專利名稱：作為ampa受體調(diào)節(jié)劑的茚滿衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)衍生物、包含這些化合物的藥物組合物和它們?cè)谥委熤械膽?yīng)用， 尤其是它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防其中需要增強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的精神病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
L-谷氨酸(L-glutamate)是位于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的最豐富的興 奮性神經(jīng)遞質(zhì)。L-谷氨酸在認(rèn)知、情緒和運(yùn)動(dòng)功能的控制中扮演重要的角色，并且在精神 異常和神經(jīng)障礙中這些過程是不平衡的。谷氨酸的生理學(xué)作用是通過兩種受體家族促代 謝(G-蛋白偶聯(lián))受體和親離子(配體門控型離子通道)受體介導(dǎo)的。親離子受體負(fù)責(zé)介 導(dǎo)對(duì)細(xì)胞外的L-谷氨酸的快速突觸響應(yīng)?；诜肿雍退幚韺W(xué)差異，親離子谷氨酸受體被 分為三個(gè)亞類，并按照最初被鑒定用來選擇性活化它們的小分子拮抗劑命名ΑΜΡΑ( α -氨 基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑-丙酸)、NMDA (N-甲基-D-天冬氨酸)和紅藻氨酸O-羧 基-3-羧基甲基-4-異丙烯基吡咯烷)。AMPA受體在腦生理學(xué)中的重要性已經(jīng)得到廣泛認(rèn) 可，并且已經(jīng)表明AMPA受體在CNS中控制大多數(shù)快速興奮性氨基酸傳遞，還對(duì)在諸如學(xué)習(xí) 和記憶的多種生理學(xué)過程中發(fā)揮作用的突觸可塑性有貢獻(xiàn)。為此，已經(jīng)存在日益增長的對(duì) AMPA受體的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑用于多種臨床適應(yīng)癥(包括精神分裂癥，抑郁癥和阿爾茨海默 氏病)的效用的評(píng)定。AMPA受體亞單位通過四個(gè)不同的基因(稱作GluRl至4)編碼，其各自代表約900 個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。各個(gè)亞單位由大的細(xì)胞外的N-末端結(jié)構(gòu)域組成，即由命名為Sl和S2 的結(jié)構(gòu)域所形成的L-谷氨酸的細(xì)胞外配體結(jié)合位點(diǎn)。跨膜結(jié)構(gòu)域由三個(gè)跨膜區(qū)Ml、M3和 M4以及折返環(huán)(re-entrant loop)M2組成。這之后是長的細(xì)胞內(nèi)C-末端結(jié)構(gòu)域。所有四 個(gè)AMPA受體亞單位包含所謂的“翻-轉(zhuǎn)”的剪接變體，其在S2細(xì)胞外的結(jié)構(gòu)域中編碼外顯 子的38個(gè)氨基酸的交替剪切中有差異(小于10個(gè)氨基酸的差異)。AMPA受體的其它異質(zhì) 性由RNA編輯產(chǎn)生，最顯著的是位于GluR2亞單位的孔區(qū)(M2)的Q/R位點(diǎn)。據(jù)信，包含大 部分天然的GluR2亞單位的R變異體的特征在于顯著降低的鈣通透性。另一個(gè)R/G編輯位 點(diǎn)位于帶有G形式的GluR2、GluR3和GluR4的S2結(jié)構(gòu)域中，表現(xiàn)出加速從脫敏作用中恢復(fù) 的動(dòng)力學(xué)。脫敏作用和失活作用的動(dòng)力學(xué)是AMPA受體的重要功能特性，其控制對(duì)谷氨酸的 突觸響應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。脫敏作用和失活作用的過程可以通過AMPA受體正向變構(gòu)調(diào) 節(jié)劑來調(diào)控，所述調(diào)節(jié)劑從激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)遠(yuǎn)程地結(jié)合，但仍然影響激動(dòng)劑結(jié)合，或者實(shí)際 上激動(dòng)劑介導(dǎo)的受體構(gòu)象變化與門控和/或脫敏作用相關(guān)聯(lián)。因此，一直努力開發(fā)特異地 針對(duì)這些特性的藥物，并且其在與谷氨酸能信號(hào)發(fā)送減少有關(guān)的多種CNS障礙的治療中具 有治療潛力。這些病癥的實(shí)例包括與年齡相關(guān)的記憶缺損、阿爾茨海默氏病、帕金森病、抑 郁癥、精神病、與精神病有關(guān)的認(rèn)知缺陷、注意缺陷障礙和注意力缺陷多動(dòng)癥。已知用作AMPA受體調(diào)節(jié)劑的多種結(jié)構(gòu)類別的化合物(參見G. Lynch，Current Opinion in Pharmacology，2006，6，82-88的近期綜述)。例如，與茴拉西坦有關(guān)的所謂的苯甲酰胺化合物(參見 A. Ara i 等人，JPharmacol Exp. Ther.，2002，30，1075-1085)，苯并 噻二嗪衍生物如 S-18689(參見 B. Pirotte，J Med. Chem. , 1998,41,2946-2959)和聯(lián)芳基丙 基磺酰胺衍生物(參見 P. L. Ornstein 等人，J Med. Chem. 2000，43，4354-4358)。另一類別 的AMPA受體調(diào)節(jié)劑公開于國際專利申請(qǐng)W02005/040110和WO 2005/070916，其中詳述了用 作谷氨酸調(diào)節(jié)劑的不同雜環(huán)化合物。在WO 2006/0158 和WO 2006/0158 中，公開了指 示可增強(qiáng)谷氨酸受體的其它類別的化合物和它們?cè)谒幬镏械膽?yīng)用。這些類別中的每一類化 合物均表現(xiàn)出對(duì)AMPA受體的不同程度的增強(qiáng)作用。但是，AMPA受體的持續(xù)激活與癲癇發(fā)作和其它促驚厥副作用有關(guān)(Yamada K. A.， Exp. Opin. Invest. Drugs 2000，9，765-777)。因此，還存在對(duì)其它的AMPA受體調(diào)節(jié)劑的需 要，所述調(diào)節(jié)劑具有對(duì)有利治療作用和不希望的神經(jīng)中毒作用的最佳分離。WO 2002/060874涉及一系列鉀通道抑制劑，指示它們特別適用于治療心律不齊和 細(xì)胞增生性病癥。WO 2005/105759涉及取代的四氫吡啶并嘧啶和四氫喹唑啉化合物和它們 作為藥物的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
在第一個(gè)方面，本發(fā)明涉及根據(jù)式I的雜環(huán)衍生物
權(quán)利要求
1.根據(jù)式I的雜環(huán)衍生物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的雜環(huán)衍生物，其中R1是CF3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的雜環(huán)衍生物，其中R2是任選地被鹵素、羥基或NRwR19 取代的甲基，其中R18和R19具有前面定義的含義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R3是H。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R4是甲基、乙基、異丙基或叔丁基， 其中所述甲基、乙基、異丙基和叔丁基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中X1和X2是N，且X3是CH。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中L1是CH2。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中R18和R19獨(dú)立地是H或CV4烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中Y1-Y3是CH。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，其中L2是NHS02。
11.選自下述的雜環(huán)衍生物
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，用于治療。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物，用于治療或預(yù)防其中需要增強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的精神病。
14.藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的輔料的混合的根據(jù)權(quán)利要求I-U中任一項(xiàng) 的雜環(huán)衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的雜環(huán)衍生物在制備藥劑中的應(yīng)用，所述藥劑用于治 療或預(yù)防其中需要增強(qiáng)AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的精神病。
全文摘要
本發(fā)明涉及根據(jù)式I的雜環(huán)衍生物其中變量如在說明書中所定義，或涉及其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。本發(fā)明還涉及包含所述雜環(huán)衍生物的藥物組合物，并且涉及它們?cè)谥委熤械挠猛?，例如在治療或預(yù)防其中需要增強(qiáng)由AMPA受體介導(dǎo)的突觸響應(yīng)的精神病中的用途，所述精神病包括精神分裂癥、抑郁癥和阿爾茨海默氏病。
文檔編號(hào)C07D231/14GK102056904SQ200980121031
公開日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月6日
發(fā)明者C·賈米森, E·M·莫伊爾, J·K·F·麥克里恩, J·吉爾斯派, Z·蘭科維奇 申請(qǐng)人:歐加農(nóng)股份有限公司