專利名稱：用于腸胃外給藥超短效β-腎上腺素受體拮抗劑的藥物組合物的制作方法
用于腸胃外給藥超短效β -腎上腺素受體拮抗劑的藥物組
合物本發(fā)明涉及一種用于以溶液形式腸胃外給藥超短效β -腎上腺素受體拮抗劑的 藥物組合物。超短效β -腎上腺素受體拮抗劑(Ultrakurzwirksame β -AdrenorezeptorAntagonist)如鹽酸艾司洛爾(Esmolol)、鹽酸蘭地洛爾(Landiolol) (兩種心選擇性P1-受體阻滯劑)和鹽酸氟司洛爾(Flestolol)，由于其很短的消除半衰 期而以腸胃外制劑形式主要用于麻醉、急救和重癥監(jiān)護(hù)藥物中。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“超短效”是指活性物質(zhì)的消除半衰期短于P1-受體阻滯 劑美托洛爾(Metoprolol)(半衰期t1/2為90分鐘)。更具體地說，本發(fā)明使用的β _腎上 腺素受體拮抗劑的消除半衰期優(yōu)選少于20分鐘。此時的問題是，一方面，這些活性物質(zhì)在水溶液中的穩(wěn)定性低，因?yàn)樗鼈兎纸獬捎?離酸和醇(在艾司洛爾的情況下則水解成純酸和甲醇)[例如=Baaske DM, Dykstra SD, Wagenknecht DM, Karnatz NN, Stability of esmoIo!hydrochloride in intravenous solutions, Am J Hosp Pharm. 1994 年 11 月 1 日，51 (21) 2693-6 ；Tamotsu Yasuda, Hiroyuki Kamiya, Yoko Tanaka, Goffatanbe, Ultrashort—acting cardioselective beta-blockade attenuatespostischemic cardiac dysfunction in the isolated rat heart, Eur J CardiothoracSurg 2001 ； 19 :647_652]。另一方面，要給藥的活性物質(zhì)的濃度(例如艾司洛爾)是如此之高，以致于這些溶 液通常出現(xiàn)高滲。為了穩(wěn)定這些溶液，在許多情況下還加入濃度大約為25%的酒精。由于 這些制劑技術(shù)問題，在重癥監(jiān)護(hù)藥物中應(yīng)用艾司洛爾伴隨著額外的風(fēng)險。與此相反，商業(yè)上可獲得的蘭地洛爾目前例如只可以得到固體制劑的形式，直到 用于重癥監(jiān)護(hù)藥物之前才必須溶解，從而導(dǎo)致不必要的時間損失。從CN 1827109A可知含 蘭地洛爾的凍干組合物。解決上述關(guān)于艾司洛爾的問題的研究包括添加葡萄糖[Wiest DB, Garner SS, Childress LM. , Stability of esmolol hydrochloride in 5% dextroseinjection, Am J Health Syst Pharm，1995 年 4 月 1 日；52 (7) 716-8]、調(diào)節(jié) pH 值至< 6 [Rosenberg LS, Hostetler CK, Wagenknecht DM, Aunet DA. , Anaccurate prediction of the pH changes due to degradation-correction for a"produced"secondary buffering system,Pharm. Res. 1988 Aug ；5 (8) :514_7·]、以及添加高濃度的丙二醇[http://www.rxlist.com/cgi/ generic3/esmolol. htm]。WO 85/04580描述了含有為0. 至30%重量份的艾司洛爾的溶液，該溶液還含 有緩沖劑和5至60%份額的乙醇。EP O 403 578 Bl的權(quán)利要求1要求保護(hù)一種治療心臟病的可注射的水性組合 物，其含有的(鹽酸)艾司洛爾有效成分的量為1毫克至250毫克艾司洛爾/毫升溶液，并 含有0. 01至0. 04M的緩沖劑，pH值范圍為4. 5至5. 5。國際申請WO 02/076446描述了一種艾司洛爾溶液，其含有0. 1至500毫克/毫升
4的鹽酸艾司洛爾、0. 01至2M的緩沖劑和1至500毫克/毫升的滲透性調(diào)節(jié)劑。歐洲專利申請EP 1 417 962 A描述了一種藥物組合物，其含有30毫升至70毫升 的稀釋劑和1500毫克至3500毫克的艾司洛爾或其藥學(xué)上可接受的鹽。尚未知道關(guān)于解決蘭地洛爾已知問題的研究。本發(fā)明的目的是提供用于腸胃外給藥(特別是注射或輸注)超短效β “腎上腺素 受體拮抗劑的組合物，該組合物一方面儲存穩(wěn)定性高，另一方面具有適合給藥的克分子滲 壓濃度(OsmolaritSt)。此外，該組合物還應(yīng)該表現(xiàn)出血管保護(hù)特性，這一點(diǎn)尤其在高活性 物質(zhì)濃度時(如在艾司洛爾的情況下)非常重要。令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，使用環(huán)糊精和/或功能性環(huán)糊精衍生物以提高超短效β “腎上 腺素受體拮抗劑和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在適于腸胃外給藥的儲存穩(wěn)定的水溶液中的 穩(wěn)定性，這一點(diǎn)出色地實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的目的。在本發(fā)明的這個方面中，該溶液還可包含其他輔料，特別是緩沖劑、防腐劑、可與 水混溶的有機(jī)溶劑、鹽、糖醇和/或糖。本發(fā)明的另一個方面涉及用于以儲存穩(wěn)定的溶液的形式腸胃外給藥超短效 β “腎上腺素受體拮抗劑的藥物組合物，其基本上由以下成分組成a)超短效β -腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，b)水，和c)環(huán)糊精和/或功能性環(huán)糊精衍生物。DE 42 07 922 Al和US 2004/0053894 —般性描述了環(huán)糊精在藥物組合物中的 應(yīng)用。WO 2003/033025 A2、US2003/021349 Al 和 Ikeda 等人，J. PharmSci. 2004,93(7), 1659-1671也記載了環(huán)糊精在藥物組合物中的應(yīng)用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過加入環(huán)糊精和/或功能性環(huán)糊精衍生物可以顯著提高超短效 β“腎上腺素受體拮抗劑在純水溶液中的穩(wěn)定性。此外，出人意料的還有，僅由超短效β -腎上腺素受體拮抗劑、環(huán)糊精和水組成的 超短效腎上腺素受體拮抗劑溶液，即使不含其他輔料(例如從現(xiàn)有技術(shù)已知的緩沖劑 或滲透性調(diào)節(jié)劑)，也是足以儲存穩(wěn)定的，并且其滲透性能適于給藥。這特別在PH為3至 7. 5、優(yōu)選5至7的范圍內(nèi)是成立的。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語“儲存穩(wěn)定”是指水溶液與由凍干產(chǎn)品溶解制備的溶液相 比，可以保存更長時間且所含活性物質(zhì)沒有明顯的分解。特別地，“儲存穩(wěn)定”理解為活性物 質(zhì)一個月后的降解少于5%的水溶液。正如上文已經(jīng)指出的，該溶液的ρΗ值優(yōu)選3到7. 5，特別優(yōu)選5至7。此時，溶液中環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物濃度優(yōu)選0. 1 %至20% (w/v)，優(yōu)選0. 25%至 7 % (w/v)，特別優(yōu)選0. 5 %至4 %。環(huán)糊精或功能性環(huán)糊精衍生物優(yōu)選選自下述物質(zhì)α -環(huán)糊精，β -環(huán)糊精，Υ -環(huán) 糊精，它們的功能性衍生物，及其混合物?！肮δ苄原h(huán)糊精衍生物”是指環(huán)糊精的所有藥學(xué)上可接受的衍生物，在這些衍生物 中保留了環(huán)糊精分子的基本結(jié)構(gòu)和大小。作為功能性環(huán)糊精衍生物，特別考慮的是酯與藥 學(xué)上可接受的酸、醚，尤其是低級烷基醚。特別優(yōu)選的環(huán)糊精衍生物為(2-羥丙基)-β_環(huán) 糊精和(磺基丁基醚)_7 β _環(huán)糊精。
在本發(fā)明組合物中使用的超短效腎上腺素受體拮抗劑優(yōu)選選自下述活性物 質(zhì)艾司洛爾、蘭地洛爾和氟司洛爾。該超短效β -腎上腺素受體拮抗劑或其鹽在溶液中的濃度，取決于所使用的 β -腎上腺素受體拮抗劑，可以為0.1%至30%。在艾司洛爾或艾司洛爾鹽的情況下，優(yōu)選濃度為1至20%。在蘭地洛爾或蘭地洛爾鹽的情況下，優(yōu)選濃度為1至20%。在氟司洛爾或氟司洛爾鹽的情況下，優(yōu)選濃度為0. 1到10%。該溶液的克分子滲壓濃度優(yōu)選270mOSmOl/l至310mOSmOl/l，特別優(yōu)選 280mosmol/l至300mosmol/l。這相當(dāng)于等滲溶液。在艾司洛爾的情況下，本發(fā)明組合物優(yōu)選以下列銷售單位的形式存在-1毫升溶液，含有10-20毫克艾司洛爾或其鹽；-2毫升溶液，含有10-100毫克艾司洛爾或其鹽；-5毫升溶液，含有50-500毫克艾司洛爾或其鹽；-10毫升溶液，含有50-5000毫克、優(yōu)選2500毫克艾司洛爾或其鹽-50毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-250毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽。在常規(guī)產(chǎn)品中，含有100毫克艾司洛爾的10毫升溶液作為“即用(ready-to-use)” 產(chǎn)品可直接用于注射。常規(guī)的高艾司洛爾含量(特別是10毫升/2500毫克艾司洛爾)的 組合物在給藥前必須稀釋。相比之下，本發(fā)明溶液，由于其血管保護(hù)性質(zhì)，也可以在更高的 艾司洛爾濃度下作為“即用”產(chǎn)品使用。在蘭地洛爾或氟司洛爾的情況下，本發(fā)明組合物優(yōu)選以下列銷售單位的形式存 在-1毫升溶液，含有5-20毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-2毫升溶液，含有5-100毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-5毫升溶液，含有10-500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-10毫升溶液，含有10-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-25毫升溶液，含有25-2500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-50毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-250毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽。在含蘭地洛爾的常規(guī)產(chǎn)品中，包含50毫克的干物質(zhì)形式的蘭地洛爾。這些產(chǎn)品在 注射前首先必須制成溶液。與此相反，在本發(fā)明的蘭地洛爾的組合物中，蘭地洛爾已經(jīng)穩(wěn)定地存在于溶液中。 一般來說，由于本發(fā)明組合物的血管保護(hù)屬性，相比于迄今為止的配方，可以使用濃度更高 的超短效腎上腺素受體拮抗劑。本發(fā)明組合物可以以已知的方式通過混合并接著溶解各組分而制備。本發(fā)明組合物特別可用于制備用于下列情況的藥物降低患有心房纖維性顫動 (Vorhofflimmern)、心房撲動(VorhofTlattern)、竇性心動過速(Sinustachykardie)、房室結(jié)心動過速(atrioventrikularer und AV-Knoten-Tachykardie)、心動過速的室 上 t生 _ 禾口室 t生“律失常(tachykarden supra-und ventrikularen Arrhythmien)、 手術(shù)前和手術(shù)時和手術(shù)后及其他緊急情況時的心動過速和/或高血壓的患者的心率 (Ventrikelfrequenz)；預(yù)防和治療手術(shù)期間的心肌缺血；治療不穩(wěn)定型心絞痛和急性心
肌梗塞。以下將通過實(shí)施例和附圖對本發(fā)明作更詳細(xì)的說明。

圖1顯示了 5%艾司洛爾對比溶液和本發(fā)明組合物在75°C加速分解的情況。圖2顯示了凍干對于艾司洛爾_環(huán)糊精復(fù)合物在75°C水中加速分解的影響。此外，圖3顯示了 α -環(huán)糊精濃度對艾司洛爾在75°C穩(wěn)定性的影響。圖4顯示了羥丙基- β -環(huán)糊精對艾司洛爾在75°C穩(wěn)定性的影響。圖5顯示了 α -環(huán)糊精的濃度增加對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩(wěn)定性的影響。圖6顯示了 2-羥丙基-β -環(huán)糊精的濃度增加對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩(wěn)定性 的影響。圖7顯示了 Y _環(huán)糊精的濃度增加對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩(wěn)定性的影響。圖8顯示了 pH值對蘭地洛爾在70°C水溶液中穩(wěn)定性的影響。圖9顯示了環(huán)糊精(2%，w/v)對70°C的0. 25% (w/v)蘭地洛爾水溶液的穩(wěn)定性 的影響，其中蘭地洛爾通過濃縮懸浮液儲存于環(huán)糊精中。實(shí)施例1 制備(2-羥丙基)_β _環(huán)糊精_艾司洛爾復(fù)合物向5%的艾司洛爾溶液中加入等摩爾量的(2-羥丙基)-β_環(huán)糊精，攪拌6小時。實(shí)施例2 制備α _和Y _環(huán)糊精_艾司洛爾復(fù)合物向5%的艾司洛爾溶液中加入等摩爾量的α -環(huán)糊精(Cavamax W6Pharma，制造商 Wacker Chemie AG 公司)(實(shí)施例 2a)或 γ -環(huán)糊精(CavamaxW8 Pharma，制造商 Wacker Chemie AG公司)(實(shí)施例2b)，攪拌18小時。實(shí)施例3 制備環(huán)糊精_艾司洛爾復(fù)合物實(shí)施例3a 出于注射目的，將艾司洛爾和α-環(huán)糊精溶于水中，終濃度分別為5% (w/v)(艾司 洛爾)和14% (w/v) ( α -環(huán)糊精)，室溫下攪拌24小時。實(shí)施例3b 出于注射目的，將艾司洛爾和任選添加的α-環(huán)糊精溶于水中，終濃度分別為5% (w/v)(艾司洛爾)以及14%、7%、4%、2%、1%和0% (w/v) ( α -環(huán)糊精)，室溫下攪拌24 小時。實(shí)施例3c 出于注射目的，將艾司洛爾和任選添加的羥丙基- β _環(huán)糊精溶于水中，終濃度分 別為5% (w/v)(艾司洛爾)以及7%和0% (w/v)(羥丙基-β-環(huán)糊精)，室溫下攪拌24 小時。實(shí)施例4-比較例
制備現(xiàn)有技術(shù)的5%艾司洛爾溶液用于注射按照表1中列出的配方制備腸胃外艾司洛爾溶液。表1腸胃外艾司洛爾溶液的組成 實(shí)施例5 腸胃外艾司洛爾溶液穩(wěn)定性的研究對實(shí)施例1至3中描述的溶液在75°C進(jìn)行加速穩(wěn)定性測試。在0、24、45和70小 時后，取出樣品，用蒸餾水稀釋(20yL樣品+ISOyL水)。加速的分解由HPLC測定如下使用配有二極管陣列檢測器和Waters Nova-Pak柱(C18 4ym 3.9X150mm)的 Hitachi Elite LaChrom HPLC儀器進(jìn)行定性和定量分析。流動相由(A) H3PO4水溶液(IOg/ L)(用三乙胺(TEA)調(diào)節(jié)pH至2. 35)以及(B)乙腈組成。所用梯度列于表2中。表2HPLC 方法 流速為1毫升/分鐘，注射量為20 μ L。在274nm處檢測鹽酸艾司洛爾。鹽酸艾司 洛爾的平均保留時間為3. 9分鐘，主要降解產(chǎn)物(下表3的“雜質(zhì)A”)為1. 7分鐘。為確 定降解情況，計(jì)算主要降解產(chǎn)物與剩余鹽酸艾司洛爾的比例，并以百分比表示(“降解的艾 司洛爾(%)，，)。這些研究結(jié)果顯示，含有環(huán)糊精的溶液具有顯著提高的穩(wěn)定性。圖1顯示了 5%艾司洛爾對比溶液和艾司洛爾-環(huán)糊精復(fù)合物在75°C于水中加 速降解的情況[( 艾司洛爾對比溶液及0%環(huán)糊精一實(shí)施例3b ;(X)5%艾司洛爾 + Y-環(huán)糊精溶液一實(shí)施例2b ;( ■ 艾司洛爾+(2-羥丙基)-β-環(huán)糊精一實(shí)施例1 ； (▲ ) 5%艾司洛爾+ α -環(huán)糊精一實(shí)施例2a]。這些值是3次測試的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖2顯示了凍干對于艾司洛爾-環(huán)糊精復(fù)合物在75°C水中加速降解的影響 [( 艾司洛爾對比溶液及0%環(huán)糊精一實(shí)施例3b ； (X) 5%艾司洛爾的14% α-環(huán)糊 精溶液，不凍干處理一實(shí)施例3a ； ( ■ ) 5 %艾司洛爾+ α -環(huán)糊精一實(shí)施例2a，后續(xù)凍干并 加水復(fù)原]。這些值是3次測試的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖3顯示了 α-環(huán)糊精的濃度對5%艾司洛爾水溶液在75 °C穩(wěn)定性的影響 [(Δ)5%艾司洛爾對比溶液及0% α -環(huán)糊精一實(shí)施例3b; (+) 5%艾司洛爾+1% α-環(huán) 糊精一根據(jù)實(shí)施例3b ； (ο) 5%艾司洛爾+2% α -環(huán)糊精一根據(jù)實(shí)施例3b ； ( ■ ) 5%艾司洛 爾+4% α -環(huán)糊精一根據(jù)實(shí)施例3b ； ( ▲ ) 5%艾司洛爾+7% α -環(huán)糊精一根據(jù)實(shí)施例3b ； (· ) 5%艾司洛爾+14% α -環(huán)糊精一根據(jù)實(shí)施例3b]。這些值是3次測試的平均值士標(biāo) 準(zhǔn)偏差。圖4顯示了羥丙基-β -環(huán)糊精對5 %艾司洛爾水溶液在75 °C穩(wěn)定性的影響 [(■ ) 5%艾司洛爾組合物溶液及0%羥丙基-β-環(huán)糊精一實(shí)施例3c ； (ο) 5%艾司洛爾 +7%羥丙基-β-環(huán)糊精一根據(jù)實(shí)施例3c]。這些值是3次測試的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。實(shí)施例6 艾司洛爾_環(huán)糊精復(fù)合物的儲存穩(wěn)定性表3顯示了艾司洛爾-環(huán)糊精復(fù)合物(實(shí)施例3a)與現(xiàn)有技術(shù)制劑(實(shí)施例4) 的儲存穩(wěn)定性的比較，該比較基于降解產(chǎn)物(=雜質(zhì))的增加。表3穩(wěn)定性試驗(yàn) 實(shí)施例7:測定克分子滲壓濃度通過Knauer半微滲壓計(jì)(semi-micro-osmometer)測量相對于水的克分子滲壓濃 度/凝固點(diǎn)降低。為了能夠通過該滲壓計(jì)確定克分子滲壓濃度，樣品在滲壓計(jì)內(nèi)冷卻至凝 固。根據(jù)實(shí)施例3a的含有α -環(huán)糊精的5%溶液，其克分子滲壓濃度為290mOSmOl/l。 這相當(dāng)于等滲性在281至297m0Sm0l/l范圍的等滲溶液。> 310mOSmOl/l的溶液稱為高滲 溶液，而< 270mOSmOl/l的溶液歸為低滲溶液。實(shí)施例8:環(huán)糊精-蘭地洛爾復(fù)合物的制備和穩(wěn)定性測試將蘭地洛爾溶解于純水中，濃度為0. 25% (m/v)。隨后加入α -環(huán)糊精(Cyclolab， 布達(dá)佩斯)、2_羥丙基-β-環(huán)糊精(CTD，Inc.公司，佛羅里達(dá))和Y-環(huán)糊精(ISP公司， 德國)，終濃度為0%、0.5%、1%、2%和7% (w/v)。將該溶液加熱到70 V，蘭地洛爾的穩(wěn)定 性根據(jù)實(shí)施例5中描述的HPLC方法確定。在220nm處檢測蘭地洛爾。鹽酸蘭地洛爾保留 時間的平均值為10. 5分鐘，主要降解產(chǎn)物的保留時間為1.4分鐘。為確定降解情況，計(jì)算 主要降解產(chǎn)物與剩余鹽酸蘭地洛爾的比例，并以百分比表示(“降解的蘭地洛爾(％)”)。 這些研究的結(jié)果顯示在圖5-7中。各示出值分別是3次測試的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。圖5 顯示了 0% ( ■ ),0. 5% (X) U % (0),2% ( Δ )>4% (A)SPT^ ( □)的 α -環(huán)糊精對 蘭地洛爾在70°C穩(wěn)定性的影響。圖6 顯示了 0% ( ■ ),0. 5% (X) U % (0),2% ( Δ )、4% ( ▲)和 7% ( □)的 2-羥丙基-β -環(huán)糊精對蘭地洛爾在70°C穩(wěn)定性的影響。圖7 顯示了 0% ( )、()· 5% ( □ )U% (X) >2% (Δ)>4% ( ■)禾Π 7% (0)的 Y "環(huán)糊精對蘭地洛爾在70°C穩(wěn)定性的影響。實(shí)施例9:
PH值對蘭地洛爾穩(wěn)定性影響的評價將蘭地洛爾溶于純水中，濃度為0.25 (w/v)。接著將pH值調(diào)節(jié)至3、4、5、5. 5、6、 6. 5、7和8。將溶液加熱到70°C，蘭地洛爾穩(wěn)定性由實(shí)施例5和8中描述的HPLC方法確 定。這些研究的結(jié)果顯示在圖8中。其中顯示了蘭地洛爾在pH 3. 0 ( O ) > pH 4. 0 (X), pH 5. 0 ( □ )、pH 5. 5 ( Δ )、ρΗ 6. 0 ( ▲ )、ρΗ6· 5 ( )、pH 7· 0 (0)和 pH 8· 0 ( ■)的降解情 況。顯示值分別是3次測試的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。實(shí)施例10 通過濃縮懸浮液制備的環(huán)糊精_蘭地洛爾復(fù)合物的穩(wěn)定性測試將蘭地洛爾和α -環(huán)糊精(Cyclolab公司，布達(dá)佩斯)、2_羥丙基-β -環(huán)糊精(CTD Inc.公司，佛羅里達(dá))或Y-環(huán)糊精(ISP公司，德國)懸浮于純水中，濃度分別為10% (w/ ν)的蘭地洛爾和80% (w/v)的環(huán)糊精，室溫下攪拌兩小時。5分鐘超聲處理后，懸浮液逐漸 被稀釋，使蘭地洛爾的終濃度為0. 25% (w/v)。在70°C培育這些溶液，取出的樣品根據(jù)實(shí)施 例5和8中描述的HPLC方法進(jìn)行分析。這些研究的結(jié)果示于圖9。其中顯示了 2% α-環(huán) 糊精(▲ )、2% 2-羥丙基-β -環(huán)糊精(Δ )和2% γ-環(huán)糊精(0)對蘭地洛爾在70°C的 穩(wěn)定性的影響。顯示值分別是3次測試的平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差。實(shí)施例11:環(huán)糊精對靜脈給藥的超短效β -腎上腺素受體拮抗劑的血管保護(hù)作用所述含有或不含環(huán)糊精的β-腎上腺素受體拮抗劑溶液，經(jīng)頸靜脈在較長時間內(nèi) 長期地(chronisch)輸注入大鼠中。可以看出，所述在含環(huán)糊精溶液中的β _腎上腺受體 拮抗劑引起比使用傳統(tǒng)溶液更少的內(nèi)皮損傷和血管損傷。
權(quán)利要求
環(huán)糊精和/或功能性環(huán)糊精衍生物提高超短效β 腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學(xué)上可接受的鹽在適于腸胃外給藥的儲存穩(wěn)定的水溶液中的穩(wěn)定性的用途。
2.用于以儲存穩(wěn)定的溶液的形式腸胃外給藥超短效腎上腺素受體拮抗劑的藥物 組合物，所述藥物組合物基本上由以下成分組成a)超短效β-腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，b)水，c)環(huán)糊精和/或功能性環(huán)糊精衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途或組合物，其特征在于，所述溶液的pH值為3.0至 7. 5，優(yōu)選5至7。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的用途或組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精或其功 能性衍生物的濃度為0. 至20% (w/v)，優(yōu)選0. 25%至7% (w/v)，更優(yōu)選0. 5%至4%。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途或組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精或環(huán)糊 精衍生物選自下列物質(zhì)α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精，它們的功能性衍生物，及其混 合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的用途或組合物，其特征在于，所述環(huán)糊精衍生物選自(2-羥丙 基)-β -環(huán)糊精和(磺基丁基醚)_7 β -環(huán)糊精。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途或組合物，其特征在于，所述超短效腎 上腺素受體拮抗劑是選自下列的活性物質(zhì)艾司洛爾，蘭地洛爾和氟司洛爾。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途或組合物，其特征在于，所述超短效腎 上腺素受體拮抗劑或其鹽的濃度為0. 至30%。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途或組合物，其特征在于，所述溶液的克分子 滲壓濃度為 270mosmol/l 至 310mosmol/l，優(yōu)選 280mosmol/l 至 300mosmol/l。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途或組合物，其中所述組合物以下列銷售單 位的形式存在-1毫升溶液，含有10-20毫克艾司洛爾或其鹽；-2毫升溶液，含有10-100毫克艾司洛爾或其鹽；-5毫升溶液，含有50-500毫克艾司洛爾或其鹽；-10毫升溶液，含有50-5000毫克、優(yōu)選2500毫克艾司洛爾或其鹽；-50毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽；-250毫升溶液，含有50-5000毫克艾司洛爾或其鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的用途或組合物，其中所述組合物以下列銷售單 位的形式存在-1毫升溶液，含有5-20毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -2毫升溶液，含有5-100毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -5毫升溶液，含有10-500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -10毫升溶液，含有10-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -25毫升溶液，含有25-2500毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -50毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽；-100毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽； -250毫升溶液，含有50-5000毫克蘭地洛爾或氟司洛爾或其鹽。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物在制備用于下列情況的藥物中的用途 降低患有心房纖維性顫動、心房撲動、竇性心動過速、房室結(jié)心動過速、心動過速的室上 性_和室性_心律失常、手術(shù)前和手術(shù)時和手術(shù)后及其他緊急情況時的心動過速和/或高 血壓的患者的心率；預(yù)防和治療手術(shù)期間的心肌缺血；治療不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗
全文摘要
本發(fā)明涉及用于以儲存穩(wěn)定的溶液的形式腸胃外給藥超短效β-腎上腺素受體拮抗劑的藥物組合物，其含有a)超短效β-腎上腺素受體拮抗劑和/或其藥學(xué)上可接受的鹽，b)水，和c)環(huán)糊精和/或功能性環(huán)糊精衍生物。本發(fā)明組合物即使在不存在其他輔料的情況下也具有高度穩(wěn)定性。
文檔編號A61P9/00GK101903024SQ200880122163
公開日2010年12月1日 申請日期2008年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月21日
發(fā)明者魯?shù)婪颉·維德曼 申請人:Aop孤兒藥品股份公司