專利名稱：具有神經(jīng)保護作用的吲哚酮及有關(guān)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有神經(jīng)保護作用(抗局部缺血作用和興奮性氨基酸受體阻斷作用)的下述式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)定義的5-(1-羥基-2-哌啶子基丙基)-2(1H，3H)-吲哚酮類似物;它們的可藥用鹽;用這些化合物治療中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷或中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)退化性疾病如早老性癡呆、阿爾茨海默型老年性癡呆、亨廷頓舞蹈病和帕金森病的方法;以及制備所述化合物用的某些中間體。
芐哌酚醇是具有式(A)的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的所謂dl-赤式化合物，
它在市場上作為降壓藥出售，該降壓作用是許多密切相關(guān)的類似物所共有的，參見Carron等人，美國專利3，509，164和Carron等人，Drug Res.，1971年第21卷，第1992-1999頁。業(yè)已表明，芐哌酚醇具有抗局部缺血作用和興奮性氨基酸受體阻斷作用，參見Gotti等人，J.Pharm.Exp.Therap.，1988年第247卷第1211-21頁和Carter等人，loc.cit.，1988年第1222-32頁。也可參見已公開的歐洲專利申請322，361和法國專利2546166。本發(fā)明基本上達到的一個目標是發(fā)現(xiàn)了具有良好的神經(jīng)保護作用、同時具有較低的或不具有明顯的降壓作用的化合物。
據(jù)報道，某些結(jié)構(gòu)相關(guān)的1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧基哌啶子基)-1-丙醇類化合物可用作止痛藥(參見美國專利3，294，804);1-〔4-氨基-和羥基-烷基)苯基〕-2-(4-羥基-4-甲苯基哌嗪子基)-1-鏈烷醇類和鏈烷酮類化合物具有止痛作用、抗高血壓作用、精神治療作用或抗炎作用(參見日本公開53-02，474(CA8943498y;Derwent Abs.14858A)和53-59，675(CA89146938W;Derwent Abs.48671A))。
據(jù)最近公開的歐洲專利申請351，282報道，包括式(B)化合物在內(nèi)的化合物具有神經(jīng)保護作用，
式中，Ra和Rb分別獨立地為氫或(C1-C3)烷基，Rc為芐基、苯氧基、芐氧基或苯氧甲基，Za為CH2、C(CH3)2或CH2CH2。
本發(fā)明所采用的命名法是Rigaudy等人，IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Ed.，Pergammon Press，New York中的通用命名法。2(1H，3H)-吲哚酮是羥吲哚另一個名稱。
本發(fā)明涉及外消旋的或光學(xué)活性的下列各式化合物及其可藥用的酸加成鹽，
n為0或1;
m為0或1-6的整數(shù);
R、R1和R2分別獨立地為氫或(C1-C3)烷基;
R3和R4分開，各自為氫;或R3和R4一起表示1，2-亞乙基;
X為氫、(C1-C3)烷氧基或〔(C1-C3)烷氧基〕-羰基;
Y為CH2或氧;
Z和Z1分別獨立地為氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴。
在優(yōu)選的本發(fā)明化合物中，R2通常為氫或甲基，最優(yōu)選的是R2為甲基，其在1-羥基丙基側(cè)鏈的相對立體化學(xué)表示如下，確定為(1S＊，2S＊)或(1R＊，2R＊)。
A通常優(yōu)選為
(形成2(1H，3H)-吲哚酮或羥吲哚);
(形成3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮);
(形成吲哚);
以及
(形成2(3H)-苯并噁唑酮)。
本發(fā)明還涉及下列各式的中間體化合物
式中各基團如上所定義。
本發(fā)明還涉及含有式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的藥物組合物以及用式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物治療中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷或cNS退化性疾病的方法。
術(shù)語“可藥用的酸加成鹽”的含意包括，但不限于下述鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽和琥珀酸鹽。通過在溶劑中使化合物(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的游離堿與適當(dāng)?shù)乃?，通?摩爾當(dāng)量，進行反應(yīng)，可方便地制得這些鹽。不能直接沉淀的那些鹽通?？赏ㄟ^濃縮溶劑和/或加入非溶劑來分離。
應(yīng)該注意，分子的中心部分為1-鏈烷醇的那些式(Ⅰ)-(Ⅵ)化合物具有一個不對稱C-1碳，而其中R不是氫的那些化合物在其鏈烷醇的C-2碳處具有第二個不對稱中心。同樣，式中R不是氫的那些式(Ⅳ)-(Ⅵ)1-鏈烷酮化合物具有C-2不對稱碳原子。因此，對于有機化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，這些化合物可被拆分成具有相等的但旋轉(zhuǎn)方向相反的平面偏振光的光學(xué)異構(gòu)體，是顯而易見的。例如，將這些化合物與下文例舉的光學(xué)活性酸形成的非對映異構(gòu)加成鹽進行分級結(jié)晶，可有效地拆分所有的上述化合物。也可以如下文例舉的那樣，通過使上述醇與活化形式的光學(xué)活性酸或光學(xué)活性的異氰酸酯反應(yīng)形成酯或尿烷，然而對其進行層析或分級結(jié)晶，由此可有效地拆分所述醇。這樣，本發(fā)明就不只限于本發(fā)明化合物的外消旋形式。
上面定義的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)本發(fā)明化合物易于制備。
前體酮化合物通常通過適當(dāng)取代的2-鹵代-、2-鏈烷磺酰氧基-或2-芳基磺酰氧基-1-鏈烷酮和適當(dāng)取代的哌啶衍生物的親核置換反應(yīng)來制備，例如，
式中X通常為氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。該反應(yīng)通常在一般的親核置換反應(yīng)條件下進行。如果兩種反應(yīng)物同樣易得時，其用量基本上接近摩爾當(dāng)量;但是，如果有一種反應(yīng)物較易得，通常最好使其過量，以在較短的時間內(nèi)完成該雙分子反應(yīng)。該反應(yīng)通常在反應(yīng)惰性溶劑如乙醇中在至少1摩爾當(dāng)量的堿存在下進行，如果哌啶衍生物易得，那么堿可以是哌啶衍生物本身，但更通常是選自其堿強度至少與所述的親核性哌啶相當(dāng)?shù)氖灏?。需要的話，可以加入多達1摩爾當(dāng)量或更多的碘鹽(如NaI、KI)來催化該反應(yīng)。溫度要求并不嚴格，通常使用較高的溫度，以促使反應(yīng)在較短的時間內(nèi)完成，但不能高到引起不希望的分解的溫度。溫度范圍以50-120℃為宜。方便地是采用反應(yīng)混合物的回流溫度。
在上段中以及本文其它地方所用的“反應(yīng)惰性溶劑”是指不以某種方式與起始原料、試劑、中間體或產(chǎn)物相互反應(yīng)而對所需產(chǎn)物的收率產(chǎn)生不利影響的任何溶劑。
在質(zhì)子性溶劑如甲醇或乙醇中，通常在大約15-45℃的溫度下，用NaHB4(通常是過量的)進行常規(guī)還原，可方便地將所得的酮中間體轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醇。
合成本發(fā)明化合物所需的起始原料和試劑是易得的，它們或是市心管立即置于沸水浴中保持5分鐘。然后將各管中的內(nèi)含物用功率設(shè)置在3的探針式近距離聲波定位器進行聲處理15秒鐘。各取出10μl，用Lowry，Anal.Biochem.100201-220(1979)中的方法測定蛋白含量。然后將各管離心(5分鐘，10，000×g)，取出100μl上清液，用New England Nuclear(Boston，Massachusetts)cGMP RIA測定儀按照生產(chǎn)廠商提供的方法測定cGMP的含量。以就每毫克蛋白而言產(chǎn)生的cGMP的pmole值報告所得數(shù)據(jù)。通過已知方法，例如，按照上述引用的Carron等人的方法也對不希望有的降壓作用進行測定。
這種選擇的神經(jīng)保護性的抗局部缺血作用和對興奮性氨基酸受體阻斷作用反映了本發(fā)明化合物在治療下述疾病方面的有用性，而不伴隨有明顯的過分的降壓作用，所述疾病包括中風(fēng)、創(chuàng)傷性腦損傷以及退化性CNS疾病如呆老性癡呆、阿爾次海默類型的老年性癡呆、帕金森病和亨廷頓舞蹈病。在用神經(jīng)保護量的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物對這些疾病進行系統(tǒng)治療時，劑量通常為大約0.02-10mg/kg/天(對體重為50kg的一般成年人來說，每天服用1-500mg)，可分單次或多次服用，與給藥途徑無關(guān)。當(dāng)然，根據(jù)具體化合物和各種疾病的具體性質(zhì)，主治醫(yī)生所開處方中的用量可以超出該劑量范圍。通常優(yōu)選采用口服給藥途徑。然而，如果病人不能吞咽，或口服吸收的效果不好，那么優(yōu)選的給藥途徑將是非經(jīng)胃腸(i.m.，i.v.)給藥途徑或局部給藥途徑。
通常，將本發(fā)明的化合物以藥物組合物的形式給藥，該藥物組合物包含至少一種式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物和可藥用的賦形劑或稀釋劑。這種組合物通常采用與所希望的給藥方式相適應(yīng)的固體售的、或是可按文獻中的方法制備的、或是可按下述的制備中所例舉的方法制備的。
由于本發(fā)明的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物具有抗局部缺血作用和阻斷興奮性氨基酸受體的能力，同時在一般情況下具有較低或沒有明顯的降壓作用，所以它們具有選擇性的神經(jīng)保護作用。按照上面所引用的、Gotti等人和Carter等人已詳述過的一種或多種方法或按照相似的方法，可以測定本發(fā)明化合物的抗局部缺血作用。按照下述方法，通過測定本發(fā)明化合物阻斷N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)誘導(dǎo)的新生大鼠小腦中cGMP升高的能力，可以說明本發(fā)明化合物阻斷興奮性氨基酸受體的能力?？焖偾腥∈?-14天齡的Wistar大鼠的小腦，置于4℃pH為7的克雷伯氏/碳酸氫鹽緩沖液中，用Mcllvain組織切碎機(The Nickle Laboratory Engineering Co.，Gomshall，Surrey，England)切成0.5mm×0.5mm的切片。將所得小腦碎片轉(zhuǎn)移到100ml 37℃的克雷伯氏/碳酸氫鹽緩沖液中，繼續(xù)用95∶5O2/CO2進行平衡。將小腦碎片培養(yǎng)90分鐘，在此期間更換3次緩沖液。然后傾倒出緩沖液，對組織進行離心(1分鐘，3200轉(zhuǎn)/分)，并將組織重新懸浮于20ml克雷伯氏/碳酸氫鹽緩沖液中。然后，取出250μl各等份(大約2mg)，置于1.5ml微型離心管中。向這些管中加入10μl試驗化合物的儲備液，培養(yǎng)10分鐘后，加入10μl 2.5mM NMDA溶液，開始反應(yīng)。最終NMDA的濃度為100μM。對照組中不加NMDA。將各離心管在振蕩的水浴中于37℃培養(yǎng)1小時，然后加入750μl含50mM Tris-Cl、5mM EDTA的溶液，停止反應(yīng)。將各離或液體賦形劑或稀釋劑按常規(guī)方法配制。對于口服給藥，可制成片劑、硬或軟明膠膠囊、懸浮液、顆粒劑、粉劑等形式;對于非經(jīng)胃腸給藥，可以制成注射液、注射懸浮液等形式;對于局部給藥，可以制成溶液、洗液、軟膏、油膏等形式。
通過下列實施例說明本發(fā)明，但決不局限于所述具體實施例。
實施例15-〔2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)丙?；?2(1H，3H)-吲哚酮將5-(2-氯丙?；?-2(1H，3H)-吲哚酮(2.5g，11.2mmol)、4-羥基-4-芐基哌啶(2.1g，11.2mmol)和三乙胺(1.56ml，11.2mmol)合并在乙醇中，然后回流過夜。將該混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配，然后分相、水層用乙酸乙酯提取，合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈣干燥，然后濃縮。將粗產(chǎn)物進行閃層析，在硅膠上先用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫未反應(yīng)的5-(2-氯丙?；?-2(1H，3H)-吲哚酮，然后用乙酸乙酯繼續(xù)洗脫，得到3.6g產(chǎn)物，為淺棕色泡沫體。用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到1.23g純的標題產(chǎn)物。將從柱中得到的不太純的洗脫部分和重結(jié)晶母液按上述方法再次層析，依次用1∶1和3∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫。用乙醚/己烷研制含產(chǎn)物的洗脫部分，得到另外0.2g產(chǎn)物，總產(chǎn)量為1.43g，34%;
m.p.188-192℃;NMR8.22(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，2H)，7.99(s，1H)，7.31-7.13(m，5H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，4.03(q，J＝6.8Hz，1H)，3.57(s，2H)，2.72(s，2H)，2.72-2.58(m，3H)，2.46(畸變 t，1H)，1.75-1.40m，4H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)，1.23-1.19(m，1H).
分析計算(C23H26N2O3)C，72.99;H，6.92;N，7.40%.
實驗值C，72.68;H，6.77;N，7.28%.
實施例25-〔2S＊-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1S＊-羥丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮將實施例1的產(chǎn)物(0.75g，1.98mmol)溶于50ml熱乙醇中，然后使之冷卻。用1～2分時間將該溶液加到用25ml乙醇漂洗過的硼氫化鈉(0.113g，2.98mmol)在乙醇(50ml)中的淤漿中。將該混合物攪拌過夜。加入水(2ml)，減壓下除去溶劑。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。注意應(yīng)該向所有水洗液中加入少量連二亞硫酸鹽，以防止產(chǎn)物被空氣氧化。分出有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鈣干燥并濃縮后，得到白色固體。用乙醇重結(jié)晶后，得到0.24g產(chǎn)物。將母液在硅膠上用乙酸乙酯洗脫，進行閃層析，得到另外0.19g產(chǎn)物，總產(chǎn)量為0.43g，57%;
m.p.228-229℃.NMR7.66(br s，1H)，7.31-7.10(m，7H)，6.77(d，J＝8Hz，1H)，4.17(d，J＝10Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.84(dt，J＝2.5，11Hz，1H)，2.76(s，2H)，2.65-2.40(m，4H)，1.86-1.50(m，5H)，1.15(s，1H)，0.76(d，J＝6.5Hz，3H).
分析計算(C23H28N2O3)C，72.61;H，7.42;N，7.36%.
實驗值C，73.04;H，7.50;N，7.35%.
實施例35-〔2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1S＊-羥丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮通過實施例1和2的步驟，將4-羥基-4-苯基哌啶轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物，總收率為38%。將該產(chǎn)物通過硅膠閃層析純化，并用乙酸乙酯研制后，m.p.216-218℃;NMR7.51(d，J＝9Hz，3H--在該信號中含有NH質(zhì)子)，7.36(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24(dt，J＝1.2，7.5Hz，2H)，7.17(dd，J＝1.2，7.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，4.22(d，J＝10Hz，1H)，3.51(s，2H)，3.08(dt，J＝2，11Hz，1H)，2.7-2.48(m，5H)，2.24-1.98(m，2H)，1.83-1.70(br d，2H)，1.49(s，1H)，0.82(d，J＝7Hz，3H).
分析計算(C22H26N2O3)C，72.11;H，7.15;N，7.64%.
實驗值C，72.23;H，7.30;N，7.30%.
實施例45-〔2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1S＊-羥丙基〕-3-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮通過實施例1和2的方法，將5-(2-氯丙?；?-3-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮和4-羥基-4-苯基哌啶轉(zhuǎn)化成了本標題產(chǎn)物，收率為24%;m.p.219-220℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
實施例55-〔2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙?；?1-(對甲苯磺?；?吲哚將5-(2-溴丙酰基)-1-(對甲苯磺酰基)吲哚(1.67g，3.37mmol，純度為83%)溶于熱乙醇(100ml)中，加入4-羥基-4-苯基哌啶(0.6g，3.39mmol)和三乙胺(0.94ml，6.74mmol)。將該混合物回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，然后直接濃縮到硅膠上，進行閃層析。用1∶3的乙酸乙酯∶己烷洗脫，除去0.1g未溴化的烯酮。用1∶1的乙酸乙酯∶己烷繼續(xù)洗脫，得到1.47g、87%的標題產(chǎn)物，為玻璃狀橙色固體。
NMR8.34(s，1H)，8.09(d，J＝9Hz，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.61(d，J＝3.5Hz，1H)，7.45(d，J＝9Hz，2H)，7.33-7.29(m，2H)，7.24-7.21(m，4H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，4.18(q，J＝7Hz，1H)，2.88-2.84(m，2H)，2.73-2.62(m，2H)，2.32(s，3H)，2.18-2.06(m，1H)，2.05-1.97(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.59-1.54(m，1H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)。IR1679，1605，1375，1289，1260，1169，1126，994.FAB HRMS計算值(C29H31N2O4S)(MH+)503.2006.實驗值m/e503.2023.
實施例65-〔2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙?；尺胚釋⑸弦粚嵤├漠a(chǎn)物(1.3g，2.75mmol)溶于甲醇(50ml)中，立即一次加入氫氧化鉀(0.324g，5.79mmol)。將該混合物回流6小時，然后冷卻，減壓下除去溶劑。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。分相后，用乙酸乙酯提取水層。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈣干燥，然后濃縮。將殘留物進行閃層析，在硅膠上用1∶1的乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.719g、收率為75%的本標題產(chǎn)物，為玻璃狀固體;
m.p.60-70℃.NMR8.52(s，1H)，8.49(br s，1H)，8.00(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.35-7.21(m，4H)，6.67(s，1H)，4.30(q，J＝6.5Hz，1H)，2.89-2.85(m，3H)，2.66(t，J＝9.5Hz，1H)，2.23-2.07(m，2H)，1.77-1.65(m，2H)，1.38(d，J＝6.5Hz，3H).IR(CHCl3)3470，2924，1673，1613，1412，1348，1323，1276，1224，1115.FAB HRMS計算值(C22H25N2O4)(MH+)349.1918.實驗值m/e349.1930.
實施例75-〔2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1S＊-羥丙基〕吲哚按照實施例2的方法步驟，還原上一實施例的產(chǎn)物。經(jīng)過硅膠層析和用乙醇重結(jié)晶后，得到本標題產(chǎn)物，為松散的白色固體，收率為15%;
m.p.220.5-221℃.NMR8.16(br s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(d，J＝8.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，3H)，7.30-7.19(m，3H)，6.53(s，1H)，4.39(d，J＝10Hz，1H)，3.08(dt，J＝2，11.5Hz，1H)，2.90-2.62(m，4H)，2.35-2.10(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).IR(CHCl3)3475，2922，1731，1376，1250，1201，1038.
分析計算(C22H26N2O2)C，75.40;H，7.48;N，7.99%.
實驗值C，74.99;H，7.47;N，7.91%.
實施例85-〔2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)乙酰基〕-2-(1H，3H)-吲哚酮將5-(氯乙?；?-2(1H，3H)-吲哚酮(2.05g，9.78mmol)、4-羥基-4-芐基哌啶(1.87g，9.78mmol)、碳酸鉀(2.97g，21.49mmol)和碘化鉀(0.08g，0.48mmol)在乙腈(200ml)中的混合物回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，通過硅藻土墊過濾。濃縮濾液，得到橙色泡沫體，在硅膠上用乙酸乙酯洗脫，進行閃層析。得到0.79g油性黃色固體產(chǎn)物。
NMR9.41(br s，1H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.28-7.14(m，5H)，6.90(d，J＝8Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.52(s，2H)，2.78-2.73(m，4H)，2.43(t，J＝10.5Hz，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.50(br d，J＝12Hz，2H)，1.36(br s，1H).IR(KBr)2920，2815，1710，1685，1615，1240，1115.FAB HRMS計算值(C22H25N2O3)(MH+)365.1867.實驗值m/e365.1883.
實施例95-〔2-(4-芐基-4-羥基哌啶子基)-1-羥基乙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮按照實施例2的方法，還原上一實施例的產(chǎn)物。所得產(chǎn)物通過閃層析純化，并用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到本標題產(chǎn)物，為褐色固體，收率為18%;
m.p.168.5-169.5℃.NMR8.40(br s，1H)，7.35-7.17(m，7H)，6.80(d，J＝8Hz，1H)，4.66(dd，J＝3.5，10Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.89(br d，J＝11Hz，1H)，2.77(s，2H)，2.68-2.33(m，6H)，1.83-1.67(m，2H)，1.59-1.52(m，2H)，1.27(br s，1H).IR(KBr)3420，3170，2945，2820，1705，1625，1490，1320，1115，830，707.FAB HRMS計算值(C22H27N2O3)(MH+)367.2023.實驗值m/e367.2061.
實施例105-〔2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-羥基乙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮按照實施例8和2的方法，將4-羥基-4-苯基哌啶轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物，進行閃層析，并用二氯甲烷/乙醚反復(fù)重結(jié)晶后，收率為5%;
m.p.192-194℃.IR(KBr)3410，3180，2930，2825，1715，1490，705.
分析計算(C21H24N2O3·0.5H2O)C，69.79;H，6.97;N，7.75%.
實驗值C，69.77;H，6.52;N，7.60%.
實施例116-〔2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1-羥基乙基〕-2(3H)-苯并噁唑酮按照實施例8和2的方法，將6-(2-氯乙?；?-2(1H)-苯并噁唑酮和4-羥基-4-苯基哌啶轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物，用乙醇/乙醚重結(jié)晶后，收率25%;
m.p.175-177℃.NMR(甲醇-d4)7.51(dd，J＝1.5，8.5Hz，2H)，7.35-7.29(m，3H)，7.24-7.19(m，2H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，4.94-4.90(m，1H--變成dd J＝3，8.5Hz 用D2O洗)，2.96-2.90(m，2H)，2.80-2.57(m，4H)，2.19(dq，J＝4.5，13Hz，2H)，1.74(br d，J＝14.5Hz，2H).IR(KBr)3320，3115，2920，2830，1785，1750.
實施例126-〔2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1S＊-羥基丙基)-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮按照實施例1和2的方法，將5-(2-氯丙?；?-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮和4-羥基-4-苯基哌啶轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物，進行閃層析，并用乙酸乙酯重結(jié)晶后，得到白色固體，收率28%;
m.p.218-219℃.NMR7.92(s，1H)，7.52(d，J＝7.5Hz，2H)，7.38(t，J＝7.5Hz，2H)，7.28(t，1部分被NMR溶劑峰遮蓋，J＝7Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，5.27(br s，1H)，4.22(d，J＝10Hz，1H)，3.09(t，J＝11Hz，1H)，2.96(t，J＝7Hz，2H)，2.73-2.58(m，6H)，2.32-2.05(m，2H)，1.86(br d，J＝14Hz，2H)，1.57(s，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H).
分析計算(C23H28N2O3)C，72.60;H，7.42;N，7.36%.
實驗值C，72.16;H，7.34;N，7.29%.
實施例135-〔2S＊-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕-辛-8-基)-1S＊-羥基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮按照實施例1和2的方法，將3-(4-氯苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物，用乙醚研制后，收率7%，m.p.146-158℃，該產(chǎn)物為本標題產(chǎn)物與其相應(yīng)的1R＊，2S＊-異構(gòu)體的1∶1混合物。
實施例146-〔2S＊-(3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基)-1S＊-羥基丙基〕-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮按照實施例1和2的方法，將6-(2-氯丙?；?-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮和3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物，收率15%;m.p.144-145℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)。
實施例155-氯-6-〔2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1S＊-羥基丙基〕-2(3H)-苯并噁唑酮按照實施例1和2的方法，將5-氯-6-(2-氯丙?；?-2(1H)-苯并噁唑酮和4-羥基-4-苯基哌啶轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物，收率79%，m.p.198-199℃(用乙醇重結(jié)晶)。
實施例165-〔2S＊-(3-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕-辛-8-基)-1S＊-羥基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮按照實施例1和2的方法，將3-羥基-3-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物。
實施例175-〔2S＊-(3-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕-辛-8-基)-1S＊-羥基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮按照實施例1和2的方法，將3-芐基-3-羥基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷轉(zhuǎn)化成本標題產(chǎn)物。
實施例185-〔2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1S＊-羥基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮的光學(xué)拆分方法A將(+)樟腦磺酸(232mg，1mmol)和實施例3的標題產(chǎn)物(366mg，1mmol)在25ml乙醇中進行攪拌。在鹽開始沉淀之前，得到了一種幾乎澄清均勻的溶液。在室溫下放置過夜后，收集鹽，用乙醇漂洗，在氮氣流下干燥。將以該方法得到的粉紅色的鹽(460mg)用乙醇重結(jié)晶四次。所得產(chǎn)物重260mg，m.p.241-242.5℃，〔α〕Na＝+19.0℃(c＝0.295，甲醇)，表明只達到了部分拆分。
方法B向CH2Cl2(25ml)和DMF(1ml)的混合物中加入實施例3的標題產(chǎn)物(0.366g，1mmol)、二環(huán)己基碳化二亞胺(0.226g，1.1mmol)、1-羥基-苯并三唑(0.148g，1.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.134g，1.1mmol)和N-叔丁氧羰基-L-丙氨酸(0.189g，1mmol)。將該混合物在氮氣氛下攪拌過夜。用乙酸乙酯(25ml)稀釋該均相溶液，通過硅藻土過濾，除去二環(huán)己基脲。濃縮濾液，殘留物溶于乙酸乙酯(150ml)中。再次過濾，除去另外的脲副產(chǎn)物。將濾液用碳酸氫鈉水溶液、水、1N LiCl水溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈣干燥，濃縮后得到油性泡沫體。進行硅膠閃層析純化(硅膠柱為2×4英寸，用50%乙酸乙酯/己烷裝填)，用75%乙酸乙酯/己烷洗脫，首先得到0.1g幾乎純的丙氨酸加合物的非對映異構(gòu)體。接著洗脫得到了0.2g非對映異構(gòu)體的混合物，最后得到0.1g部分富集另一種非對映異構(gòu)體的樣品。將0.2g樣品按相同的方式再次層析，得到另外0.06g第一次得到的純的非對映異構(gòu)體。將合并后的0.16g產(chǎn)物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到0.094g白色固狀的加合物;m.p.189-190℃。NMR(CDCl3)7.61(br s，1H--D2O洗后消失)，7.43(dd，J＝1.5，8Hz，2H)，7.37(t，J＝7.5Hz，2H)，7.34-7.18(m，3H)，6.83(d，J＝8Hz，1H)，5.76(d，J＝10Hz，1H)，5.19(br d，J＝7Hz，1H)，4.37(br t，J＝7Hz，1H)，3.54(s，2H)，3.06-2.90(m，2H)，2.84-2.52(m，3H)，2.16-1.88(m，2H)，1.82-1.69(m，2H)，1.52(d，J＝7Hz，3H)，1.40(s，9H)，0.78(d，J＝7Hz，3H).[α]D＝+69.5°，c＝0.295(在甲醇中)。
元素分析計算值(C30H39N3O6)C，67.02;H，7.31;N，7.82.
實驗值C，66.92;H，7.46;N，7.80.
將該叔丁氧羰基-丙氨酸加合物(0.047g，0.087mmol)溶于9ml 0.32N的甲醇鈉溶液(0.15g鈉溶于20ml甲醇中)中。將該混合物攪拌2小時，然后在環(huán)境溫度下減壓除去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鹽水溶液和鹽水提取。將有機相用硫酸鈣干燥，然后濃縮。粗產(chǎn)物進行硅膠閃層析(硅膠柱1×2英寸)。用50%乙酸乙酯/己烷沖洗柱后，用乙酸乙酯洗脫完全拆分開的右旋產(chǎn)物，0.011g(34%)，〔α〕D＝+45.3°，c＝0.19(在甲醇中)。
按相似的方法從N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸制備與之對應(yīng)的另一對映體，但采用羰基二咪唑進行偶合反應(yīng)。在攪拌下，將羰基二咪唑(0.42g，2mmol)一次加到N-叔丁氧羰基-D-丙氨酸(0.76g，2mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中。將該混合物攪拌1小時，然后一次加入實施例3的標題產(chǎn)物(0.366g，1mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋該混合物，然后用碳酸氫鹽水溶液提取。將有機相干燥，濃縮，并進行硅膠閃層析(硅膠柱2×7英寸)。先用25%乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.13g所需非對映異構(gòu)體，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到0.077g純化物質(zhì);m.p.187-188℃?！拨痢矰＝-64.1°，c＝0.17(在甲醇中)。按上述方法，用甲醇鈉的甲醇溶液水解該物質(zhì)，以85%的收率，得到本標題產(chǎn)物，〔α〕D＝-40.5°，c＝0.21(在甲醇中)。繼續(xù)進行上述閃層析，得到被第一產(chǎn)物污染了的另一種非對映異構(gòu)體。
實施例197-氟-5-〔2-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙?；?2-(1H，3H)-吲哚酮將7-氟-5-(2-氯丙?；?-2(1H，3H)-吲哚酮(1.0g，4.14mmol)、4-羥基-4-苯基哌啶(0.74g，4.17mmol)和三乙胺(1.2ml，8.6mmol)在無水二甲基甲酰胺中的混合物加熱至70-90℃，維持反應(yīng)3小時。將該混合物倒入1N LiCl的水溶液中，用兩份乙酸乙酯提取。合并的有機相用1N HCl、水和鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，過濾，然后濃縮，得到1.6g紅色固體。粗產(chǎn)物通過硅膠閃層析(2×4英寸，50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.58g所需產(chǎn)物。用乙腈/乙醚重結(jié)晶進一步純化，得到0.2g淺黃色固體;
m.p.197-199.5℃.NMR(DMSO-d6)11.25(s，1H)，7.90(d，J＝11.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，7.28(t，J＝7.4Hz，2H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.25(q，J＝6.6Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.88-2.63(m，2H)，2.60-2.55(m，1H)，2.49-2.38(m，1H)，1.88(dt，J＝12.2，4.3Hz，1H)，1.77-1.49(m，3H)，1.16(d，J＝6.6Hz，3H).
母液再次層析后，得到另外0.15g產(chǎn)物，總收率為0.35g(22%)。
元素分析計算值(C22H23FN2O3)C，69.09;H，6.06;N，7.32.
實驗值C，68.36;H，5.85;N，7.31.
實施例207-氟-5-〔2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)-1S＊-羥基丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮將硼氫化鈉(0.033g，0.872mmol)溶于無水乙醇(3ml)中，一次加入從上述反應(yīng)得到的固體形式的酮產(chǎn)物(0.3g，0.78mmol)。進一步用10ml乙醇稀釋反應(yīng)物，將混合物在氮氣氛下攪拌2小時。用水淬滅過量的氫化物，然后濃縮混合物。將殘留物在乙酸乙酯和水之間進行分配。分相，有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮后得到玻璃狀固體。將該物質(zhì)進行硅膠閃層析(1×4英寸)。先用50%乙酸乙酯/己烷洗脫，然后用100%乙酸乙酯洗脫，得到0.2g白色固體。用乙腈/乙酸乙酯重結(jié)晶，進行進一步純化，得到0.1g(33%)白色粉狀產(chǎn)物;
m.p.225-227℃.NMR(DMSO-d6)10.83(br s，1H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.33(t，J＝7.6Hz，2H)，7.21(t，J＝7.3Hz，1H)，7.07(t，J＝5，3Hz，2H)，5.09(br s，1H)，4.82(s，1H)，4.26(d，J＝9.3Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.97(t，J＝10.6Hz，1H)，2.62-2.56(m，4H)，2.12-1.92(m，2H)，1.63(br d，J＝12.9Hz，2H)，0.74(d，J＝6.6Hz，3H).
元素分析計算值(C22H25FN2O3)C，68.73;H，6.55;N，7.29.
實驗值C，68.53;H，6.31;N，7.13.
實施例21-30按照上述實施例的方法，制備下列其它化合物(給出了最終步驟的收率、熔點和分離用溶劑)。
21.6-〔1S＊-羥基-2S＊(4-羥基-4-(4-甲基苯基)-哌啶子基)丙基〕-3，4-二氫-2(1H)-喹諾酮;4%;m.p.＞250℃(乙醇)。
22.6-氯-5-〔1S＊-羥基-2S＊(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮;1.7%;m.p.200-203℃(乙醚)。
23.6-氯-5-〔1R＊-羥基-2S＊(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮;79%;m.p.198-199℃(乙醇)。
24.5-〔1S＊-羥基-2S＊-(3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮;12%;m.p.159-160℃(乙酸乙酯/乙腈)。
25.5-〔1R＊-羥基-2S＊-(3-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-8-基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮;7%;m.p.211-212℃(乙酸乙酯/乙腈)。
26.7-氟-5-〔1S＊-羥基-2S＊(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮;33%;m.p.225-227℃(乙酸乙酯/乙腈)。
27.4-氯-5-〔1S＊-羥基-2S＊(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮;31%;m.p.231-233℃(乙醇/乙醚)。
28.4-氯-5-〔1R＊-羥基-2S＊(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-2(1H，3H)-吲哚酮;14%;m.p.213.5-218℃(乙醇/乙醚)。
29.5-〔1S＊-羥基-2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-7-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮;14%;m.p.227.5-230℃(乙醇/二甲亞砜)。
30.5-〔1S＊-羥基-2S＊-(4-羥基-4-苯基哌啶子基)丙基〕-4-甲基-2(1H，3H)-吲哚酮;22%;m.p.241-242℃(乙醇/二甲亞砜)。
制備15-氰基-1-(對甲苯磺?；?吲哚將氫化鈉(8.4g，210mmol)用己烷洗滌2次，然后懸浮于四氫呋喃(500ml)中。滴加在四氫呋喃(200ml)中的5-氰基吲哚(20g，140mmol)。將所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后加入在四氫呋喃(200ml)中的對甲苯磺酰氯(26.7g，140mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌3小時，然后加入水。分相，水相用乙酸乙酯提取兩次。合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈣干燥，然后濃縮。殘留物用乙醚重結(jié)晶，得到29.97g、72%的標題產(chǎn)物;
m.p.129-131℃;NMR8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.67(d，J＝3.5Hz，1H)，7.53(m，1H)，7.23(m，2H)，6.68(d，J＝3.5Hz，1H)，2.34(s，3H).IR(CHCl3溶液)2225，1597，1453，1380，1289，1266，1169，1138，1123，1089(肩峰)，990.FAB HRMS計算值(C16H13N2O2S(MH+))297.0669.實驗值m/e297.0685.
制備25-丙?；?1-(對甲苯磺酰基)吲哚將上一制備例的產(chǎn)物(11.4g，40mmol)溶于無水甲苯(760ml)中，冷卻至0℃，滴加在40ml無水甲苯中的溴化乙基鎂(14ml，42mmol，3M)。將該混合物溫?zé)嶂?8℃，維持反應(yīng)24小時，冷卻，加入水(60ml)和1N HCl(60ml)并攪拌0.5小時，以停止反應(yīng)。分相，水相用乙酸乙酯提取3次，合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈣干燥，然后濃縮。殘留物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到6.8g、64%的本標題產(chǎn)物，為黃色固體;m.p.162-164℃。
NMR8.16(d，J＝1.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.5，8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.62(d，J＝3.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，6.72(d，J＝3.5Hz，1H)，3.02(q，J＝7Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H).
制備35-(2-溴丙?；?-1-(對甲苯磺?；?吲哚將上一制備例的產(chǎn)物(2.0g，6.12mmol)溶于氯仿(60ml)中，然后滴加到溴化銅(2.1g，9.4mmol)(2.1g，9.4mmol)在乙酸乙酯(60ml)中的懸浮液中。將所得混合物回流過夜。冷卻反應(yīng)混合物，通過硅藻土墊過濾，然后濃縮。殘留物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到1.70g、69%的本標題產(chǎn)物，為棕色固體。該物質(zhì)的NMR分析結(jié)果表明，它為產(chǎn)物和起始原料的83/17的混合物，無需純化，將其直接用于偶聯(lián)反應(yīng)中。產(chǎn)物的NMR信號8.22(d，J＝1.5Hz，1H)，8.04-7.91(m，2H)，7.77-7.73(m，2H)，7.62(d，J＝4Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，6.73(d，J＝4Hz，1H)，5.31(q，J＝6.5Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.87(d，J＝6.5Hz，3H).
制備4O-甲磺?；衅穼⑼衅?14.2g，100mmol)溶于CH2Cl2(210ml)中，加入三乙胺(23ml，160mmol)?？焖俚渭蛹谆酋Ｂ?9.3ml，120mmol)，結(jié)果使二氯甲烷溶液溫和回流。將該混合物再攪拌1小時，然后用0.5M冷的氫氧化鈉、水和鹽水提取，通過析相紙過濾干燥，然后濃縮，得到13.8g(65%)標題產(chǎn)物，為黃色固體。
NMR4.88(t，J＝5Hz，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.94(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.02-1.88(m，6H).
制備53-苯硫基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷將NaH(60%在油中，2.77g，69mmol)用己烷洗滌三次，然后懸浮在四氫呋喃(300ml)中。用5分鐘時間滴加在四氫呋喃(25ml)中的苯硫酚(6.5ml，63mmol)。將形成的乳狀白色懸浮體攪拌10分鐘，同時放出氫氣，然后一次加入O-甲磺酰托品(13.8g，63mmol，在25ml的四氫呋喃中)。將該混合物回流過夜，冷卻，通過硅藻土過濾，用乙醚洗滌。用乙酸乙酯稀釋濾液，用冷的1M NaOH、水和鹽水洗滌，干燥(CaSO4)，濃縮后，得到11.48g(78%)標題產(chǎn)物，為黃色固體。NMR7.50-7.50-7.18(m，5H)，3.32-3.21(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.25(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.79-1.72(m，4H)，1.60-1.51(m，2H);13C-NMR134.8，132.3，128.8，126.9，61.16，39.21，38.38，37.72，26.42.
按同樣的方法，將4-氯苯硫酚轉(zhuǎn)化成3-(4-氯苯硫基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷。
制備63-苯硫基-8-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷將上一制備例的標題產(chǎn)物(11.48g，49.3mmol)和K2CO3(0.75g，5.4mmol)與苯(200ml)混合，然后快速加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(7.5ml，54.4mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時，冷卻，過濾，然后濃縮。將橙色油狀殘留物溶于CH2Cl2中，依次用飽和NaHCO3和鹽水洗滌，干燥(CaSO4)，然后濃縮。殘留物通過硅膠閃層析(依次用己烷和5%乙酸乙酯/己烷洗脫)純化，首先洗脫得到未反應(yīng)的上述反應(yīng)中得到的苯硫酚，然后洗脫得到黃色油狀的標題產(chǎn)物(13g，67%)。
NMR7.42-7.23(m，5H)，4.72(AB q，J＝12Hz，2H)，4.35-4.30(m，4H)，2.73(七重峰J＝6Hz，1H)，2.05-1.68(m，6H).用己烷研制后油狀物發(fā)生固化;
m.p.83-84.5℃;分析值C48.47，H4.58，N3.49;
計算值C48.68，H4.60，N3.55.
按照相同的方法，將上一制備例的4-氯類似物轉(zhuǎn)化成3-(4-氯苯硫基)-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷。
制備73-苯硫基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷將上一制備例的標題產(chǎn)物(13.0g，33mmol)溶于乙酸(400ml)中，加入鋅粉(11g，168mmol)。將該混合物加熱至100℃反應(yīng)過夜，然后濃縮。殘留物在CH2Cl2和飽和NaHCO3之間分配。通過硅藻土過濾，使所得乳液澄清。分相，通過析相紙過濾干燥有機層，濃縮后，得到6.1g(84%)標題產(chǎn)物，為黃色油狀物，放置時發(fā)生固化;
NMR7.38-7.36(m，2H)，7.29-7.20(m，3H)，3.52(s，2H)，3.36(heptet，J＝6Hz，1H)，1.94-1.54(m，8H).13C-NMR134.0，132.43，128.83，127.06，54.93，40.81，39.01，28.98.
按照相同的方法，將上一制備例的4-氯代類似物轉(zhuǎn)化成3-(4-氯苯硫基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷。
制備88-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-3-內(nèi)-羥基-3-外-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷將8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛-3-酮(5.0g，16.6mmol)溶于乙醚(450ml)中，攪拌下用5分鐘時間滴加溴化苯基鎂(7.2ml，21.6mmol，3M在乙醚中)。形成了白色沉淀，將混合物攪拌30分鐘，加入飽和氯化銨，濃縮混合物。將殘留物溶于二氯甲烷中，用鹽水提取。將有機相進一步通過析相紙過濾干燥，濃縮后，得到了標題產(chǎn)物，為稠的黃色油狀物(5.94g，94%)。無需進一步純化，將該物質(zhì)用于下一步反應(yīng)中。
用溴化芐基鎂代替溴化苯基鎂，按同樣的方法，制備類似的3-外-芐基衍生物。
制備93-內(nèi)-羥基-3-外-苯基-8-氮雜雙環(huán)〔3.2.1〕辛烷將上一制備例的全部標題產(chǎn)物溶于四氫呋喃(100ml)中，然后加到鋅粉(45g，688mmol)和1M磷酸單鉀水溶液(45ml)的混合物中。將該混合物攪拌3天。然后加入水(100ml)，加入固體碳酸鈉，將pH值調(diào)至大約10。通過硅藻土過濾混合物，濃縮后，得到1.85g(58%)本標題產(chǎn)物，為白色固體。對該產(chǎn)物的橋頭質(zhì)子的NMR譜進行分析，結(jié)果表明，該產(chǎn)物為所需產(chǎn)物(δ3.6)和其3-內(nèi)-苯基異構(gòu)體(δ3.85)的92∶8混合物。由于偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)物易于分離，所以將該混合物直接用于偶聯(lián)反應(yīng)。
13C-NMR(300MHz，CDCl3)δ150.42，128.15，126.57，124.52，73.33，54.45，46.62，29.29.較少的異構(gòu)體給出的脂族13C信號在δ54.92，50.99，30.33，30.16.
按同樣的方法，制備類似的3-外-芐基衍生物。
權(quán)利要求
1.一種制備下列各式所示的外消旋體或光學(xué)活性化合物或其可藥用酸加成鹽的方法，
n為0或1；m為0或1-6的整數(shù)；R、R1和R2分別獨立地表示氫或(C1-C3)烷基；R3和R4分開時，各表示氫，或R3和R4一起表示1，2-亞乙基；X為氫、(C1-C3)烷氧基或[(C1-C3)烷氧基]羰基；Y為CH2或氧；Z和Z′分別獨立地為氫、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、氟、氯或溴，所述方法包括，還原下列各式所示的化合物，
2.權(quán)利要求1的方法，其中制備的化合物是其中m為0或1、Z和Z′各為氫、R2為氫或甲基的式(Ⅰ)化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所制備的化合物為其中R2為甲基的、具有下式所示的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，
4.權(quán)利要求3的方法，其中所制備的化合物為其中R3和R4分分開并各自為氫的化合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所制備的化合物為其中m為0的光學(xué)活性化合物。
6.權(quán)利要求3的方法，其中所制備的化合物為其中R3和R4一起表示1，2-亞乙基的化合物。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所制備的化合物為其中Z為氫、Z′為氫或氯、R2為甲基的式(Ⅱ)化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所制備的化合物具有下式所示的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)
式中R和R1各自為氫、Y為CH2。
9.權(quán)利要求1的方法，其中制備的是式(Ⅲ)化合物。
全文摘要
5-(1-羥基-2-哌啶子基丙基)-2(1H，3H)-吲哚酮衍生物及其類似物；它們的藥物組合物；用它們治療CNS疾病的方法；以及用于制備所述化合物的中間體。
文檔編號A61K31/46GK1056497SQ9110302
公開日1991年11月27日 申請日期1991年5月9日 優(yōu)先權(quán)日1990年5月10日
發(fā)明者伯特蘭·L·錢納德 申請人:美國輝瑞有限公司