一種右旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種右旋艾普拉唑鈉化合物及其藥物組合物 與制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 艾普拉唑（Ilaprazole)，系統(tǒng)命名為5_(1氫-吡咯-1-基）-2-[[(4_甲氧 基-3-甲基）-2-吡啶基]-甲基]-亞磺?；?1氫-苯并咪唑，為一種新型質(zhì)子泵抑制劑， 最先由韓國一洋藥品株式會(huì)社開發(fā)，2007年在中國獲準(zhǔn)用于治療十二指腸潰瘍，2009年在 韓國被批準(zhǔn)用于治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍，并于2012年被批準(zhǔn)用于治療糜爛性食管炎。 與同類拉唑類藥物相比，艾普拉唑在安全性以及藥物療效方面的優(yōu)勢(shì)十分明顯，其起效更 快，抑酸效果更好，體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)，較少依賴肝P450酶系列中的CYP2C19酶代謝，個(gè)體差 異小，不良反應(yīng)更少。
[0003] 艾普拉唑是亞砜和手性化合物，其中硫原子是形成立體的中心，因此，艾普拉唑是 兩種單一對(duì)映體R和S型對(duì)映體的外消旋混合物。CN101098867A中公開了艾普拉唑單一對(duì) 映體的制備方法，動(dòng)物試驗(yàn)表明，艾普拉唑光學(xué)純異構(gòu)體即右旋或左旋艾普拉唑與其外消 旋體相比，在治療與胃酸過多相關(guān)的疾病中具有更優(yōu)異的治療效果。W02008/083319A1中 公開了右旋艾普拉唑的晶型Form A形式，以及左旋艾普拉唑的Form A、Form 0和無定型形 式。
[0004] 然而，艾普拉唑單一對(duì)映體的穩(wěn)定性和生物利用度等還有待進(jìn)一步提高，本申請(qǐng) 人經(jīng)過試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鈉鹽是一種更為穩(wěn)定的形態(tài)，便于藥物儲(chǔ)存。而目前尚無右旋艾普拉唑鈉 相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種右旋艾普拉唑鈉化合物，以及該化合物的制備方法和含有該化 合物的藥物組合物。
[0006] 本發(fā)明通過如下技術(shù)方案可以實(shí)現(xiàn)：
[0007] -種右旋艾普拉唑鈉化合物，具有如式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0008]
[0009] 優(yōu)選地，所述右旋艾普拉唑鈉化合物為無定形固體形式。
[0010] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述右旋艾普拉唑鈉化合物具有基本如圖1所示的X射線粉末衍 射圖。
[0011] 優(yōu)選地，所述右旋艾普拉唑鈉化合物，具有基本如圖2所示的差示掃描量熱分析 (DSC)圖譜，在約230°C處有一放熱峰。圖2所示的DSC圖譜的升溫速率為10°C /min，升溫 范圍為50~300°C，圖譜中吸熱峰向上（Endo up)。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種制備所述右旋艾普拉唑鈉化合物的方法，包括如下步驟：
[0013] (a)將右旋艾普拉唑混懸于異丙醇中，加入氫氧化鈉溶液反應(yīng)，右旋艾普拉唑與氫 氧化鈉的摩爾比為1. 1~1:1 ;
[0014] (b)過濾步驟（a)的反應(yīng)液，將所得濾液降溫，析出右旋艾普拉唑鈉；
[0015] (c)過濾，干燥得到所述的右旋艾普拉唑鈉化合物。
[0016] 本發(fā)明步驟（a)中，優(yōu)選地，每克右旋艾普拉唑混懸于3mL~6mL異丙醇中；進(jìn)一 步優(yōu)選地每克右旋艾普拉唑混懸于4mL~5mL異丙醇中。異丙醇的用量如果低于3mL，不能 充分混懸右旋艾普拉唑，異丙醇的用量也可以更多，但從成本角度考慮，上述用量可以滿足 本發(fā)明的需求。
[0017] 優(yōu)選地，步驟（a)具體為將右旋艾普拉唑混懸于異丙醇中，滴加氫氧化鈉溶液，獲 得漿狀物，將漿狀物在室溫下反應(yīng)25~35分鐘，所述室溫為15~30°C，右旋艾普拉唑與氫 氧化鈉的摩爾比為1. 1~1:1。
[0018] 步驟（a)中，氫氧化鈉溶液的濃度優(yōu)選為9. 5mol/L~12. 5mol/L。
[0019] 優(yōu)選地，步驟（b)還包括：過濾步驟（a)的反應(yīng)液后，用異丙醇洗滌濾渣，合并濾 液，獲得步驟（b)的所得濾液；更具體地，所述步驟（b)包括過濾步驟（a)的反應(yīng)液，用異丙 醇洗滌濾渣，合并濾液，將所得濾液降溫至20~25°C，析出右旋艾普拉唑鈉。
[0020] 優(yōu)選地，步驟（c)所述干燥的溫度為30~50°C，優(yōu)選為40~45°C。
[0021] 另一方面，本發(fā)明還提供了一種制備所述右旋艾普拉唑鈉化合物的方法，包括如 下步驟：
[0022] (a)將右旋艾普拉唑加至氫氧化鈉溶液中反應(yīng)，右旋艾普拉唑與氫氧化鈉的摩爾 比為1. 1~1:1 ;
[0023] (b)在步驟（a)反應(yīng)液中加入二氯甲燒，混合，分液，所得水相減壓濃縮至干；
[0024] (c)在步驟（b)所獲得的減壓濃縮物中加入乙酸乙酯，加熱回流，冷卻靜置析晶， 過濾、干燥得到所述的右旋艾普拉唑鈉化合物。
[0025] 優(yōu)選地，相對(duì)于每克右旋艾普拉唑，所述二氯甲烷的用量為2mL~4mL，所述乙酸 乙酯的用量為5mL~9mL ;進(jìn)一步優(yōu)選地相對(duì)于每克右旋艾普拉唑，所述二氯甲烷的用量為 2. 8mL~3. 5mL，所述乙酸乙酯的用量為7mL~8mL。其中，二氯甲烷用量過低，不能充分去除 雜質(zhì)；二氯甲烷的用量可以更多，但從成本的角度考慮，上述用量可以滿足本發(fā)明的需求。
[0026] 優(yōu)選地，步驟（a)具體為將右旋艾普拉唑加至氫氧化鈉溶液中，攪拌反應(yīng)4~7分 鐘，右旋艾普拉唑與氫氧化鈉的摩爾比為1. 1~1:1。
[0027] 步驟（a)中，氫氧化鈉溶液的濃度優(yōu)選為lmol/L~2mol/L。
[0028] 優(yōu)選地，步驟（b)在分液與所得水相減壓濃縮步驟之間還包括加入二氯甲烷洗滌 水相的步驟。進(jìn)一步優(yōu)選地，步驟（b)中所述所得水相減壓濃縮至干具體為所得水相減壓 濃縮至1/3~1/2體積，加入1~3倍體積的乙醇，接著減壓濃縮至干。
[0029] 優(yōu)選地，步驟（c)所述干燥的溫度為30~50°C，優(yōu)選為40~45°C。
[0030] 本發(fā)明還提供了一種含有所述右旋艾普拉唑鈉化合物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā) 明，所述組合物還包括藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體通常是本領(lǐng)域普通技術(shù) 人員能夠根據(jù)具體給藥形式而具體選擇的?？捎帽绢I(lǐng)域熟知技術(shù)如常規(guī)造粒、混合、溶解、 形成膠囊、凍干等工藝制造本發(fā)明的藥物組合物?？蓪⒈景l(fā)明組合物制成用于各種給藥途 徑的形式，例如，口服給藥、靜脈內(nèi)等。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物為腸溶片、腸溶膠囊、口服崩 解片或者凍干注射劑。更優(yōu)選地，所述凍干注射劑含有右旋艾普拉唑鈉、甘露醇、依地酸二 鈉、氫氧化鈉，所述氫氧化鈉的量為當(dāng)用水溶解所述凍干組合物時(shí)，右旋艾普拉唑鈉濃度為 10mg/mL時(shí)，溶液pH為11. 5~12. 0?；蛘撸瞿c溶片含有右旋艾普拉唑鈉、空白丸芯、穩(wěn) 定劑、隔離層、腸溶衣、填充劑以及崩解劑。
[0031] 本發(fā)明還提供所述右旋艾普拉唑鈉化合物在制備質(zhì)子泵抑制劑藥物中的應(yīng)用。
[0032] 本發(fā)明對(duì)獲得的右旋艾普拉唑鈉化合物進(jìn)行了溶解性、流動(dòng)性、引濕性和穩(wěn)定性 等方面的考察，結(jié)果表明，本發(fā)明化合物具有很好的溶解性和流動(dòng)性，無或幾乎無引濕性； 在加速試驗(yàn)條件下本發(fā)明所述右旋艾普拉唑鈉穩(wěn)定性好，活性物質(zhì)無顯著變化，總雜無顯 著增加，穩(wěn)定考察過程中化合物未發(fā)生明顯改變，更適于制備成藥物制劑。另外，本發(fā)明提 供的右旋艾普拉唑鈉化合物的制備工藝簡(jiǎn)單，重現(xiàn)性好，符合工業(yè)化大生產(chǎn)的要求。
【附圖說明】
[0033] 圖1是本發(fā)明所述右旋艾普拉唑鈉化合物的X射線粉末衍射圖譜；
[0034] 圖2是本發(fā)明所述右旋艾普拉唑鈉化合物的差示掃描量熱分析（DSC)圖譜；
[0035] 圖3是依據(jù)W02008/083319A1實(shí)施例2制備的右旋艾普拉唑A晶型的X射線粉末 衍射圖譜；
[0036] 圖4是右旋艾普拉唑B晶型的X射線粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 下面通過實(shí)施例的方式進(jìn)一步說明，但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，下述實(shí)施例不是對(duì) 本發(fā)明保護(hù)范圍的限制，任何在本發(fā)明基礎(chǔ)上做出的改進(jìn)和變化，都在本發(fā)明的保護(hù)范圍 之內(nèi)。
[0038] 本發(fā)明中涉及的制備右旋艾普拉唑鈉化合物所使用的右旋艾普拉唑可以根據(jù)需 要，參考現(xiàn)有的制備技術(shù)獲得，在本發(fā)明中參考CN101098867A中的制備方法，得到本發(fā)明 實(shí)施例中使用的右旋艾普拉唑。
[0039] 實(shí)施例1
[0040] 將5. 0g(13. 7mmol)右旋艾普拉唑混懸于15mL異丙醇中，攪拌下滴加12. 4mol/L 氫氧化鈉溶液1. lmL，將漿狀物在室溫下攪拌反應(yīng)25分鐘，過濾除去少量不溶物，用少量異 丙醇洗滌，合并濾液，將濾液緩慢降至20°C，析出沉淀，過濾，濾餅用少量異丙醇洗滌，30°C 真空干燥，得到白色固體4. 2g，收率：79%。
[0041] 實(shí)施例2
[0042] 將5. 0g(13. 7mmol)右旋艾普拉唑混懸于20mL異丙醇中，攪拌下滴加12. 4mol/L 氫氧化鈉溶液1. lmL，將漿狀物在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾除去少量不溶物，用少量異 丙醇洗滌，合并濾液，將濾液緩慢降至23°C，析出沉淀，過濾，濾餅用少量異丙醇洗滌，40°C 真空干燥，得到白色固體4. 5g，收率：85%。
[0043] 實(shí)施例3
[0044] 將5. 6g(15. 2mmol)右旋艾普拉唑混懸于28mL異丙醇中，攪拌下滴加11. 5mol/L 氫氧化鈉溶液1. 2mL，將漿狀物在室溫下攪拌反應(yīng)30分鐘，過濾除去少量不溶物，用少量異 丙醇洗滌，合并濾液，將濾液緩慢降至23°C，析出沉淀，過濾，濾餅用少量異丙醇洗滌，45°C 真空干燥，得到白色固體4. 9g，收率：83%。
[0045] 實(shí)施例4
[0046] 將5. 4g(14. 7mmol)右旋艾普拉唑混懸于33mL異丙醇中，攪拌下滴加9. 5mol/L氫 氧化鈉溶液1. 4mL，將漿狀物在室溫下攪拌反