二氫吲哚酮化合物及其鹽的結(jié)晶的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲 基）-2,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3- (4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物及其鹽的晶 型，并公開了其制備方法以及含有前述晶型的藥物組合物的制藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 伴隨腫瘤病例的增加，抗腫瘤藥物是現(xiàn)在急需的藥物之一， N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4-二甲基-1氫-吡咯-3-基）-3- (4-甲 基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物是近些年發(fā)現(xiàn)的新的抗腫瘤藥物，其中文獻(xiàn)W02011153814A1 公開了 N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4_二甲基-1氫-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物及其制備方法，并且該化合物有具有較 高的酪氨酸酶抑制作用和較低的毒性，具有開發(fā)成抗腫瘤藥物的潛力，其全文引入本發(fā)明 作為參考。但W02011153814A1中沒有對(duì)該化合物或其鹽適合藥用的結(jié)晶形式做任何相關(guān) 研究。
[0003] 對(duì)于本領(lǐng)域而言，合適的晶型對(duì)于藥物而言有著很重要的作用，同一藥物的不同 晶型在外觀、溶解度、熔點(diǎn)、溶出度、生物有效性等方面可能會(huì)有顯著不同，也會(huì)對(duì)藥物的穩(wěn) 定性、生物利用度及療效產(chǎn)生不同的影響。藥物的多晶型可呈現(xiàn)不同的物理和機(jī)械性質(zhì)，包 括吸濕性、顆粒形狀、密度、流動(dòng)性和可壓性等，進(jìn)而可影響原料藥及制劑的制備，因此并不 是化合物的任何晶型都可以用于制備藥物組合物，而如何獲得上述化合物的合適晶型就成 為本領(lǐng)域急需解決的問題之一。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的空白，本發(fā)明人以開發(fā)具有良好理化性質(zhì)，更適于制備成藥 用組合物形式的化合物為目的，對(duì)N- (5- ((Z) - (5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4-二 甲基-1氫-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物及其鹽的結(jié)晶形式進(jìn)行 了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)N- (5-(⑵-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4-二甲基-1氫-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物、及其特定酸式鹽的結(jié)晶形式具有更好 的穩(wěn)定性或溶解性，從而完成了本發(fā)明。
[0005] 本發(fā)明提供了一種N-(5-((Z)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4_二甲基-1 氫-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺化合物、及其特定鹽的結(jié)晶形式，并證明 其在pH6. 8左右的磷酸鹽緩沖液中溶解度較好，有利于體內(nèi)吸收；且具有更好的穩(wěn)定性，有 利于包裝和貯存。
[0006] 本發(fā)明第一方面提供結(jié)晶性的式I所示的化合物：
[0007]
[0008] 其中，η為0、1或2 ;X為酸，
[0009] 當(dāng)η = 1時(shí)，X選自檸檬酸、富馬酸、馬來酸、馬尿酸磷酸、硫酸、馬尿酸、鹽酸、馬來 酸、琥珀酸、硫酸、氫溴酸、甲基苯磺酸、鹽酸、蘋果酸、酒石酸、磷酸、甲基苯磺酸中的一種；
[0010] 當(dāng)η = 2時(shí)，X選自檸檬酸或富馬酸。
[0011] 進(jìn)一步的可以優(yōu)選為：
[0012] 當(dāng)η = 1時(shí)，所述的酸選自檸檬酸、馬尿酸、蘋果酸、酒石酸、磷酸；
[0013] 當(dāng)η = 2時(shí)，所述的酸選自富馬酸。
[0014] 進(jìn)一步的發(fā)明人解釋如下：根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合 物，當(dāng)η = 0時(shí)，為結(jié)晶性的Ν- (5- ((Ζ) - (5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2，4-二甲基-1 氫-吡咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1或2時(shí)， 為結(jié)晶性的Ν-(5-((Ζ)-(5-氟-2-羰基吲哚-3-亞）甲基）-2,4_二甲基-1氫-吡 咯-3-基）-3-(4-甲基哌嗪-1-基）丙酰胺的鹽。
[0016] 對(duì)于上述的各種情況，發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，最終發(fā)現(xiàn)：
[0017] (1)根據(jù)本發(fā)明第一方面的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 0時(shí)，所述 的結(jié)晶性的式I所示的化合物，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍 射在 4·23±0·20 °、8·42±0·20 °、8·68±0·20 °、12·63±0·20 °、13·23±0·20 °、 17. 36±0. 20 °、17. 70±0. 20 °、21. 17±0. 20 °、21.68±0. 20 °、24. 43±0. 20 °、 25. 40±0. 20°、26. 64±0. 20°、32. 70±0. 20°、36. 93±0. 20° 處具有特征衍射峰；該晶 型在本發(fā)明中被定義為晶型I ;
[0018] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖1所示的X-射線粉末衍射圖 譜；
[0019] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖2所示的差示掃描量熱分析 (DSC)圖譜和熱重分析（TGA)圖譜。
[0020] (2)根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 0時(shí)，所 述結(jié)晶性的式I所示的化合物，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍 射在 4·22±0·20°、8·42±0·20°、12·62±0·20°、13·22±0·20°、17·34±0·20°、 17. 68±0. 20 °、18. 96±0. 20 °、20. 27±0. 20 °、21. 15±0. 20 °、24. 43±0. 20 °、 25·41±0·20°、26·65±0·20°、28·46±0·20°、32·70±0·20°、36·95±0·20° 處具有特 征衍射峰；該晶型在本發(fā)明中被定義為晶II ;
[0021] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖3所示的X-射線粉末衍射圖 譜；
[0022] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖4所示的差示掃描量熱分析圖 譜和熱重分析圖譜。
[0023] (3)根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且X為 檸檬酸時(shí)，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在5.94±0. 20°、 7·42±0·20 °、8·89±0·20 °、13·21±0·20 °、15·30±0·20 °、17·75±0·20 °、 20. 01±0. 20 °、20. 72±0. 20 °、26. 54±0. 20 °處具有特征衍射峰：更具體地，其 在 5·94±0·20 °、7·42±0·20 °、7·65±0·20 °、8·30±0·20 °、8·89±0·20 °、 10. 88±0. 20 °、13. 21±0. 20 °、14. 74±0. 20 °、15. 30±0. 20 °、15. 75±0. 20 °、 16. 55±0. 20 °、17. 29±0. 20 °、17. 75±0. 20 °、20. 01±0. 20 °、20. 72±0. 20 °、 21.00±0. 20°、24. 02±0. 20°、26. 54±0. 20°、26. 73±0. 20° 處具有特征衍射峰；該晶 型在本發(fā)明中被定義為檸檬酸鹽晶型A ;在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖5 所示的X-射線粉末衍射圖譜；
[0024] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖6所示的差示掃描量熱分析圖譜 和基本如圖7所示的熱重分析圖譜。
[0025] (4)根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且X為 檸檬酸時(shí)，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在2.07±0. 20°、 5·88±0·20 °、6·99±0·20 °、8· 79±0· 20 °、12·86±0·20 °、15·91±0·20 °、 18. 05±0. 20°、22. 56±0. 20°、24. 73±0. 20°處具有特征衍射峰：該晶型在本發(fā)明案中 被定義為檸檬酸鹽晶型Β ;在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖8所示的X-射線 粉末衍射圖譜。
[0026] (5)根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且X為 檸檬酸時(shí)，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在2. 20±0. 20°、 5·18±0·20°、7·73±0·20°、8·86±0·20°、12·90±0·20°、17·62±0·20° 處具有特征 衍射峰：該晶型在本發(fā)明中被定義為檸檬酸鹽晶型C ;
[0027] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖9所示的X-射線粉末衍射圖 譜。
[0028] (6)根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且X為 檸檬酸時(shí)，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射，在8. 52±0. 20°、 10. 19±0. 20 °、11.25±0. 20 °、12. 29±0. 20 °、12. 69±0. 20 °、13. 64±0. 20 °、 14. 60±0. 20 °、15. 38±0. 20 °、17. 24±0. 20 °、18. 39±0. 20 °、19. 89±0. 20 °、 21·04±0·20°、22·42±0·20°、23·34±0·20°、25·41±0·20°、26·92±0·20° 處具有特 征衍射峰；更具體地，其在 2·42±0·20°、5·60±0·20°、8·52±0·20°、10·19±0·20°、 11.25±0. 20 °、12. 29±0. 20 °、12. 69±0. 20 °、13. 64±0. 20 °、14. 60±0. 20 °、 15. 38±0. 20 °、17. 24±0. 20 °、18. 39±0. 20 °、19. 89±0. 20 °、21.04±0. 20 °、 22. 42±0. 20 °、23. 34±0. 20 °、25. 41±0. 20 °、26. 92±0. 20 °、28. 66±0. 20 °、 30. 64±0. 20°、32. 96±0. 20°、34. 12±0. 20°處具有特征衍射峰；該晶型在本發(fā)明中被 定義為檸檬酸鹽晶型D;
[0029] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖10所示的X-射線粉末衍射圖譜；
[0030] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖11所示的差示掃描量熱分析圖譜；
[0031] 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，該晶型具有基本如圖12所示的熱重分析圖譜。
[0032] (7)根據(jù)本發(fā)明第一方面的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且X為富馬酸 時(shí)，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在3. 18±0. 20°、6.61±0. 20°、 9. 94±0. 20 °、11.63±0. 20 °、13. 30±0. 20 °、16. 64±0. 20 °、19. 16±0. 20 °、 23. 40±0. 20°、25. 17±0. 20°、26. 80±0. 20°、28. 38±0. 20° 處具有特征衍射峰：該晶 型在本發(fā)明中被定義為富馬酸鹽晶型A ;
[0033] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖13所示的X-射線粉末衍射圖 譜；
[0034] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖14所示的差示掃描量熱分析圖 譜；
[0035] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖15所示的熱重分析圖譜。
[0036] (8)根據(jù)本發(fā)明第一方面的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且X為馬來酸 時(shí)，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在3.04±0. 20°、4. 10±0. 20°、 6. 50±0. 20 °、8. 58±0. 20 °、9. 73±0. 20 °、13. 03±0. 20 °、16. 33±0. 20 °、 17. 59±0. 20°、22. 91±0. 20°、24. 53±0. 20°、26. 24±0. 20° 處具有特征衍射峰；該晶 型在本發(fā)明中被定義為馬來酸鹽晶型A ;
[0037] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖16所示的X-射線粉末衍射圖 譜；
[0038] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖17所示的差示掃描量熱分析圖 譜；
[0039] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖18所示的熱重分析圖譜。
[0040] (9)根據(jù)本發(fā)明第一方面的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且X為磷酸時(shí)， 使用&1-1((1輻射，以20角度表示的乂-射線粉末衍射在5.91±〇.2〇°、7.〇4±〇.2〇°、 8·84±0·20°、12·93±0·20°、14·85±0·20°、17·67±0·20°、24·87±0·20° 處具有特 征衍射峰；該晶型在本發(fā)明中被定義為磷酸鹽晶型A ;在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該晶型 具有基本如圖19所示的X-射線粉末衍射圖譜；
[0041] (10)根據(jù)本發(fā)明第一方面的所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且 X為磷酸時(shí)，使用Cu-Ka輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在2. 89±0. 20°、 5. 74±0. 20 °、6. 93±0. 20 °、8. 58±0. 20 °、12. 67±0. 20 °、12. 97±0. 20 °、 14. 40±0. 20 °、15. 35±0. 20 °、15. 76±0. 20 °、17. 14±0. 20 °、19. 26±0. 20 °、 19. 92±0. 20 °、20. 35±0. 20 °、21.25±0. 20 °、22. 03±0. 20 °、23. 50±0. 20 °、 24. 03±0. 20 °、24. 39±0. 20 °、24. 79±0. 20 °、25. 58±0. 20 °、26. 40±0. 20 °、 28. 02±0. 20°、29. 24±0. 20°、30. 16±0. 20°具有特征衍射峰；該晶型在本發(fā)明中被定 義為磷酸鹽晶型B;
[0042] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖20所示的X-射線粉末衍射圖 譜；
[0043] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖21所示的差示掃描量熱分析圖 譜；
[0044] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖22所示的熱重分析圖譜。
[0045] (11)根據(jù)本發(fā)明第一方面的所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)η = 1且 X為磷酸時(shí)，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的x-射線粉末衍射在2.91±0. 20°、 3. 20±0. 20 °、5. 77±0. 20 °、6. 43±0. 20 °、7. 06±0. 20 °、8. 65±0. 20 °、 9. 03±0. 20 °、9. 68±0. 20 °、12. 80±0. 20 °、13. 14±0. 20 °、14. 41±0. 20 °、 17·31±0·20°、22·13±0·20°、23·13±0·20°、24·12±0·20°、26·18±0·20° 處具有特 征衍射峰；該晶型在本發(fā)明中被定義為磷酸鹽晶型C ;
[0046] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖23所示的X-射線粉末衍射圖 譜；
[0047] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖24所示的差示掃描量熱分析圖 譜；
[0048] 在本發(fā)明的實(shí)施例方案中，該晶型具有基本如圖25所示的熱重分析圖譜。
[0049] (12)根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的結(jié)晶性的式I所示的化合物，當(dāng)n= 1且X為磷酸 時(shí)，使用Cu-Κα輻射，以2Θ角度表示的X-射線粉末衍射在2. 15±0. 20°、2.97±0. 20°、 5. 97±0. 20 °、6. 55±0. 20 °、7. 85±0. 20 °、8. 99±0. 20 °、9. 82±0. 20 °、 12. 93±0. 20 °、14. 98±0. 20 °、15. 95±0. 20 °、17. 74±0. 20 °、20. 59±0. 20 °、 22. 77±0. 20 °、25. 19±0. 20 °、26. 27±0. 20 °、27. 51±0. 20 °、35. 68±0. 20 °、 38. 60±0. 20°處具有特征衍射峰；該晶型在本發(fā)明中被定義為磷酸鹽晶