本發(fā)明涉及一類雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的一種新的制備方法，該類化合物能夠有效預防和治療高血壓、冠心病、偏頭痛、肺動脈高壓等心腦腎血管疾病，屬于有機化學合成領域。

背景技術：

雜螺環(huán)酮吲哚衍生物是是一類具有較高藥用價值的新型化合物，對高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動脈高壓等疾病均具有較好的預防或治療作用，具有非常廣闊的開發(fā)前景。

目前對其合成方法一般采用4或5-甲基吲哚作為起始原料，用苯甲?；Ｗo吲哚環(huán)上的氮，然后對甲基進行溴化；接著在堿性條件下與雜螺環(huán)酮化合物發(fā)生取代反應；脫掉苯甲?；Ｗo基；再與鄰氟苯腈反應，最后使氰基四氮唑化得到雜螺環(huán)酮吲哚類衍生物。本團隊專利ZL201010112044.5以及申請?zhí)枮?01210278805.3的專利對該類化合物的合成方法有過報導。

迄今為止，這個方法存在一些缺陷，如：

(1)、反應路線長，操作繁瑣。以4-甲基吲哚為例，若先直接與鄰氟苯氰反應，再進行溴化反應時，吲哚環(huán)上C2和C3位置會發(fā)生反應，從而得不到目標化合物單甲基溴化產(chǎn)物(專利US 5374615)，因此需要先將4-甲基吲哚進行保護后再溴化。引入保護基團后，后續(xù)反應中又要脫去保護基團，這不僅延長了反應路線，增加了操作的繁瑣程度，也降低了反應總收率。反應如下：

(2)、對甲基進行溴化時，產(chǎn)率較低，副產(chǎn)物比較多，分離困難。以4-甲基吲哚為例，用苯甲?；Ｗo后，對甲基進行溴化反應時，采用的合成方法為在四氯化碳中，用NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)與AIBN(偶氮二異丁腈)與苯甲?；Ｗo的4-甲基吲哚進行反應。該反應為自由基反應，存在反應不可控、副產(chǎn)物多等缺點。并且得到的目標產(chǎn)物與副產(chǎn)物性質(zhì)接近， 很難分離純化。該反應需要用到毒性較強的溶劑四氯化碳，對環(huán)境危害大。另外在反應操作時，NBS和AIBN需要分批次加入才能稍微提高產(chǎn)率，而每次加入前，需要將反應液從回流狀態(tài)冷卻至室溫，這使得在工業(yè)生產(chǎn)時，非常不方便，并且浪費能源。反應如下：

(3)、總產(chǎn)率低。目前本領域的總產(chǎn)率比較低，大約為25％左右(專利ZL201010112044.5；申請?zhí)枮?01210278805.3的專利)，難以用于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，研發(fā)雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的新穎合成方法，具有重要的科學理論意義和應用價值，在制藥領域與化學化工領域也具有巨大的應用前景。

技術實現(xiàn)要素：

有鑒于此，為了解決上述現(xiàn)有技術中存在的如反應路線長、對甲基進行溴化時產(chǎn)率較低、總產(chǎn)率低等缺陷，本發(fā)明人對雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的制備方法進行了深入研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動后，完成了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及一種雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的制備方法。該方法包括在有機溶劑和堿存在的條件下，使取代的吲哚化合物與鄰氟苯腈發(fā)生取代反應，然后與還原試劑發(fā)生還原反應，接著對還原后產(chǎn)生的羥基化合物進行活化，再在堿性條件下使活化產(chǎn)物與雜螺環(huán)酮化合物發(fā)生取代反應，最后使氰基四氮唑化從而得到雜螺環(huán)酮吲哚衍生物。

具體而言，本發(fā)明提供了一種式(I)所示雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的合成方法。

其中，R₁為正丙基、正丁基、正戊基和正己基。上述化合物中，雜螺環(huán)酮氮甲基基團處 于吲哚的4或5位上。

所述方法包括：在堿存在的條件下，于氮氣氣氛中使式(II)化合物與式(III)化合物在有機溶劑中發(fā)生反應，生成式(IV)化合物；式(IV)化合物在有機溶劑中與還原試劑反應，生成式(V)化合物；式(V)化合物在有機溶劑中與各種不同的活化試劑反應，生成式(VI)化合物；在堿存在的條件下，式(VI)化合物與雜螺環(huán)酮化合物在有機溶劑中反應，生成式(VII)化合物；式(VII)化合物在溶劑中與四氮唑化試劑反應，生成式(I)雜螺環(huán)酮吲哚衍生物。

其中，R₁為正丙基、正丁基、正戊基、正己基；R₂為鹵素、甲磺酰氧基；R₃為醛基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丁氧羰基、芐氧羰基。

其中，-CH₂OH、-CH₂R₂、R₃基團、雜螺環(huán)酮氮甲基基團處于吲哚的4或5位上。

在本發(fā)明所述方法中，式(II)與(III)進行反應所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、鈉氫、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、正丙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(II)與(III)進行反應所用的有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇正二丁醚、甲基叔丁醚等中 的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(II)與(III)進行反應時的反應溫度為40-160℃，反應時間為1-3h。

在本發(fā)明所述方法中，式(IV)反應生成式(V)時所用的還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、還原鐵粉-稀鹽酸、鋅-稀鹽酸、雷尼鎳-水合肼、氫氣-鈀碳、四氫鋁鋰、硼氫化鉀-氯化鋰、硼氫化鉀-氯化銅等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(IV)反應生成式(V)時所用的有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、甘油等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(IV)反應生成式(V)時的反應溫度為-10-25℃，反應時間為0.5-4h。

在本發(fā)明所述方法中，式(V)反應生成式(VI)時所用活化試劑為溴化氫醋酸溶液、氯化亞砜、甲磺酰氯、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、四溴化碳-三苯基膦、氯化氫乙醇溶液。

在本發(fā)明所述方法中，式(V)反應生成式(VI)時所用的有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(V)反應生成式(VI)時的溫度為0-40℃，反應時間為0.5-4h。

在本發(fā)明所述方法中，式(VI)反應生成式(VII)時所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、鈉氫、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、丙醇鉀、丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(VI)反應生成式(VII)時所用的有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(VI)反應生成式(VII)時的反應溫度為25-160℃，反應時間為 0.5-24h。

在本發(fā)明所述方法中，式(VII)反應生成式(I)時所用的四氮唑化試劑為疊氮化鈉和三丁基氯化錫。

在本發(fā)明所述方法中，式(VII)反應生成式(I)時所用的有機溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(VII)反應生成式(I)時的反應溫度為40-200℃，反應時間為0.5-48h。

在本發(fā)明所述方法中，后處理并無特別的限定，例如可為：反應結束后，向反應混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有機相；有機相用飽和食鹽水洗滌2-4次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濾液減壓濃縮；將濃縮物重結晶，得到目標產(chǎn)物式(I)化合物。

綜上所述，本發(fā)明提供了一種新的制備式(I)化合物的合成路線和方法。該方法采用了特定的化學試劑以及合適的有機溶劑，具有操作簡單、產(chǎn)物收率和純度較高等優(yōu)點，是合成雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的有效方法，具有重要的科學理論意義和應用價值，在制藥領域與化學化工領域具有巨大的應用前景。

具體實施方式

下面通過具體的實施例對本發(fā)明進行詳細說明，但這些例舉性實施方式的用途和目的僅用來例舉本發(fā)明，并非對本發(fā)明的實際保護范圍構成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護范圍局限于此。

【實施例1】

式(I)中化合物3-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基-2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮的制備方法具體包括以下步驟：

步驟1：N-鄰氰基苯基-1H-吲哚-4-甲醛的合成：

將吲哚-4-甲醛(10.00g，68.97mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入鄰氟苯腈(8.40mL，75.86mmol)和碳酸鉀(19.03g，137.94mmol)，攪拌回流約2h，TLC監(jiān)測至反應完全。待反應液溫度降低至常溫后，過濾，濾餅用二氯甲烷(20mL×3)洗滌三次。合并濾液，向濾液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有機相，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有機相。有機相用飽和食鹽水(300mL×4)洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到黃褐色固體。將該固體重結晶得到灰白色固體產(chǎn)物約16g(收率約94.3％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.32(s，1H)，7.91(d，1H)，7.81(t，1H)，7.76(d，1H)，7.61-7.56(m，5H)，7.42(t，1H)。MS(ESI)m/z：247.2[M+H]⁺，269.2[M+Na]⁺。

步驟2：N-鄰氰基苯基-4-羥甲基-1H-吲哚的合成：

將N-鄰氰基苯基吲哚-4-甲醛(10g，40.65mmol)溶于乙醇(100mL)和四氫呋喃(50mL)的混合液中，于冰浴下攪拌。邊攪拌邊緩慢加入硼氫化鈉(386mg，10.16mmol)，添加完畢后于室溫下攪拌反應。TLC監(jiān)測反應完全后，加入200mL水終止反應。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有機相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得到淡黃色固體。將該固體重結晶得到灰白色固體約10g(99.2％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.88(d，1H)，7.78(t，1H)，7.63(d，1H)，7.54(t，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.26(m，3H)，6.94(d，1H)，5.06(s，2H)。MS(ESI)m/z：249.2[M+H]⁺，271.2[M+Na]⁺。

步驟3：N-鄰氰基苯基-4-溴甲基-1H-吲哚的合成

將N-鄰氰基苯基-4-羥甲基吲哚(500mg，2.02mmol)溶于100mL無水二氯甲烷中，于冰浴下攪拌，緩慢慢滴加含35％左右溴化氫的醋酸溶液(0.5mL)。滴畢，冰浴下攪拌1-2h。往反應液中加入50mL二氯甲烷和150mL水，取有機相；用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相三次，合并有機相。有機相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌三次，無水硫酸鎂干燥，過 濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到灰色固體。對所得固體進行重結晶得到灰白色固體產(chǎn)物約500mg(收率約80.0％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.88(d，1H)，7.79(t，1H)，7.63(d，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，6.97(d，1H)，4.89(s，2H)。MS(ESI)m/z：311.0[M+H]⁺，313.0[M+2+H]⁺。

步驟4：3-(1-((2-氰基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基-2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮的合成：

將雜螺環(huán)酮化合物(500mg，2.58mmol)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入鈉氫(124mg，5.16mmol)，于室溫下攪拌30min。緩慢滴加含N-鄰氰基苯基-4-溴甲基吲哚(960mg，3.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)，室溫下繼續(xù)攪拌約2h，TLC監(jiān)測至反應完全。過濾，濾餅用二氯甲烷(10mL×3)洗滌三次，向濾液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有機相；用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次，合并有機相。有機相用飽和食鹽水(300mL×4)洗滌四次，無水硫酸鎂干燥，過濾。將濾液減壓蒸除溶劑，得到黃褐色固體。將該固體重結晶得到灰白色固體產(chǎn)物約750mg(收率約68.6％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.83(m，1H)，7.73(m，1H)，7.56(d，1H)，7.51(m，2H)，7.41(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.71(d，1H)，4.79(s，2H)，1.30-2.38(m，14H)，0.85(t，3H).MS(ESI)m/z：425.4[M+1]⁺。

步驟5：3-(1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基-2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮的合成

將雜螺環(huán)酮吲哚苯腈化合物(437mg，1.0mmol)溶于8mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入NaN₃(102mg，6.0mmol)和Bu₃SnCl(2.4mL，6.0mmol)，N₂保護下，攪拌回流約24h。將反 應液倒入10mL冰水中，用1mol/L HCl溶液將pH值調(diào)至5-6。用二氯甲烷萃取(30mL×3)三次，合并有機相。有機相用水洗五次(20mL×5)，飽和食鹽水洗一次(30mL)，無水硫酸鎂干燥有機相，過濾。將濾液減壓蒸除溶劑，對所得殘留物進行柱層析(洗脫液，DCM∶CH₃OH＝60∶1)，得白色固體產(chǎn)物約400mg(收率約83.2％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ16.43(s，1H)，7.91(d，1H)，7.77(m，1H)，7.68(m，1H)，7.62(m，1H)，7.33(s，1H)，7.25(d，1H)，6.86(m，2H)，6.56(d，1H)，4.69(s，2H)，0.73-2.29(m，17H)。MS(ESI)m/z：468.5[M+1]⁺。

應當理解，這些實施例的用途僅用于說明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護范圍。此外，也應理解，在閱讀了本發(fā)明的技術內(nèi)容之后，本領域技術人員可以對本發(fā)明作各種改動、修改和/或變型，所有的這些等價形式同樣落于本申請所附權利要求書所限定的保護范圍之內(nèi)。