專利名稱：β-腎上腺素能阻斷劑逆轉嚴重燒傷后的分解代謝的制作方法
背景技術：
聯邦資助聲明本發(fā)明部分使用獲自國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的資金下完成。因此，聯邦政府擁有本發(fā)明的某些權利。
背景技術：
本發(fā)明一般涉及燒傷患者治療領域。更具體地，本發(fā)明涉及嚴重燒傷后通過阻斷β-腎上腺素能逆轉分解代謝的方法。
相關技術的描述嚴重燒傷的代謝亢進反應與能量消耗增加和蛋白質和脂肪儲備的底物釋放有關。重創(chuàng)后，凈蛋白質分解代謝增加，這會導致肌肉物質減少和肌肉消耗1，2。而肌肉蛋白酶解在嚴重燒傷3后至少持續(xù)9個月，這延緩了患者康復，同時增加了發(fā)病率和死亡率4。
內源性兒茶酚胺是對創(chuàng)傷或燒傷的代謝亢進反應的主要介質5，6。重創(chuàng)或燒傷后不久，血漿兒茶酚胺水平增加多達10倍7，8。這種對創(chuàng)傷的全身反應以高動力性循環(huán)9，升高的基礎能量消耗10，以及凈骨骼肌蛋白分解代謝3，11的產生為特征。
嚴重燒傷后β-腎上腺能刺激的阻斷被發(fā)現可削弱超生理性產熱12，心動過速13，心臟作功14，和靜息能量消耗15。在非創(chuàng)傷患者中給予β阻斷劑以控制大手術后的心動過速16證明可降低心臟發(fā)病率和減少總死亡率。
現有技術的缺陷在于沒有有效的降低燒傷患者肌肉蛋白質分解代謝的方法。本發(fā)明實現了這種長期存在的需要并描述在以下技術中。
發(fā)明概述本發(fā)明證明，通過口服普萘洛爾阻斷β-腎上腺素能刺激可降低靜息時能量消耗和凈肌肉分解代謝。在前向性的隨機試驗中研究了25名急性、嚴重燒傷(超過總體表面積40％)的兒童。其中13名受試者接受口服的普萘洛爾至少2周，其余12名作為未處理的對照。調節(jié)普萘洛爾課題以使靜息心率比患者的基線降低20％。阻斷β-腎上腺素能(在未處理對照中未作治療)之前和兩周后測量靜息能量消耗(REE)及骨骼肌蛋白質動力學。在整個住院期間連續(xù)測量機體組成。對照和普萘洛爾受試者的年齡、體重、被燒傷的總體表面積的比例、三度燒傷比例和受傷后的時間在統計學上是類似的。
在β阻斷期間，普萘洛爾組的心率和靜息能量消耗低于基線并低于對照組(p＜0.05)。相應于心率和靜息能量消耗的顯著差異，在用普萘洛爾處理的受試者中，肌肉蛋白質凈平衡相對于處理前的基線增加了82％，而在未處理的對照對象中降低了27％(p＜0.05)。普萘洛爾組中通過機體總鉀計數器測量的無脂肪物質沒有變化，而在時間對照受試者中降低了9±2％(p＜0.01)。因此，在急性入院的兒科燒傷受害者中，長期給予普萘洛爾減輕了代謝亢進并逆轉了肌肉蛋白質的分解代謝。
在本發(fā)明一個實施方案中，提供了治療嚴重燒傷個體的方法，包括給予所述個體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
在本發(fā)明另一個實施方案中，提供了治療嚴重燒傷個體的方法，包括給予所述個體藥理有效劑量的普萘洛爾的步驟。
在本發(fā)明另一個實施方案中，提供了降低個體蛋白質分解代謝和增加無脂肪體重的方法，包括給予所述個體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
通過以下本發(fā)明實施方案的描述將顯見本發(fā)明其它和進一步的方面、特征，以及本發(fā)明的優(yōu)點，這些實施方案是為描述的目的給出的。
附圖簡述由此可得到和詳細理解上述本發(fā)明的特征、優(yōu)點和目的以及其它將清楚明了的內容，尤其是上述簡要概括的本發(fā)明的具體描述可參考它的某些實施方案，這些實施方案在附圖中有圖解。這些附圖構成本說明書的一部分。然而，需要指出的是，這些附圖解釋了本發(fā)明的實施方案，因此不能理解為限制它們的范圍。


圖1勾畫了不同時間的平均心率。與時間對照組比較*p＝0.03，由t-檢驗得到。數據表示為平均值±SEM。
圖2顯示了兩周處理中肌肉蛋白質合成和分解凈平衡的變化。*與未處理對照組比較p＝0.001，由t-檢驗得到。+與基線比較p＝0.002，由配對t-檢驗得到。數據表示為平均值±SEM。
圖3顯示了4周治療中非脂肪物質比例的變化。將治療前每個受試者的初始K-計數器掃描值作為基線以與他們的4周時K-計數器掃描值進行比較。*與時間對照組比較p＜0.01，由t-檢驗得到。數據表示為平均值±SEM。
發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療嚴重燒傷個體的方法，包括給予所述個體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。通常，所述β-腎上腺素能拮抗劑可通過任何有效途徑施用。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可靜脈內施用。優(yōu)選的是，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以可使個體的心率降低約25％的劑量施用的。此領域的一般技術人員將容易理解和知道本發(fā)明方法中β-腎上腺素能拮抗劑的各種給藥途徑、療程、方案和用量。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可以每千克個體體重約0.1mg至每千克個體體重約10mg的劑量施用。盡管任何β-腎上腺素能拮抗劑對所述方法都是有用的，但代表性的β-腎上腺素能拮抗劑包括普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
在此實施方案的另一方面，提供了治療嚴重燒傷個體的方法，包括給予所述個體藥理有效劑量的普萘洛爾的步驟。優(yōu)選的是，所述普萘洛爾是靜脈內施用的，并可以可使個體的心率降低約25％的劑量施用。在此方法中，普萘洛爾是以每千克個體體重約0.1mg至每千克個體體重約10mg的劑量施用的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明還涉及降低個體蛋白質分解代謝和增加無脂肪體重的方法，包括給予所述個體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。通常，所述β-腎上腺素能拮抗劑可通過任何有效途徑施用。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可靜脈內施用。優(yōu)選的是，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以可使個體的心率降低約25％的劑量施用的。此領域的一般技術人員將容易理解和知道本發(fā)明方法中β-腎上腺素能拮抗劑的各種給藥途徑、療程、方案和用量。例如，所述β-腎上腺素能拮抗劑可以每千克個體體重約0.1mg至每千克個體體重約10mg的劑量施用。盡管任何β-腎上腺素能拮抗劑對所述方法都是有用的，但代表性的β-腎上腺素能拮抗劑包括普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
以下實施例是為了闡述本發(fā)明的各種實施方案而不是以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1受試者該研究經得克薩斯大學醫(yī)學院專門復審委員會(The University of TexasMedical Branch Institutional Review Board)批準，并從各個患者的監(jiān)護人獲得了書面知情同意。入選標準是18歲以下的兒童，燒傷的總體表面積(TBSA)大于40％，并在受傷一周內轉送到醫(yī)院。已知有哮喘史的患者被排除。
在入院48小時內，將各個患者的燒傷部分切除，并移植自體和異體皮膚。自體移植供體部位痊愈后(6-10天)使患者重返手術室。然后繼續(xù)進行各階段移植手術直至傷口閉合。
各個患者通過鼻-十二指腸管接受含有Vivonex TEN的營養(yǎng)物質(Sandoz營養(yǎng)品公司，Minneapolis，MN)。用經過計算的速度輸送每日攝取的熱量，其量為每平方米被燒傷的總體表面積1500kcal+每平方米總體表面積1500kcal。入院后開始喂養(yǎng)并持續(xù)到傷口愈合。切除和移植手術后患者臥床休息5天。然后，患者被允許每天走動直到下一次切除和移植手術。
實施例2研究設計從1999年1月至1999年12月，有25名受試者接受了前向性隨機試驗。其中13名接受普萘洛爾另12名作為未處理對照。用隨機數字表分組。
第一次手術后，在手術后第5天對所有受試者進行代謝試驗。測量作為主要輸出變量的靜息能量消耗(REE)和腿的凈蛋白質平衡。此外，對所有受試者進行基線機體總鉀掃描以確定無脂肪體重。第二次手術后，普萘洛爾受試者開始每4小時口服0.33mg/kg劑量的普萘洛爾(1.98mg/kg/天)。調整這一劑量至可使受試者的心率比藥物治療前該患者24小時的平均心率降低25％。研究中連續(xù)監(jiān)測心率和血壓。在血壓低于65mmHg的平均壓力時，保持和/或減少普萘洛爾的劑量。然后逐漸增加劑量以達到研究目的或在可耐受時使心率比基線水平降低20％。在手術過程中按計劃給予普萘洛爾。
治療開始2周后，進行第二系列代謝和蛋白質動力學研究。對至少接受4周療程的受試者進行第二次機體鉀測定。在出院時，用雙重成象x-線吸收測量法掃描受試者的機體組成。
實施例3生命體征每小時通過標準連續(xù)膀胱體溫監(jiān)控器、ECG監(jiān)控器和動脈導管測量體溫、心率、收縮血壓和舒張血壓。確定各個患者每24小時的平均值。在研究期間比較組間的心率。在穩(wěn)定同位素研究當天在組間進行其它分析或隨治療而變化。
實施例4血清葡萄糖、鉀和激素值用Stat-5分析器(Novel Biomedical，Waltham，MA)測定血清葡萄糖和鉀。通過ELISA或EIA(診斷系統實驗室(Diagnostic Systems Laboratories)，Webster，TX)對血清測定胰島素樣生長因子-1(IGF-1)(乙醇提取法)、生長激素、皮質醇和胰島素。穩(wěn)定同位素研究的早晨獲得的樣品被用于組間分析。
實施例5感染如以前所述，以燒傷膿毒癥的發(fā)生確定感染17。整個住院期間確定這一參數。
實施例6能量消耗在每天午夜和早上5點之間的研究中，于室溫30℃在連續(xù)喂養(yǎng)期間用代謝車(metabolic cart)(Sensormedics 2900型；Yorba Linda，CA)測定氧消耗(VO2)、二氧化碳產生(VCO2)、呼吸商(RQ)和靜息能量消耗(REE)。
實施例7穩(wěn)定同位素方案第一次和第三次手術5天后，如以前所述對所有受試者在喂養(yǎng)狀態(tài)進行5小時蛋白質動力學研究18。簡言之，通過靜脈于5小時內以恒速輸注L-[環(huán)-2H5]-苯丙氨酸(Cambridge Isotopes；Andover，MA)(起始劑量為2μmol/kg，然后變?yōu)?.08μmol/kg/min)。開始后2小時和5小時對研究的該腿進行股外側肌活組織檢查。將靛藍花青綠(ICG)輸注入股動脈以測定腿血流。
實施例8樣品分析如以前所述，采用內標法和N-甲基-N-(叔丁基二甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，通過氣相色譜-質譜法(GCMS)同時測定未標記苯丙氨酸的血濃度及其同位素配對物的富集19。用分光光度法，用Spectronic 1001(Bausch and Lomb，Rochester，NY)以λ＝805nm測定ICG濃度。
肌肉樣品儲藏于-70℃。將各個樣品稱重并用5％的高氯酸溶液進行蛋白質沉淀。加入含有5.9μmol/L[13C6]苯丙氨酸的內標物并充分混合。將測得的樣品M+5/M+3同位素比例與一組d5-苯丙氨酸同位素稀釋校準標準品進行比較以確定結合的蛋白質沉淀的富集18。
實施例9計算動力學模型.3池模型按照Chinkes和Wolfe所述的三隔室模型計算經腿轉動的氨基酸動力學18。
肌肉蛋白質的分部合成速度.如以前所述，通過測定d5標記的苯丙氨酸摻入蛋白質的速度以及作為前體在胞內池(intracellular pool)的富集來計算骨骼肌分部合成速度19。
實施例10機體組成用鉀40機體總計數測定無脂肪物質。在嚴密防護的低背景噪音計數室內通過機體總鉀40(40K)閃爍計數，32NaI檢測器陣列和計算機數據分析，后者已測定無脂肪物質被批準用于兒童20，21。設備采用的計數精確度小于1.5％，它采用BOMAB Phantoms以模擬脂肪覆蓋層每日校準一次。在喂食后完成所有研究，并中止靜脈輸液以使外源性鉀污染減到最小。
實施例11DEXA掃描用雙重成象x-線吸收測量法測量總的機體肌肉物質和脂肪物質。用裝有兒科軟件包的Hologic QDR-4500W型DEXA(Hologic公司，Waltham，MA)來測量機體組成。該系統可使測量兒童無脂肪物質的平均誤差極小22。為使系統偏差最小化，按前后位(anteroposterior)、側位和單束(single-beam)模式用脊柱模擬器(spinalphantom)每天校準該系統。
實施例12數據表示和統計分析數據以平均值±SEM表示。所有的數據都有均等的方差正態(tài)性。用雙側配對t-檢驗(two-sided paired t-test)比較組內數據。用不配對的t-檢驗(unpairedt-tests)在組間進行比較。費希爾恰當試驗(Fisher’s exact test)用于頻率數據。p＜0.05被認為在統計學上是顯著的。
實施例13結果表1中列出了患者的人口統計學數據。在25名受試者中選擇一名不參加穩(wěn)定同位素研究。三名受試者(2名對照和1名普萘洛爾處理者)完全治愈而不用進行四周的治療。這些受試者沒有接受第二次機體總鉀計數研究。
表1患者人口統計未治療的對照 普萘洛爾年齡 7.8±1.4 6.6±1.5性別 9M/3F 7M/5F入院對體重(千克) 36.7±7.1 28.1±6.0體表面積(平方米) 0.95±0.14 0.83±0.11燒傷面積(被燒傷的總體表面積的各) 47±4 57±4三度燒傷％39±5 41±5第一次代謝研究時離被燒傷的時間10±1 12±3第二次代謝研究時離被燒傷的時間24±2 29±3數據以平均值±SEM表示。
與患者自身的基線和未處理對照相比，普萘洛爾使心率降低了20％(p＝0.03，圖1)。普萘洛爾劑量需要從最初每4小時通過腸內給予0.33mg/kg(1.98mg/kg/天)的起始劑量增加到住院治療結束時的每4小時1.05±0.15mg/kg(6.3mg/kg/天)的平均劑量。血壓、體溫和葡萄糖值在組間沒有統計學上的差異。普萘洛爾組的血清鉀值較高(表2)。
表2數值與基線相比的變化
未處理對照中，靜息能量消耗(REE)、氧消耗(VO2)和二氧化碳產生(VCO2)在兩次代謝研究之間增加。相反，與未處理組相比，在相同時間內，經普萘洛爾處理的受試者的靜息能量消耗、氧消耗和二氧化碳產生顯著降低。呼吸商沒有變化(表2)。
與能量消耗的降低相一致，β-阻斷還改善了骨骼肌蛋白質動力學。給予普萘洛爾改善了與基線(p＝0.005)和未處理對照(p＝0.001)相比肌肉蛋白質的凈平衡(圖2)。表3中列出了研究中其余的得自模型的值，該研究比較了普萘洛爾處理和時間對照。這些研究中有一項未達到同位素富集(示蹤劑/標記(tracee)的比例)的穩(wěn)態(tài)，因此這一研究不適合分析。通過直接摻入示蹤劑測得的蛋白質合成隨長期β-阻斷增加，這是由于合成效率增加而實現的。
表3治療后骨骼肌蛋白質動力學除非另有說明，為以μmol苯丙氨酸/min/100ml腿表示的值蛋白質合成和未處理對照分解的凈平衡(n＝12)NB 蛋白質合成 普萘洛爾 p蛋白質分解 (n＝12)-0.042±0.016 0.037±0.022* 0.001模型 未處理對照得出的 (N＝12)氨基酸通量Fin通過股動脈流入 普萘洛爾腿的氨基酸 (N＝11)Fout通過股靜脈流出腿的氨基 0.939±0.1751.085±0.157 0.685酸FM，A向肌細胞內的轉運0.982±0.1801.034±0.147 0.545FV，M向肌細胞外的轉運0.145±0.0200.264±0.046+0.175FV，A通過肌肉的A→_V短路 0.187±0.0260.214±0.042 0.671Rd消失速率，近似于蛋白合成0.795±0.1760.821±0.127 0.457Ra出現速率，近似于蛋白分解0.060±0.0130.157±0.027*0.012FO，M肌肉蛋白質合成 0.102±0.0150.107±0.019 0.671FM，O肌肉蛋白質分解 0.142±0.0340.337±0.061*0.067FO，M/ 蛋白質合成效率(％) 0.184±0.0300.287±0.048+0.197FM，A+FM，O38.7±5.6％ 60.7±3.4％* 0.028分部未處理對照合成速率(N＝12)FSR 示蹤物該時間內 普萘洛爾摻入肌肉的速率 (N＝11)(％/小時)0.24±0.03％ 0.34±0.06％+數據是平均值±SEMp＜0.05；+＝0.10＜p＜0.15
對22名受試者進行第二次鉀閃爍掃描以評價機體組成在該時間內的變化。10名對照受試者減少了幾乎9％的無脂肪物質，而12名普萘洛爾受試者僅減少了1％(圖3，P＝0.003)。
痊愈出院時采用雙重成象x線吸則測量法。進行這一額外的瘦體重的測量以作為上述變化的獨立的相關變量。3個月中，這一研究中25名受試者中的連續(xù)9名由于DEXA掃描儀的技術困難而未能進行DEXA掃描。未處理對照組中其余7名受試者瘦體重的比例為73.5±1.5％，而用普萘洛爾處理的9人的比例為79.1±1.2％，大約提高了6％(p＝0.01)。
β-阻斷沒有造成負面的臨床后遺癥。13名藥物治療的受試者中有3人臨時維持一次或多次普萘洛爾劑量以使平均動脈血壓在60和65之間。這些時期與膿毒癥或手術過程無關。住院治療中，12名未處理對照中有3人在某一時間出現了臨床膿毒癥，而13名普萘洛爾組中有4人出現了膿毒癥(p＝1.0)。在普萘洛爾治療時沒有發(fā)現其它組織灌注不足的直接或間接證據，特別是沒有發(fā)現中等深度傷口轉變?yōu)闃O深傷口或發(fā)現代謝性酸中毒。在所有普萘洛爾受試者中都沒有出現哮喘。
過論在分解代謝時，凈肌肉蛋白質降解超過凈蛋白質合成，因此，凈蛋白質平衡是負的。在這一研究中，穩(wěn)定同位素法和連續(xù)機體組成掃描首次被用于顯示用普萘洛爾進行β阻斷可減少嚴重燒傷后骨骼肌蛋白質的流失。在被研究的25名嚴重燒傷的兒童中，13人被安全地給予了普萘洛爾并經歷了靜息能量消耗的減少。12人改善了凈肌肉蛋白質平衡。通過長期β-阻斷，這變成了大量瘦體重。
兒茶酚胺是燒傷后提高能量消耗的主要介質5、6、15。直接5、6和間接5熱量測定都證明了嚴重燒傷后β阻斷帶來的能量消耗的減少。其它研究也證明了β-阻斷帶來的尿氮損失的減少23和機體總尿產生量的減少24。有趣的是，在非應激動物模型中，β激動可刺激肌肉蛋白質合成25，26。這些動物模型和危重患者生理狀態(tài)的關系還不清楚。
用普萘洛爾處理使蛋白質合成和分解的凈平衡達到了合成代謝水平。普萘洛爾對肌肉的合成代謝作用似乎比以前在燒傷患者中報道的用類似方法但用其它藥物的效果更好27-29。
為確定穩(wěn)定同位素測定的結果，進行了兩次獨立的機體組成試驗。在處理前和處理4周后通過機體總鉀計數器測定無脂肪物質，即肌肉和骨骼的總和。在普萘洛爾組中，無脂肪物質被保留(在統計學上該變化與0沒有不同)。與此相比，10名未處理的時間對照受試者在這一時期損失了其無脂肪物質的9％。出院時對16名受試者進行的DEXA掃描證實了這一結果。
穩(wěn)定同位素研究所得數據在組織水平揭示了β-阻斷導致的生理變化。在用普萘洛爾處理的受試者中看到了蛋白質合成的加快。受傷后凈蛋白分解主要是蛋白質降解大量增加，它超過了總蛋白質合成的少量增加的結果27、30、31。普萘洛爾導致胞內游離氨基酸的再循環(huán)的增加。在底物再利用的過程中，受刺激的蛋白質分解產生的游離的胞內氨基酸被重新組裝成蛋白質而沒有離開肌細胞。
這些用來顯示變化的方法都是有限制的。例如，在穩(wěn)定同位素研究中，被標記的苯丙氨酸被用作唯一的示蹤劑，是假定由于它在腿中既不被合成也不被降解，苯丙氨酸凈平衡的變化會反映出總蛋白質的平衡。這種假設在正常志愿者中得到了證實，但未在應激的代謝亢進受試者中得到證實35。機體總鉀計數假定骨骼肌和非骨骼肌的鉀/氮比是恒定的。最近的研究顯示，它實際上低估了肌肉消耗時的總瘦體重33。雙重成象x-線吸收測量法也有其與機體總水量有關的限制，即它會高估水腫的瘦體重。無論如何，所有這些方法認為，無論各種方法不同的假設和缺點，它們都顯示了用普萘洛爾處理后肌肉物質的顯著改善，由此得出，普萘洛爾治療改善了嚴重燒傷兒童肌肉物質的增長。
和任何藥物療法一樣，這種治療也有風險。如果不小心，普萘洛爾會因減少心排血量而造成灌注不足，尤其是在膿毒癥患者中。此外，它還會造成嚴重的支氣管痙攣。
在這一研究中，特定的治療目的是使心率降低25％(已知這是安全的)12-14。連續(xù)監(jiān)測了受試者的血液動力學和呼吸參數。實行該方法后沒有發(fā)生任何有關的并發(fā)癥。值得注意的是，用這些劑量的普萘洛爾處理沒有明顯降低血壓。然而，在治療過程中，普萘洛爾在13名受試者中的3人中減少了劑量，接受這一治療的患者需密切監(jiān)視。普萘洛爾治療不會降低這些患者響應冷應激的能力34。
多種機制都參與了已經證實的普萘洛爾治療帶來的變化。盡管這些效果主要是通過減弱兒茶酚胺受體活性對蛋白質通量機制的直接影響，但它也可能通過內源性胰島素反應性、皮質醇活性的變化或局部血流的變化而發(fā)揮間接作用。這還需要大量研究證明。
總之，本發(fā)明通過四種獨立的試驗方法(間接熱量測定、穩(wěn)定同位素法、機體總鉀閃爍計數和雙重成象x-線吸收測量法)證實，長期β阻斷可降低嚴重燒傷兒童肌肉的分解代謝。這些變化可能會改善力量和康復能力。當給予可使心率比治療前基線降低約20％的劑量并謹慎地進行評價，可確定這樣施用普萘洛爾是安全容易給予的、并且是有效的藥物療法。這種治療對各種創(chuàng)傷和處于負氮平衡狀態(tài)的一般手術患者有益。
以下參考資料或專利在此引用1.Monk DN，Plank LD，Franch-Arcas G，Finn PJ，Streat SJ，Hill GL。鈍器創(chuàng)傷后最初25天中重傷患者代謝反應的連續(xù)變化(Sequential changes in themetabolic response in critically injured patients during the first 25 daysafter blunt trauma)Ann Surg 1996；223395-405。
2.Bessey PQ，Jiang ZM，Johnson DJ，Smith RJ，Wilmore DW。外傷后的骨骼肌蛋白分解激素環(huán)境的作用(Posttraumatic skeletal muscle proteolysistherole of the hormonal environment).World J Surg 1989；13465-70。
3.Hart DW，Wolf SE，Mlcak RP等，嚴重燒傷后肌肉分解代謝的持續(xù)(Persistence of muscle catabolism after severe burn).Surgery 2000；128312-319。
4.Chang DW，DeSanti L，Demling RH。危重疾病時的抗分解代謝和合成代謝策略目前治療方式的回顧(Anticatabolic and anabolic strategies in criticalillnessa review of current treatment modalities).Shock 1998；10155-60。
5.Harrison TS，Seaton JF，Feller I。熱灼傷時增加的氧消耗和兒茶酚胺分泌之間的關系(Relationship of increased oxygen consumption tocatecholamine excretion in thermal burns).Ann Surg 1967；165169-72.
6.Wilmore DW，Long JM，Mason AD，Jr.，Skreen RW，Pruitt BA，Jr.。兒茶酚胺對熱灼傷的代謝亢進反應的介質(Catecholaminesmediator of thehypermetabolic response to thermal injury).Ann Surg 1974；180653-69。
7.Goodall MC，Stone C，Haynes BW，Jr。嚴重熱灼傷時腎上腺素和去甲腎上腺素的尿液排出(Urinary output of adrenaline and noradrenaline in severethermal burns).Ann Surg 1957；145479。
8.Wilmore DW，Aulick LH.燒傷患者的代謝變化(Metabolic changes inburned patients)。Surg Clin North Am 1978；581173-87。
9.Asch MJ，Feldman RJ，Walker HL等，與熱灼傷有關的全身和肺血液動力學變化(Systemic and pulmonary hemodynamic changes accompanying thermalinjury).Ann Surg 1973；178218-21。
10.Reiss W，Pearson E，Artz CP.燒傷的代謝反應(The metabolic response toburns).J Clin Invest 1956；3562。
11.Newsome TW，Mason AD，Jr.，Pruitt BA。Jr.熱灼傷后的體重減輕(Weightloss following thermal injury).Ann Surg 1973；178215-7。
12.Herndon DN，Barrow RE，Rutan TC，Minifee P，Jahoor F，Wolfe RR。施用普萘洛爾對兒科燒傷患者血液動力學和代謝反應的作用(Effect of propranololadministration on hemodynamic and metabolic responses of burned pediatricpatients).Ann Surg 1988；208484-92。
13.Minifee PK，Barrow RE，Abston S，Desai M，Herndon DN.給燒傷后代謝亢進的青年輸注普萘洛爾后心肌氧利用的改善(Improved myocardial oxygenutilization following propranolol infusion in adolescents with postburnhypermetabolism).J Pediatr Surg 1989；24806-10。
14.Baron PW，Barrow RE，Pierre EJ，Herndon DN.長期施用普萘洛爾安全地減輕了燒傷兒童的心臟作功(Prolonged use of propranolol safely decreasescardiac work in burned children).J Burn Care Rehabil 1997；18223-7。
15.Breitenstein E，Chiolero RL，Jequier E，Dayer P，Krupp S，Schutz Y。β-阻斷藥對燒傷后能量代謝的作用(Effects of beta-blockade on energymetabolism following burns)。Burns 1990；16259-64。
16.Mangano DT，Layug EL，Wallace A，Tateo I。阿替洛爾對非心臟手術后的死亡率和心血管發(fā)病率的作用(Effect of atenolol on mortalitv andcardiovascular morbidity after noncardiac surgery)。Multicenter Study ofPerioperative Ischemia Research Group.N Engl J Med 1996；3351713-20。
17.Hart DW，Wolf SE，Chinkes DL等，嚴重燒傷后骨骼肌分解代謝的決定因素(Determinants of skeletal muscle catabolism after severe burn).Ann Surg2000；232455-465。
18.Biolo G，Chinkes D，Zhang XJ，Wolfe RR.Harry M.Vars研究獎(VarsResearch Award)。確定體內氨基酸跨膜運輸和肌肉內蛋白質動力學之間關系的新模型(A new model to determine in vivo the relationship between amino acidtransmembrane transport and protein kinetics in muscle).JPEN J ParenterEnteral Nutr 1992；16305-15。
19.Biolo G，Maggi SP，Williams BD，Tipton KD，Wolfe RR.人抗阻運動后肌肉蛋白質周轉率和氨基酸運輸的增加(Increased rates of muscle protein turnoverand amino acid transport after resistance exercise in humans)。Am J Physiol1995；268E514-20。
20.Ellis KJ，Shypailo RJ.嬰兒機體的總鉀(Total body potassium in theinfant).J Radioanal Nucl Chem 1992；16161-69。
21.Forbes GB，Lewis AM.成年男子的總鈉、鉀和氯(Total sodium，potassium，and chloride in adult man).J Clin Invest 1956；35596-600。
22.Wells JC，Fuller NJ，Dewit O，Fewtrell MS，Elia M，Cole TJ。兒童機體組成的四組分模型無脂肪物質的密度和水合，以及與簡單模型的比較(Four-component model of body composition in childrendensity and hydration offat-free mass and comparison with simpler models).Am J Clin Nutr 1999；69904-12。
23.Gore DC，Honeycutt D，Jahoor F，Wolfe RR，Herndon DN.外源性生長激素對燒傷患者整個機體和單獨肢體的蛋白質動力學的作用(Effect of exogenousgrowth hormone on whole-body and isolated-limb protein kinetics in burnedpatients).Arch Surg 1991；12638-43。
24.Herndon DN，Nguyen TT，Wolfe RR等，燒傷患者的脂解由兒茶酚胺類β2-受體刺激(Lipolysis in burned patients is stimulated by the beta 2-receptorfor catecholamines).Arch Surg 1994；1291301-4。
25.Eisemann JH，Huntington GB，Ferrell CL.隨飲食給予克侖特羅對小公牛后腿代謝的作用(Effects of dietary clenbuterol on metabolism of thehindquarters in steers).J Anim Sci 1988；66342-53。
26.MacRae JC，Skene PA，Connell A，Buchan V，Lobley GE.β-激動劑克侖特羅對養(yǎng)肥的閹羊的蛋白質和能量代謝的作用(The action of the beta-agonistclenbuterol on protein and energy metabolism in fattening wether lambs).BrJ Nutr 1988；59457-65。
27.Sakurai Y，Aarsland A，Herndon DN等，通過給嚴重燒傷的患者長期輸注胰島素刺激肌肉蛋白質的合成(Stimulation of muscle protein synthesis bylong-term insulin infusion in severely burned patients).Ann Surg 1995；222283-94294-7。
28.Herndon DN，Ramzy PI，DebRoy MA等，嚴重燒傷后肌肉蛋白質的分解代謝IGF-1/IGFBP-3治療的效果(Muscle protein catabolism after severeburneffects of IGF-1/IGFBP-3 treatment).Ann Surg 1999；229713-20。
29.Hart DW，Wolf SE，Ramzy PI等，嚴重燒傷后氧雄龍的合成代謝作用(Anabolic effects of oxandrolone following severe burn).Ann Surg 2001；233556-564。
30.Gore DC，Honeycutt D，Jahoor F，Barrow RE，Wolfe RR，Herndon DN。普萘洛爾減少燒傷患者的四肢血流(Propranolol diminishes extremitv bloodflow in burned patients).Ann Surg 1991；213568-73。
31.Kien CL，Young VR，Rohrbaugh DK，Burke JF.燒傷兒童康復時機體總蛋白質合成和分解速度的增加(Increased rates of whole body protein synthesis andbreakdown in children recovering from burns).Ann Surg 1978；187383-91。
32.Tipton KD，Rasmussen BB，Miller SL等，氨基酸-碳水化合物攝入的時間改變了抗阻試驗中肌肉的合成代謝反應(Timing of amino acid-carbohydrateingestion alters anabolic response of muscle of resistance experience).AmJ Physiol 2001；80(即將出版)。
33.Wang ZM，Visser M，Ma R等，骨骼肌質量神經元活化的評價和雙重能量X-線吸收測量法(Skeletal muscle massevaluation of neutron activationand dual-energy X-ray absorptiometry methods).J Appl Physiol 1996；80824-31。
34.Honeycutt D，Barrow RE，Herndon DN.嚴重燒傷患者β-阻斷后的冷應激反應(Cold stress response in patients with severe burns after beta-blockade).J Burn Care Rehabil 1992，13181-186。
本說明書提到的任何出版物表明了本發(fā)明所屬領域的技術人員的水平。在此并入這些專利和出版物以供參考，這就好比在這里專門并分別引用了各個出版物供參考一樣。
精通此領域的技術人員應該知道本發(fā)明適合于實現其目的，得到上述結果和優(yōu)點，以及其中固有的優(yōu)點。精通此領域的技術人員應該顯見，在實踐本發(fā)明時，在不背離本發(fā)明精神和范圍的情況下可做出各種修改和變化。這些變化是精通此領域的技術人員顯見的并包括在由權利要求所限定的本發(fā)明的精神之內。
權利要求
1.治療嚴重燒傷個體的方法，其特征在于，所述方法包括給予所述個體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是通過靜脈內施用的。
3.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以使所述個體的心率降低約25％的劑量施用的。
4.如權利要求2所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以每千克個體體重約0.1mg至每千克個體體重約10mg的劑量施用的。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑選自普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是普萘洛爾。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以每千克體重約1mg的劑量靜脈內施用的。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑降低所述個體肌肉物質的分解代謝。
9.治療嚴重燒傷個體的方法，其特征在于，所述方法包括給予所述個體藥理有效劑量的普萘洛爾的步驟。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是通過靜脈內施用的。
11.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以使所述個體的心率降低約25％的劑量施用的。
12.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以每千克個體體重約0.1mg至每千克個體體重約10mg的劑量施用的。
13.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾降低所述個體肌肉物質的分解代謝。
14.降低蛋白質分解代謝和增加個體肌肉物質的方法，其特征在于，所述方法包括給予所述個體藥理有效劑量的β-腎上腺素能拮抗劑的步驟。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是通過靜脈內施用的。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以使所述個體的心率降低約25％的劑量施用的。
17.如權利要求15所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是以每千克個體體重約0.1mg至每千克個體體重約10mg的劑量施用的。
18.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑選自普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、尼普地洛、卡維地洛和醋丁洛爾。
19.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述β-腎上腺素能拮抗劑是普萘洛爾。
20.如權利要求14所述的方法，其特征在于，所述普萘洛爾是以每千克體重約1mg的劑量靜脈內施用的。
全文摘要
這里提供了治療嚴重燒傷患者的方法，包括給予所述個體藥理有效劑量的β－腎上腺素能拮抗劑的步驟。
文檔編號A61P17/02GK1549707SQ02817165
公開日2004年11月24日 申請日期2002年7月9日 優(yōu)先權日2001年7月9日
發(fā)明者D·N·赫恩東, D N 赫恩東 申請人:研究發(fā)展基金會