(r)-n-(噻唑-2-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺衍生物及其制備方法和應用
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)所示(R)?N?(噻唑?2?基)?2?[4?(喹喔啉?2?氧基)苯氧基]酰胺衍生物及其制備方法和應用。其中，R、R1、R2和Y的定義如說明書所述，本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的鹽在較低劑量下，無論是采用莖葉處理還是土壤處理，都能對單子葉雜草表現(xiàn)出相當高的活性，從而為消除單子葉雜草提供新的選擇。
【專利說明】
(R) -N-(噻唑-2-基)-2- [ 4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺衍 生物及其制備方法和應用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及農(nóng)用除草劑領(lǐng)域，具體地說是一種N-(噻唑-2-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺衍生物、制備方法及其在制備除草劑中的應用。
【背景技術(shù)】
[0002] 4-芳氧基苯氧基羧酸衍生物具有良好的生物活性，因其高效、低毒、高選擇性和對 環(huán)境友好等特點而備受關(guān)注，其中，芳氧苯氧丙酸衍生物在農(nóng)用除草劑中已有20余種商品 化品種。該類除草劑主要是通過抑制禾本科雜草的乙酰輔酶A羧化酶，阻斷植物體內(nèi)脂肪酸 的合成，從而選擇性地防除禾本科雜草。
[0003] 劉祈星等[有機化學，2014,34:118-125;高等學?；瘜W學報，2014,35(2) :262-26] 以噁唑酰草胺為先導化合物，合成了 16個N-雜環(huán)甲基2-(4-雜芳氧基苯氧基）丙酰胺化合 物，經(jīng)測定，所合成的化合物具有良好的除草活性。但是這些化合物的所用劑量均較高，當 劑量較低時，大部分化合物的活性較低，尤其是進行土壤處理測試時的活性偏低。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的就是提供一種(R)-N-(噻唑-2-基)-2-[4_(喹喔啉-2-氧基)苯氧基] 酰胺衍生物，其只需較少的劑量就能對單子葉雜草具有很高的活性。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供上述化合物及其藥用鹽的制備方法。
[0006] 本發(fā)明的進一步的目的是提供上述化合物在制備除草劑藥物上的應用。
[0007] 本發(fā)明的更進一步的目的是提供一種以上述化合物及其藥用鹽為有效成分的農(nóng) 藥組合物。
[0008] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為：
[0009] -種式（I)所示的化合物或其藥學上可以接受的鹽，
[0010]
[0011] 其中，1?為&-6直鏈或支鏈烷基；
[0012] R1為H、鹵代Cp2烷基或為&―6直鏈或支鏈烷基；
[0013] R2為H、Ck直鏈或支鏈烷基、Ck直鏈或支鏈烷氧基羰基、硝基或羧基；
[0014] Y為H、鹵素或Ch烷基。
[0015] 優(yōu)選地，所述1?為&-4直鏈或支鏈烷基;所述R1為H、三氟甲基、Cp4直鏈或支鏈烷基； 所述R2為H、C1^4直鏈或支鏈烷基、Ch直鏈或支鏈烷氧基羰基、硝基或羧基;所述Y為H、F、CU BhlSC 1-2 烷基。
[0016]較優(yōu)選地，所述R2為H、Cp4直鏈或支鏈烷基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異 丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、硝基或羧基。
[0017] 更優(yōu)選地，所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，選自以下化合物之一：
[0018]
[0019] 本發(fā)明的化合物的制備方法中，反應式為：
[0020]
[0021]其中，Rj1J2和Y的定義同前。
[0022]本發(fā)明化合物的具體制備步驟為：將化合物2溶于二氯甲烷中，加入三乙胺和 DMAP，冰浴下，滴加化合物1，滴畢，將反應體系置于室溫下反應2h，有機層經(jīng)水洗、飽和食鹽 水洗、干燥、脫溶劑得粗品，粗品再經(jīng)柱層析[v：a?:Vzar*=7:1~5:1]得到本發(fā)明化合物。 其中，化合物1與化合物2的摩爾比為1.5~2.5:1。
[0023] 另一方面，本發(fā)明提供所述化合物或其藥學上可接受的鹽用于制備除草劑藥物， 該除草劑藥物對單子葉雜草(如稗草、馬唐)表現(xiàn)出很強的活性。
[0024] 再一方面，本發(fā)明提供農(nóng)藥組合物，其包含本發(fā)明所述的化合物或其藥學上可接 受的鹽作為有效成份，以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
[0025] 本發(fā)明提供的農(nóng)藥組合物，含有上述化合物或其藥學上可接受的鹽、制藥學上許 可的載體或以該類化合物作為活性成分的混以藥用賦形劑或稀釋劑的組合。
[0026] 本發(fā)明提供的農(nóng)藥組合物的各種劑型可以按照農(nóng)藥領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備，例 如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
[0027] 本發(fā)明的化合物及其藥學上可接受的鹽在較低劑量下，無論是采用莖葉處理還是 土壤處理，都能對單子葉雜草表現(xiàn)出相當高的活性，從而為消除單子葉雜草提供新的選擇。
【具體實施方式】
[0028] 在以下的實施例中，未詳細描述的各種過程和方法是本領(lǐng)域中公知的常規(guī)方法， 所用試劑未標明來源、規(guī)格的均為市售分析純或化學純。
[0029] 化合物的結(jié)構(gòu)均由核磁共振譜、比旋光度進行表征。
[0030] 實施例1
[0031] (R)-N_(4-叔丁基噻唑-2-基）-2-[4-(6_氯喹喔啉-2-氧基）苯氧基]丙酰胺的制 備：
[0032]
[0033] I .(Mmol 4-叔丁基-2-氨基噻唑，1.5謹〇1三乙胺，催化量4-二甲基氨基吡啶 (DMAP)，20mL二氯甲烷，冰浴，滴加2.5mmol(R)-2-[4-(3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-氧基苯氧 基]丙酰氯的二氯甲烷溶液，約15min滴完，室溫反應2h;有機層經(jīng)水洗、飽和食鹽水洗、干 燥、脫溶得粗品，粗品經(jīng)柱層析1~5:1]得到淡黃色固體(R)-N-(4-叔丁基 噻唑-2-基）-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基）苯氧基]丙酰胺0.55 8，111.?.56~59°(：，收率 74.3%, ^1^=+11.50^0 = 1,CH2Cl2) ；1HNMR(400MHz,CDC13)5：1.32(s,9H, 3 X CH3) ,1.70(dJ = 6.8Hz，3H，CH3)，4.92(q，J = 6.7Hz，lH，CH)，6.60(s，lH，__5-H)，7.06(d，J = 9.0Hz，2H， C6H4 2,6-H)，7.23(d，2H，J = 9.0Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.60(dd，Ji = 9.0，j2 = 2.0Hz，lH，喹喔 啉 7-!〇,7.69((1，了 = 8.0抱，1!1，喹喔啉8-!〇,8.05((1，了 = 2.2抱，1!1，喹喔啉5-!〇,8.69(8，1!1， 喹喔啉 3-H)，9.68(s，lH，C0NH)。
[0034] 實施例2
[0035] (R)-N-(4-叔丁基-5-硝基噻唑-2-基)-2-[4-(6_氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰 胺的制I·
[0036]
[0037] 制備方法同實施例1，I .Ommol 4-叔丁基-5-硝基-2-氨基噻唑和1.5mmol(R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰氯反應2h，得到深黃色固體(R)-N-(4-叔丁基-5-硝 基噻唑-2-基）-2-[4-(6_氯喹喔啉-2-氧基）苯氧基]丙酰胺0.31 8，111.?.79~82°(：，收率 58 · 7 %，[α:=+29.80° (c = I，CH2CI2); 1HNMlK400MHz，CDCl3) δ: 1 · 47 (s，9H，3 X CH3)，1 · 71 (d，J = 6.8Hz，3H，CH3)，4.97(q，J = 6.8Hz，lH，CH)，7.07(d，J = 9.0Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.29(s， 2!1，06114 2,6-!0,7.58~7.64(111，1!1，喹喔啉7-!0,7.68((1，了 = 8.9!^，1!1，喹喔啉8-!0,8.06 ((1，了 = 2.1抱，1!1，喹喔啉5-!0,8.70(8，1!1，喹喔啉3-!0,9.71(8，1!1，(：0順）。
[0038] 實施例3
[0039] (R)-N-(4-甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基)-2-[4-(6_氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙 酰胺的制備
[0040]
[0041 ] 制備方法同實施例1，1.2111111〇14-甲基-2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2.〇111111〇12-[4- (6-氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰氯反應3h，得到白色固體(R)-N-(4-甲基-5-乙氧羰基噻 唑-2-基）-2-[4-(6_氯喹喔啉-2-氧基）苯氧基]丙酰胺0.498，111.?.113~116°(：，收率 74 · 5 %。[ee]f =+20,25。（ c = I，CH2CI2); 1HNMR(400MHz，CDCl3) δ: 1 · 38 (t，J = 7 · IHz，3H，CH3)， 1.72(d，J = 6.7Hz，3H，CH3)，2.68(s，3H，CH3)，4.33(d，J = 7.1Hz，2H，0CH2)，4.98(q，J = 6.7Hz，lH，CH)，7.07(d，J = 9.0Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.25(d，J = 9.0Hz，2H，C6H4 3,5-H)， 7.61((1(1，了1 = 9.0，了2 = 2.3抱，1!1，喹喔啉7-!〇,7.69((1，了 = 9.0抱，1!1，喹喔啉8-!〇,8.05((1，了 =2 · 2Hz，1H，喹喔啉5-H)，8 · 69(s，1H，喹喔啉3-H)。
[0042] 實施例4
[0043] (R)-N-(4-三氟甲基-5-乙氧羰基噻唑-2-基）-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基）苯氧 基]丙酰胺的制備
[0044]
[0045] 制備方法同實施例1，I .Ommol 4-三氟甲基-2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯和2.0mmol (R)-2-[4-(6-氯喹喔啉-2-氧基）苯氧基]丙酰氯反應5h，得到白色固體(R)-N-(4-三氟甲 基-5-乙氧羰基噻唑-2-基)-2-[4-(6_氯喹喔啉-2-氧基)苯氧基]丙酰胺0.22g，m.p.92~95 。(：，收率72 · 8%，[a]f =+.26.25 ) (c = I，CH2CI2); 1H 匪R(400MHz，CDCl3) δ: 1 · 29(t，J = 7 · IHz， 3H，CH3)，1.65(d，J = 6.8Hz，3H，CH3)，4·19~4.34(m，2H，⑶OCH2)，4.76(q，J = 6.8Hz，lH， CH)，6.96(d，J = 9.0Hz，2H，C6H4 2,6-H)，7.18(d，J = 9.0Hz，2H，C6H4 3,5-H)，7.60(dd，Ji = 8.9，了2 = 2.3泡，1!1，喹喔啉7-!〇,7.68((1，了 = 8.9!^，1!1，喹喔啉8-!〇,8.05((1，了 = 2.2!^，1!1， 喹喔啉 5-!〇,8.67(8，1!1，喹喔啉3-!〇。
[0046] 實施例5
[0047] (R)-N-(噻唑-2-基)-2-[4_(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺衍生物的除草活性測定
[0048] 1.革巴標為馬唐（Digitaria sanguinalis)和稗草（Echinochloa crus-galli) 〇
[0049] 2.試驗藥劑實施例1~4所得化合物。
[0050] 3.試驗濃度普篩設單一劑量100g/畝。
[0051 ] 4.試驗方法參照《農(nóng)藥生物活性評價S0P》。
[0052] 4.1盆栽法(莖葉處理）：在直徑8cm的塑料小杯中放入一定量的土，加入一定量的 水，播種后覆蓋一定厚度的土壤，于花房中培養(yǎng)，幼苗出土前以塑料覆蓋。出苗后，每天加以 定量的清水以保持正常生長。當幼苗長到一定時期進行莖葉噴霧處理，處理劑量為1500g/ 公頃。處理30天后調(diào)查結(jié)果，測定地上部鮮重，以鮮重抑制百分數(shù)來表示。
[0053] 4.2盆栽法(土壤處理）：在直徑8cm的塑料小杯中放入一定量的土，加入一定量的 水，播種后覆蓋一定厚度的土壤，于花房中培養(yǎng)，幼苗出土前以塑料覆蓋。每天加以定量的 清水以保持正常生長。出苗前進行土壤處理，1500g/公頃。30天后調(diào)查結(jié)果，測定地上部鮮 重，以鮮重抑制百分數(shù)來表示藥效。
[0054] 5.普篩結(jié)果通過對(R)-N-(噻唑-2-基)-2-[4-(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺衍生 物的除草活性普篩;劑量為100g/畝時，普篩結(jié)果見表1。
[0055] 表1(R)-N-(噻唑-2-基)-2-[4_(喹喔啉-2-氧基)苯氧基]酰胺衍生物的除草活性
【主權(quán)項】
1. 一種式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，1?為&-6直鏈或支鏈烷基； R1為H、鹵代烷基或為&-6直鏈或支鏈烷基； R2為H、直鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基羰基、硝基或羧基； Y為H、鹵素或Ci-4:院基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述1?為(^4直鏈 或支鏈烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R1為H、三氟 甲基、&-4直鏈或支鏈烷基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R2為ΗΧη直 鏈或支鏈烷基、直鏈或支鏈烷氧基羰基、硝基或羧基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述R2為ΗΧη直 鏈或支鏈烷基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、叔 丁氧羰基、硝基或羧基。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述Υ為H、F、C1、 Br、lSCi-2 烷基。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于，選自如下化合 物：8. 權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，其特征 在于，反應式為：其中，R、R\R2和Y的定義分別同前。9. 權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備除草劑藥物方 面的應用。10. 農(nóng)藥組合物，其特征在于，其中含權(quán)利要求1-6中任意一項所述的化合物或其藥學 上可接受的鹽作為有效成份，以及一種或多種藥學上可接受的輔料。
【文檔編號】A01P13/00GK105859707SQ201610402931
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年6月8日
【發(fā)明人】李婉, 楊子輝, 胡艾希
【申請人】河北大學