，而在傳統(tǒng)處方中它總是遺失。已經(jīng)證明 包裝內(nèi)插頁(yè)的納入可增加患者對(duì)醫(yī)師指導(dǎo)的順應(yīng)性。
[0088] 通過(guò)在包裝內(nèi)含有指導(dǎo)患者正確使用本發(fā)明的內(nèi)插頁(yè)的單一患者包或各制劑的 患者包施用本發(fā)明的聯(lián)合是本發(fā)明的令人想要的另外特征，其可改善患者的順應(yīng)性。
[0089] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面是至少包含本發(fā)明的NS3蛋白酶抑制劑和CYP 3A4抑制劑 以及信息內(nèi)插頁(yè)的藥包，所述內(nèi)插頁(yè)含有使用本發(fā)明的聯(lián)合的指示。在本發(fā)明的供選實(shí)施 方案中，藥物包還包含一種或多種如本文所述的另外的物質(zhì)。另外的物質(zhì)可以在同一包裝 或獨(dú)立包裝中提供。
[0090] 本發(fā)明的另一方面涉及用于給患者在治療HCV感染中或預(yù)防HCV感染中使用的成 套藥盒，其包含：各藥物組分的一個(gè)或多個(gè)藥物制劑；在貯存期間和施用前容納藥物制劑 的容器；以及以有效治療或預(yù)防HCV感染的方式進(jìn)行藥物施用的說(shuō)明書(shū)。
[0091] 因此，本發(fā)明提供了用于同時(shí)或依次施用NS3/4A蛋白酶抑制劑和CYP抑制劑（和 任選的另外的物質(zhì)）或其以常規(guī)方式制備的衍生物的藥盒。通常，這類(lèi)藥盒將包含例如各 抑制劑和任選的另外物質(zhì)在可藥用載體中（和在一個(gè)或在多個(gè)藥物制劑中）的組合物以及 同時(shí)或依次施用的書(shū)面說(shuō)明書(shū)。
[0092] 在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了這樣的成套藥盒：其含有一個(gè)或多個(gè)用于自我施用 的劑型；容器裝置，優(yōu)選是密封的，用于在貯存期間和使用前容納劑型；以及用于患者進(jìn)行 藥物施用的說(shuō)明書(shū)。說(shuō)明書(shū)將通常是在包裝內(nèi)插頁(yè)、標(biāo)簽和/或藥盒的其它組件上的書(shū)面 說(shuō)明書(shū)，并且所述劑型如本文所述。各劑型可以被單獨(dú)容納，如在一張金屬箱-塑膠層壓板 中，其中每個(gè)劑型在單獨(dú)的單元或泡中與其它劑型分開(kāi)，或者劑型可以容納在單一容器中， 如在塑料瓶中。本發(fā)明的藥盒通常還將包括用于包裝單個(gè)藥盒組分、即劑型的裝置、容器裝 置以及書(shū)面使用說(shuō)明書(shū)。該包裝裝置可以采取厚紙板盒或紙盒、塑料袋或箱袋等形式。
[0093] 為了更充分地理解本發(fā)明，給出了下述制備制備實(shí)施例和試驗(yàn)實(shí)施例。這些實(shí)施 例僅僅是為了說(shuō)明的目的，而不解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。 實(shí)施例
[0094] 在健康成年人中R7227的藥物動(dòng)力學(xué)提高
[0095] 在給藥前21天內(nèi)篩選參與本研究的受試者。本研究招收了 14名健康志愿者（每 組η = 14)。下文說(shuō)明了給藥安排：
[0096]
[0097] R7227制劑-將R7227以每粒膠囊100mg的強(qiáng)度（無(wú)水游離酸當(dāng)量）配制入 用于口服施用的透明10號(hào)卵形軟明膠膠囊中。膠囊填充溶液由R7227-001、聚乙二醇 PEG400(Macrogol 400)和丁羥甲苯（BHT)組成。所有賦形劑均為藥典級(jí)（NF或EP)。使用 195型明膠（NF，EP)作為膠囊殼的主要凝膠原料，使用少量山梨醇液體85/70/00 (NF，EP) 和水（USP)作為增塑劑。
[0098] 所有研究用藥隨餐進(jìn)行。在R7227的施用日（單獨(dú)或與利托那韋一起），研究用藥 在完成標(biāo)準(zhǔn)的高脂肪早餐后施用，并且這些天的早餐是相同的。在第1、3和12天以100mg 軟膠囊的單劑量口服施用R7227。在第3和12天，R7227與利托那韋的晨劑量一起施用。 從第3天至第12天，口服施用利托那韋100mg，每天兩次（每12小時(shí)）。
[0099] 按照以下安排收集血樣（5mL)以測(cè)定R7227(和代謝物，當(dāng)可以分析時(shí)）的血漿濃 度：
[0100] 第1天，在R7227給藥之前（給藥前）和在R7227給藥之后0.5、1、1.5、2、2.5、3、 3.5、4、6、8、12和24小時(shí)收集？1(樣品（51^);
[0101] 第3和12天，在R7227給藥之前（給藥前）和在R7227給藥后0· 5、1、1· 5、2、2· 5、 3、3.5、4、6、8、12、24、36和48小時(shí)收集？1(樣品（51^)。
[0102] 所測(cè)定的R7227的一次PK參數(shù)是(：_和AUC。所測(cè)定的R7227的二次PK參數(shù) 包括 T_和 AUC。―last、CL/F、t1/2、C12h，C 24h。
[0103] 將方差分析（AN0VA)應(yīng)用于log-變換一次藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。導(dǎo)出一次參數(shù)（R7227 的八1](：。_和C_)的幾何平均值的比值的兩側(cè)90%置信區(qū)間用于以下比較：（R7227+利托 那韋）第3天對(duì)比于R7227第1天和（R7227+利托那韋）第12天對(duì)比于R7227第1天；
[0104] 使用方差分析（AN0VA)來(lái)分析所有的一次研究參數(shù)，采用以下模型：
[0105] Yi j = μ + τ i+sj+ ε i j
[0106] 其中，Yij指待分析的PK參數(shù)，μ指轉(zhuǎn)換變量的總平均值；τ?，治療的固定效應(yīng)； sj，受試者的隨機(jī)效應(yīng)；ε ij (誤差）。假定隨機(jī)偏差ε ij是獨(dú)立的并且與零均值和公共方 差σ 2正態(tài)分布。由AN0VA模型估計(jì)了組比較τ R7227+利托那韋-τ R7227、剩余方差〇 2以及用于組比較的90%置信限。對(duì)于log-轉(zhuǎn)換變量_(：。_和(：_)，通過(guò)最小二乘法平均 差求冪和轉(zhuǎn)換值的置信限計(jì)算出真實(shí)組平均值的比例和用于未轉(zhuǎn)換變量的平均值的相應(yīng) 比例的置信限。
[0107]
[0108] 出于清楚和理解的目的，已經(jīng)通過(guò)說(shuō)明和實(shí)施例在某些細(xì)節(jié)上描述了上述發(fā)明。 對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將顯而易見(jiàn)的是，可以在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和變通。 因此，可以理解，上述說(shuō)明是說(shuō)明性的而非限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不應(yīng)當(dāng)取決于上 述說(shuō)明，而應(yīng)當(dāng)取決于隨后所附的權(quán)利要求以及滿(mǎn)足這些權(quán)利要求的等價(jià)方式的全部范 圍。
[0109] 本申請(qǐng)引用的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)和出版物以如同每篇專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)或出版物 被單獨(dú)提到的程度整體引入本文作為所有目的的參考。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.在患者中增加式I的丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑的生物利用度的方法，該方 法包括給患者共同施用式I化合物和細(xì)胞色素P450單加氧酶抑制劑，其中單加氧酶抑制劑 W足W升高I的血液水平的量存在，β2.權(quán)利要求1的方法，其中細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑是利托那韋。3.權(quán)利要求2的方法，其中式I化合物和利托那韋在單獨(dú)劑型中。4.權(quán)利要求3的方法，其中單獨(dú)劑型大約同時(shí)施用。5.權(quán)利要求2的方法，其中式I化合物和利托那韋W單一劑型施用。6. 在需要其的患者中治療丙型肝炎病毒感染的方法，該方法包括給需要其的患者施用 式I化合物、其游離堿或可藥用鹽和細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑或其可藥用鹽。7.權(quán)利要求6的方法，其中細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥用鹽。8. 權(quán)利要求7的方法，該方法包括與式I化合物和利托那韋一起共同施用至少一種選 自免疫調(diào)節(jié)劑和/或抗病毒劑和/或其它HCVNS3/4A蛋白酶抑制劑和/或NS5B聚合酶抑 制劑和/或廣譜病毒抑制劑和/或其它細(xì)胞色素Ρ-450抑制劑的另外的物質(zhì)。 9. R7227和細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑在增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑 R7227的生物利用度中的用途，其中，與在不存在細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑的情況下 的R7227血液水平相比，細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑的量足W升高R7227的血液水平。 10. R7227和細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑在制備用于增加丙型肝炎病毒NS3/4A蛋 白酶抑制劑R7227的生物利用度的藥劑中的用途，其中，與在不存在細(xì)胞色素Ρ450單加氧 酶抑制劑的情況下的R7227血液水平相比，細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑的量足W升高 R7227的血液水平。11.權(quán)利要求9或10的用途，其中細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可藥 用鹽。12.權(quán)利要求11的用途，其中R7227和利托那韋在單獨(dú)劑型中。13.權(quán)利要求11的用途，其中R7227和利托那韋被同時(shí)施用。 14. R7227和利托那韋和至少一種選自免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑、其它HCVNS3/4A蛋白酶 抑制劑、NS5B聚合酶抑制劑、廣譜病毒抑制劑和其它細(xì)胞色素Ρ-450抑制劑的另外的物質(zhì) 的根據(jù)權(quán)利要求11的用途。15.藥物組合物，包含式I化合物或其游離堿或其它可藥用鹽和細(xì)胞色素Ρ450單加氧 酶抑制劑或其可藥用鹽和至少一種可藥用賦形劑、稀釋劑或載體。16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中細(xì)胞色素Ρ450單加氧酶抑制劑是利托那韋或其可 藥用鹽。17.藥盒，包含式I的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑和利托那韋。18.包含式I化合物、利托那韋和含有抑制劑使用說(shuō)明的信息內(nèi)插頁(yè)的藥物包。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明的目的是通過(guò)與細(xì)胞色素P450抑制劑共同施用來(lái)增加式I化合物的血液水平。
【IPC分類(lèi)】A61P31/14, A61K38/06, A61K31/427, A61K45/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105233249
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510706536
【發(fā)明人】J·Q·德蘭
【申請(qǐng)人】弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
【公開(kāi)日】2016年1月13日
【申請(qǐng)日】2010年4月22日
【公告號(hào)】CA2758644A1, CN102413827A, EP2421527A1, US20100272682, WO2010122087A1