1、975cm-1、997cm-1、1611cm-1和1705cm-1處觀測(cè)到了峰。另外，熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中的放熱峰為222℃。[實(shí)施例2]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸(化合物(I))的B晶的制備使3.0g化合物(I)的A晶懸浮于21.0mL乙酸乙酯中，回流了6小時(shí)。冷卻至25℃之后在25℃下攪拌了30分鐘。濾取晶體，用15mL乙酸乙酯進(jìn)行了洗滌。將晶體在45℃下減壓干燥，獲得了2.9g的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸的晶體。所得晶體的XRD示于圖2。在衍射角2θ＝10.1°、12.6°、13.1°、14.0°、18.6°、24.2°、25.2°、25.7°、27.2°和30.5°處觀測(cè)到了峰。所得晶體的固體NMR光譜(13C)示于圖6。在化學(xué)位移為115.4ppm、118.0ppm、119.8ppm、123.2ppm、126.4ppm、129.1ppm、142.7ppm、151.2ppm、160.9ppm和166.6ppm處觀測(cè)到了峰。所得晶體的紅外吸收光譜(KBr法)示于圖9。在波數(shù)為744cm-1、810cm-1、972cm-1、997cm-1、1005cm-1、1611cm-1和1710cm-1處觀測(cè)到了峰。另外，熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中的放熱峰為225℃。[參考例2]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸(化合物(I))的制備將4.00g的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯溶解于60mL四氫呋喃/甲醇＝1/1的混合溶液中，加入10.3mL的2M氫氧化鈉水溶液，在室溫下攪拌了3小時(shí)。向反應(yīng)混合液中加入10.3mL的2M鹽酸進(jìn)行攪拌之后，加入60mL水，利用常規(guī)方法進(jìn)行純化，獲得了3.50g的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸。[實(shí)施例3]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸(化合物(I))的C晶的制備向8.5g的4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸中加入90mL的N,N-二甲基甲酰胺，通過(guò)在80℃下加熱攪拌進(jìn)行了溶解。冷卻至室溫后，在室溫下攪拌2小時(shí)之后，進(jìn)行過(guò)濾，將過(guò)濾物用90mL乙醇進(jìn)行了洗滌。將母液在室溫下靜置7天，所得的晶體用30mL乙醇進(jìn)行了洗滌。將晶體在40℃下減壓干燥，獲得了1.0g化合物(I)的晶體。所得晶體的XRD示于圖3。在衍射角2θ＝7.2°、12.5°、13.0°、14.7°、19.2°、20.0°、21.4°、21.7°、24.7°和26.0°處觀測(cè)到了峰。所得晶體的固體NMR光譜(13C)示于圖7。在化學(xué)位移為116.1ppm、119.6ppm、123.1ppm、126.1ppm、127.1ppm、130.0ppm、143.6ppm、150.3ppm、158.3ppm、160.7ppm、163.9ppm、165.5ppm和167.0ppm處觀測(cè)到了峰。所得晶體的紅外吸收光譜(KBr法)示于圖10。在波數(shù)為745cm-1、751cm-1、809cm-1、820cm-1、971cm-1、1006cm-1、1613cm-1、1682cm-1和1710cm-1處觀測(cè)到了峰。另外，熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中的吸熱峰為88℃、放熱峰為225℃。[實(shí)施例4]4-甲基-2-[4-(2-甲基丙氧基)-3-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基)苯基]-1,3-噻唑-5-甲酸鈉(化合物(II))的A晶的制備將400mg氫氧化鈉溶解于36mL乙醇中，加入3.59g化合物(I)，在20～30℃下攪拌了1小時(shí)。然后，濾取了晶體。所得的晶體用10mL乙醇進(jìn)行了洗滌。將晶體在50℃下減壓干燥，獲得了3.53g化合物(II)的晶體。所得晶體的XRD示于圖4。在衍射角2θ＝7.2°、10.9°、13.3°、15.9°、18.2°、20.8°、22.1°、25.2°、26.1°和29.1°處觀測(cè)到了峰。另外，熱重分析/示差熱分析(TG/DTA)中的放熱峰為281℃。[實(shí)施例5]血中尿酸降低作用(正常大鼠)確認(rèn)了化合物(II)的血中尿酸降低作用。使用進(jìn)食針(feedingneedle)對(duì)8～9周齡的Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本CharlesRiver株式會(huì)社)強(qiáng)制給予了懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。給予后2小時(shí)，從尾靜脈采血，之后分離了血漿。使用尿酸測(cè)定試劑盒(L型WakoUAF：和光純藥工業(yè))，按照尿酸酶法，利用吸光度計(jì)測(cè)定血中尿酸值，通過(guò)下式求出了尿酸降低率。尿酸降低率(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的尿酸值－給予試驗(yàn)化合物的動(dòng)物的尿酸值)×100/對(duì)照動(dòng)物的尿酸值化合物(II)的A晶在10mg/kg、1mg/kg的任一種的用量下，均顯示出尿酸降低率為50％以上。由該結(jié)果顯示出：化合物(II)具有強(qiáng)力的血中尿酸降低效果。[實(shí)施例6]血中尿酸降低作用的持續(xù)性(正常大鼠)將化合物(II)的A晶利用與實(shí)施例5同樣的方法給予了Sprague-Dawley系雄性大鼠。在給予后24小時(shí)，從尾靜脈采血，之后分離了血漿。使用尿酸測(cè)定試劑盒(L型WAKOUAF：和光純藥工業(yè))，按照尿酸酶法，利用吸光度計(jì)測(cè)定血中尿酸值，通過(guò)下式求出了尿酸降低率。尿酸降低率(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的尿酸值－給予試驗(yàn)化合物的動(dòng)物的尿酸值)×100/對(duì)照動(dòng)物的尿酸值化合物(II)的A晶在給予后24小時(shí)，在10mg/kg的用量下，顯示出尿酸降低率為50％以上，在3mg/kg的用量下，顯示出尿酸降低率為40％以上。由該結(jié)果顯示出：化合物(II)具有長(zhǎng)期、持續(xù)的血中尿酸降低效果。[實(shí)施例7]在JP2溶液中的溶解性確認(rèn)了化合物(II)在JP2溶液(pH6.8)中的溶解性。將化合物(II)的A晶在乳缽中輕輕地粉碎，向20mL的JP2溶液中添加約4mg，在室溫下進(jìn)行了攪拌。對(duì)于該溶液，從剛添加后起，通過(guò)紫外可見(jiàn)吸收度測(cè)定法相繼地測(cè)定280nm下的吸光度(At)，以預(yù)先測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)溶液的280nm下的吸光度(As)為指標(biāo)，通過(guò)下式求出了各測(cè)定時(shí)間下的溶解度。測(cè)定持續(xù)至120分鐘為止。溶解度＝At/As×Cs(其中，Cs表示標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度)測(cè)定條件測(cè)定裝置：Pion公司制造μDISSProfiler攪拌速度：700rpmUV測(cè)定波長(zhǎng)：280nm測(cè)定間隔：測(cè)定開(kāi)始～1分鐘：3秒1～8分鐘：20秒8～120分鐘：2分鐘在添加后30秒以?xún)?nèi)，化合物(II)的A晶所添加的總量溶解，溶解度為187μg/mL。另外，添加后120分鐘的溶解度為189μg/mL，未觀察到析出，維持了溶解狀態(tài)。由該結(jié)果顯示出：化合物(II)具有優(yōu)異的溶解性。[參考例3]黃嘌呤氧化酶抑制活性的測(cè)定(1)試驗(yàn)化合物的調(diào)制將化合物(I)溶解于DMSO(Sigma公司制造)中達(dá)到20mM的濃度，之后，使用時(shí)調(diào)制成目標(biāo)濃度進(jìn)行使用。(2)測(cè)定方法化合物(I)的黃嘌呤氧化酶抑制活性評(píng)價(jià)通過(guò)將文獻(xiàn)記載的方法(MethodEnzymaticAnalysis(方法酶法分析),1,521-522,1974)部分改變來(lái)進(jìn)行實(shí)施。本評(píng)價(jià)通過(guò)測(cè)定氧化酶型的黃嘌呤氧化還原酶活性來(lái)進(jìn)行。即，將預(yù)先通過(guò)20mM氫氧化鈉溶液調(diào)制成10mM的黃嘌呤(Sigma公司制造)溶液使用100mM磷酸緩沖液調(diào)制成30μM，以每孔75μL加入到96孔板中。將通過(guò)DMSO稀釋達(dá)到最終濃度的100倍的試驗(yàn)化合物以每孔1.5μL進(jìn)行添加，混合后利用微孔板讀板儀SPECTRAMAXPlus384(MolecularDevices公司制造)測(cè)定了290nm的吸光度。接著，將氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶(來(lái)自酪乳、Calbiochem公司制造)使用100mM磷酸緩沖液調(diào)制成30.6mU/mL，以每孔73.5μL進(jìn)行了添加。混合后迅速測(cè)定了5分鐘的290nm下的吸光度變化。將代替試驗(yàn)化合物溶液添加了DMSO時(shí)的酶活性作為100％，計(jì)算試驗(yàn)化合物的抑制率，使其與劑量應(yīng)答曲線擬合，計(jì)算了對(duì)氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶的50％抑制濃度。化合物(I)顯示出1.0nM≦IC50＜5.0nM的黃嘌呤氧化酶抑制活性。[參考例4]血中尿酸降低作用(正常大鼠)對(duì)于化合物(I)，利用與實(shí)施例5同樣的方法，確認(rèn)了血中尿酸降低作用?；衔?I)在10mg/kg、1mg/kg的任一種的用量下，均顯示出尿酸降低率為50％以上。由該結(jié)果顯示出：化合物(I)具有強(qiáng)力的血中尿酸降低效果。[參考例5]血中尿酸降低作用的持續(xù)性(正常大鼠)對(duì)于化合物(I)，利用與實(shí)施例6同樣的方法，確認(rèn)了血中尿酸降低作用的持續(xù)性?；衔?I)在給予后24小時(shí)，在10mg/kg的用量下，顯示出尿酸降低率為50％以上，在3mg/kg的用量下，顯示出尿酸降低率為40％以上。由該結(jié)果顯示出：化合物(I)具有長(zhǎng)期、持續(xù)的血中尿酸降低效果。[參考例6]血中尿酸降低作用(高尿酸血癥比格(beagle)犬)對(duì)于化合物(I)，確認(rèn)了由氧嗪酸(oxonicacid)誘發(fā)了高尿酸血癥的比格犬的血中尿酸降低作用。對(duì)比格犬(北山labes)強(qiáng)制口服給予了懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。在化合物給予前和給予4小時(shí)后，皮下給予了氧嗪酸鉀(50mg/kg)。化合物給予8小時(shí)后，從橈側(cè)皮靜脈采血，之后分離了血漿。血中尿酸值使用LC-MS/MS法進(jìn)行測(cè)定，通過(guò)下式求出了尿酸降低率。尿酸降低率(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的尿酸值－給予試驗(yàn)化合物的動(dòng)物的尿酸值)×100/對(duì)照動(dòng)物的尿酸值給予8小時(shí)后，化合物(I)在10mg/kg的用量下顯示出尿酸降低作用。由該結(jié)果顯示出：化合物(I)對(duì)狗具有強(qiáng)力的血中尿酸降低效果。[參考例7]組織和血漿中的黃嘌呤氧化酶抑制活性的持續(xù)性對(duì)于本發(fā)明的“黃嘌呤氧化酶”，僅就本例而言，為了將氧化酶型的黃嘌呤氧化還原酶所承擔(dān)的氧化反應(yīng)催化活性、與氧化酶型和脫氫酶型兩方的黃嘌呤氧化還原酶所承擔(dān)的氧化反應(yīng)催化活性進(jìn)行區(qū)分，將前者稱(chēng)為“XO活性”，將后者稱(chēng)為“XOR活性”。對(duì)于“組織XO活性”、“血漿XO活性”、“組織XO抑制活性”、“組織XOR抑制活性”等，“XO活性”和“XOR活性”也具有同樣的含義。“組織”包含肝臟、腎臟、脂肪組織、腸道、血管。需要說(shuō)明的是，根據(jù)下述的結(jié)果，可以理解：對(duì)于本發(fā)明的化合物，在相同的樣品中，XOR活性抑制率和XO活性抑制率為相同程度的數(shù)值。對(duì)于化合物(I)，確認(rèn)了組織XO活性、組織XOR活性和血漿XO活性。使用進(jìn)食針(feedingneedle)對(duì)7～9周齡的Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本CharlesRiver株式會(huì)社)強(qiáng)制給予了懸浮于0.5％甲基纖維素溶液中的試驗(yàn)化合物。給予后24小時(shí)或27小時(shí)后，進(jìn)行了從腹部大動(dòng)脈的采血和組織的取材。對(duì)所得的血液進(jìn)行離心分離，采取了血漿。利用蝶呤由各型的黃嘌呤氧化還原酶氧化，生成作為熒光物質(zhì)的異黃蝶呤的反應(yīng)，測(cè)定了組織XO活性、組織XOR活性和血漿XO活性。將組織用包含1mMEDTA和蛋白酶抑制劑的pH7.4的磷酸鉀溶液進(jìn)行均質(zhì)化，使各組織濃度達(dá)到肝臟：25mg/mL、腎臟：25mg/mL、脂肪：5mg/mL、腸道：5mg/mL、血管：30mg/mL，在4℃、12000rpm下離心了15分鐘。在XO活性測(cè)定時(shí)，將組織均漿的上清液或血漿與包含50μM蝶呤的溶液混合，在37℃下進(jìn)行了反應(yīng)。在XOR活性測(cè)定時(shí)，將組織均漿的上清液與包含50μM蝶呤和50μM亞甲藍(lán)的溶液混合，在37℃下進(jìn)行了反應(yīng)。作為對(duì)照，使包含氧化酶型黃嘌呤氧化還原酶(來(lái)自酪乳、Calbiochem公司制造)和50μM蝶呤的溶液利用同樣的方法進(jìn)行了反應(yīng)。測(cè)定所生成的異黃蝶呤的熒光強(qiáng)度，利用對(duì)照的酶活性和蛋白濃度進(jìn)行校正，以XO或XOR活性的形式進(jìn)行了計(jì)算。XO抑制活性和XOR抑制活性利用下式求出。XO抑制活性(％)＝(對(duì)照動(dòng)物的XO活性或XOR活性－給予試驗(yàn)化合物的動(dòng)物的XO活性或XOR活性)×100/對(duì)照動(dòng)物的XO活性或XOR活性將給予約27小時(shí)后的組織和血漿XO抑制活性示于下表。[表1]組織和血漿中XO抑制活性(給予后約27小時(shí)解剖時(shí))抑制的％(相對(duì)于媒介物)用量(mg/kg)110肝臟80%以上80%以上腎臟60%以上70%以上血漿25%以上40%以上關(guān)于化合物(I)，在10mg/kg的用量下，將給予后27小時(shí)的肝臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后27小時(shí)的腎臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了70％以上；將給予后27小時(shí)的血漿的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了40％以上。關(guān)于化合物(I)，在1mg/kg的用量下，將給予后27小時(shí)的肝臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后27小時(shí)的腎臟的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了60％以上；將給予后27小時(shí)的血漿的XO活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了25％以上。另外，將給予24小時(shí)后的組織XO和XOR抑制活性示于下表。[表2]組織中XO和XOR抑制活性(給予后24小時(shí)解剖時(shí))抑制的％(相對(duì)于媒介物)用量(mg/kg)110肝臟XOR80%以上80%以上肝臟XO80%以上80%以上腎臟XOR60%以上70%以上腎臟XO60%以上70%以上腸道XOR60%以上80%以上脂肪XOR30%以上60%以上血管XOR25%以上40%以上關(guān)于化合物(I)，在10mg/kg的用量下，將給予后24小時(shí)的肝臟的XOR活性和XO活性分別與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后24小時(shí)的腎臟的XOR活性和XO活性分別與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了70％以上；將給予后24小時(shí)的腸道的XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后24小時(shí)的脂肪組織的XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了60％以上；將給予后24小時(shí)的血管的XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了40％以上。關(guān)于化合物(I)，在1mg/kg的用量下，將給予后24小時(shí)的肝臟的XOR活性和XO活性分別與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了80％以上；將給予后24小時(shí)的腎臟的XOR活性和XO活性分別與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了60％以上；將給予后24小時(shí)的腸道XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了60％以上；將給予后24小時(shí)的脂肪組織XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了30％以上；將給予后24小時(shí)的血管XOR活性與對(duì)照動(dòng)物進(jìn)行比較，抑制了25％以上。由以上的結(jié)果顯示出：本發(fā)明的化合物在各組織中具有長(zhǎng)期、持續(xù)的XO活性、XOR活性抑制作用。產(chǎn)業(yè)上的可利用性本發(fā)明的化合物(I)的晶體和化合物(II)的鹽及其晶體可用作藥品。并且，這些化合物可用作藥品制備用原料藥。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3