專(zhuān)利名稱(chēng)：具有改進(jìn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請(qǐng)涉及一種新型伐地那非藥物制劑，該藥物制劑在口腔中快速崩解，提高生物利用度，并引起平臺(tái)狀的血漿濃度變化過(guò)程，及其制備方法。
背景技術(shù)：
咪唑并三嗪衍生物，如伐地那非，和它們作為cGMP的磷酸二酯酶抑制劑的用途， 以及其活性作用譜是已知的(例如W099/24433)，并可以Levitra 商標(biāo)購(gòu)得。但是由于伐地那非大約14%的低的生物利用度，以及其血漿濃度在給藥伐地那非一小時(shí)后急劇下降， 使其治療應(yīng)用受到損害。低的生物利用度原則上在不同的個(gè)體之間會(huì)造成高的血漿濃度變化，此外，必須加大劑量，以達(dá)到一定的暴露(Exiposition)?？诜サ啬欠?小時(shí)后出現(xiàn)的血漿濃度的急劇下降會(huì)引發(fā)隨后的治療效果降低的風(fēng)險(xiǎn)。因此，病人必須準(zhǔn)確規(guī)劃自己的服藥時(shí)間，以有利于實(shí)現(xiàn)高的血漿濃度。鑒于以上原因，要開(kāi)發(fā)新的伐地那非藥物制劑，該伐地那非藥物制劑解決以上問(wèn)題之一。申請(qǐng)US 2003/0134861 Al記載了用于經(jīng)粘膜給藥磷酸二酯酶抑制劑的制劑，如含服藥物制劑或舌下片。然而，如對(duì)比實(shí)施例1至3所示，在經(jīng)口腔粘膜給藥伐地那非的情況下，得到非常難以讓人滿(mǎn)意的血漿濃度，伴隨著有效成分的高變化性的、不完全和緩慢的吸收。此外，還記載了緩釋cGMP磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑(W0 00/24383)。這種藥物制劑可以解決血漿濃度急劇下降的問(wèn)題。但是緩釋藥物制劑體積大且對(duì)于一部分病人來(lái)說(shuō)很難吞咽。此外他們無(wú)法解決伐地那非的生物利用度低的問(wèn)題。此外還記載了在口腔中崩解的cGMP磷酸二酯酶抑制劑的藥物制劑。US6221402描述了一種尤其用于抗陽(yáng)萎的有效成分的藥物制劑，該藥物制劑中的含有效成分核尤其被不溶于唾液的聚合物覆蓋。US 2002/0002172中還記載了一種在口腔中崩解的cGMP磷酸二酯酶抑制劑西地那非的藥物制劑，其中含有具有較低水溶性的作為游離堿的有效成分。該種在口腔中崩解的藥物制劑具有讓病人容易服用的優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)樵撍幬镏苿┰诳谇恢屑匆驯澜狻５?，該種藥物制劑既不能提高生物利用度，其血漿濃度也不能保持很長(zhǎng)時(shí)間。因?yàn)椴∪嗽诙虝r(shí)間后將崩解的藥物制劑吞咽下去，而在傳統(tǒng)的吞服片劑情況下活性物質(zhì)到了胃里才開(kāi)始溶解。因此，在最佳的狀況下，會(huì)出現(xiàn)和給藥傳統(tǒng)吞服片劑后相似的生物利用度?，F(xiàn)在在口腔中崩解的伐地那非藥物制劑中，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，提高了生物利用度， 并引起平臺(tái)狀的血漿濃度變化過(guò)程。與常規(guī)的用水吞咽的片劑相比，根據(jù)本發(fā)明的制劑具有明顯地提高的生物利用度。其中，在一個(gè)時(shí)間段內(nèi)實(shí)現(xiàn)了更高的血漿濃度，若是常規(guī)吞服片劑則在該時(shí)間段內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了血漿濃度的下降，比如在達(dá)到最大血漿濃度值后的0到5 小時(shí)內(nèi)。結(jié)果在相同劑量時(shí)，在這段時(shí)間會(huì)達(dá)到更好的效果。在給藥特別快速崩解和釋放的藥物制劑幾個(gè)小時(shí)后特別是血漿濃度的提高，會(huì)有意想不到的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)加快有效成分的崩解可能會(huì)出現(xiàn)快速的增長(zhǎng)和伐地那非的血漿濃度的更快下降。


在給藥IOmg實(shí)施例6的根據(jù)本發(fā)明制劑(黑色三角)和作為標(biāo)準(zhǔn)片劑(空心圓) 的伐地那非后的平均血漿濃度曲線。

發(fā)明內(nèi)容
因此，該發(fā)明的主題是含伐地那非的藥物制劑，其特征在于，所用的伐地那非形式在少量的水性液體中的溶解度足夠高，其在口腔中崩解的溶解速度也足夠快。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在25°C，至少80%的伐地那非劑量從所用物質(zhì)形式(例如鹽或與酸的混合物)溶解于10 毫升生理鹽水中時(shí)，和當(dāng)藥物制劑的釋放率在900毫升的生理鹽水中在開(kāi)始5分鐘內(nèi)至少達(dá)到70%時(shí)(37°C，USP葉片攪拌設(shè)備，50轉(zhuǎn)/分鐘)，可以確保實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明的另一方面是，針對(duì)本發(fā)明制劑的最佳服用方法。通常，經(jīng)粘膜藥物制劑會(huì)盡可能長(zhǎng)時(shí)間和緊密地與粘膜接觸，如通過(guò)將含有效成分的薄膜粘貼到口腔粘膜上。若病人不愿意這樣或這種做法不可行，則一般使用借助一些液體吞服片劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，兩種做法都會(huì)影響伐地那非的可實(shí)現(xiàn)生物利用度。與之相反，當(dāng)病人將根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑放在口腔中，等待其在口中崩解，然后將產(chǎn)生的溶液或懸浮液吞下時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)伐地那非生物利用度的提高。因此，本發(fā)明的藥物制劑要包裝在初始包裝，如塑料瓶或泡狀包裝中，并配備標(biāo)簽或包裝紙，其中注明上述服用方法。特別地，為了制備本發(fā)明的制劑，含有伐地那非與酸的鹽形式的伐地那非。該鹽中可以含有溶劑或不含溶劑，并以不同多態(tài)形式存在。例如鹽酸伐地那非三水合物，伐地那非二甲磺酸鹽單水合物或伐地那非單甲磺酸鹽。還可以是伐地那非與檸檬酸、酒酸、琥珀酸、硫酸、醋酸、己二酸、葡糖酸、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、磷酸、乳糖酸、丙二酸、萘磺酸、萘二磺酸或甲苯磺酸。另外，還可行的是，通過(guò)在藥物制劑中總地處理伐地那非和酸得到本發(fā)明的制劑。在這種情況下，在口腔中崩解的過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生相應(yīng)的鹽。當(dāng)藥物制劑中的伐地那非鹽以研磨的、非結(jié)晶的或已經(jīng)溶解的形式容納時(shí)，有利于達(dá)到根據(jù)本發(fā)明的溶解速度。優(yōu)選的是伐地那非或伐地那非鹽以微粉化形式添加，其平均顆粒大小小于20 μ m。在可以快速在口腔中崩解的藥物制劑中，伐地那非或伐地那非鹽的含量?jī)?yōu)選為0. 8%到25% (以伐地那非計(jì)算)。伐地那非鹽以已知的方式轉(zhuǎn)變成在口腔中快速崩解藥物制劑。在口腔中快速崩解的藥物制劑意指該藥物制劑的崩解時(shí)間少于3分鐘(根據(jù)歐洲藥典中的方法)，最好是少于 1分鐘。合適的是，將有效成分和糖、糖醇、崩解劑或其他有助于崩解的物質(zhì)，以及其他的輔料如表面活性劑，潤(rùn)滑劑、控流劑(Flie β regulierungsmittel)、調(diào)味劑、色料或填充物質(zhì)向混合，并在壓片機(jī)上壓制。這里優(yōu)選的是使用糖醇，如甘露醇或山梨醇，特別是以40%到 99% (基于最終片劑)濃度。另外，伐地那非鹽也可以與輔料如糖、糖醇、聚合物或表面活性劑一起溶解或懸浮在水性溶劑中，將該溶液和懸浮液計(jì)量添加到泡狀碗(BlisternSpf)，并進(jìn)行凍干。另外，同樣可以將伐地那非鹽與輔料如膜形成劑、軟化劑、調(diào)味劑和色料一同溶解或懸浮在有機(jī)溶劑中，并將其加工成膜。用可熔融薄膜制劑也可以在無(wú)溶劑的條件下成膜。制備后將該膜切成單次劑量的小塊。
具體實(shí)施例方式對(duì)比實(shí)施例1用于經(jīng)口腔粘膜給藥的藥物制劑的鹽酸伐地那非的少量和緩慢吸收將30mg的鹽酸伐地那非，的對(duì)羥基苯甲酸甲酯，6mg的對(duì)羥基苯甲酸丙酯和 9g的蔗糖溶解在約20g水中。借助20%乳酸溶液將pH調(diào)節(jié)到3. 9，再加水至總量33. 405g。 向十位先證者各舌下施加11. 97g該溶液(對(duì)應(yīng)于IOmg伐地那非)15分鐘。作為對(duì)比，以交叉實(shí)驗(yàn)方法，給藥常見(jiàn)的借助水吞服的片劑，該片劑由下列成分組成11. 852mg的鹽酸伐地那非三水合物(對(duì)應(yīng)于IOmg伐地那非)，105. 023mg的微晶纖維素，6. 25mg的交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，0. 625mg的膠體二氧化硅，1. 25mg的硬脂酸鎂，2. 39Img的羥丙甲纖維素， 0. 797mg的聚乙二醇400，0. 653mg的二氧化鈦，0. 133mg的黃色氧化鐵和0. Ollmg的紅色氧化鐵。與這種作為基準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)片劑相比，舌下給藥的溶液的相對(duì)的生物利用度只有6 %。對(duì)比實(shí)施例2在經(jīng)口腔粘膜給藥的藥物制劑中伐地那非的少量和緩慢吸收將2g的伐地那非， 0. Ig的棕櫚酸維生素C酯，0. 5g的α -生育酚和7. Sg的氨丁三醇溶解在250g的聚山梨酯 20，400g的1，2_丙二醇，250g的96%乙醇，35. 8g IM的鹽酸和52. 6g的水中。向10位先證者各舌下給藥5ml的該溶液(對(duì)應(yīng)于IOmg伐地那非)15分鐘。在交叉對(duì)比中，先證者得到了作為參比的在對(duì)比實(shí)施例1中所述用水吞服的IOmg的伐地那非片劑，該舌下給藥溶液的相對(duì)生物利用度為18.9%。對(duì)比實(shí)施例3用于經(jīng)口腔粘膜給藥的藥物制劑中伐地那非甲磺酸鹽的少量和緩慢吸收向10位先證者各舌下給藥這樣的片劑15分鐘，該片劑由下列組成2.39mg的伐地那非單甲磺酸鹽，0. 0986mg的甲磺酸，20mg的甘露醇，2mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，25. 3mg 的微晶纖維素，Img的硬脂酸鎂和0. 25mg的高分散二氧化硅。該片劑的崩解時(shí)間為4分鐘。 在交叉對(duì)比中，向先證者給藥作為參比的在對(duì)比實(shí)施例1中所述的用水吞服的IOmg伐地那非。該舌下片劑的規(guī)格化相對(duì)利用度為43.9%。對(duì)比實(shí)施例4在非根據(jù)本發(fā)明的在口腔快速崩解的片劑中生物利用度未獲提高向11位先證者各給藥在口腔中快速崩解的片劑，該片劑由10. 7mg的伐地那非二水合物(對(duì)應(yīng)于IOmg的伐地那非)，0. 484mg的黃色氧化鐵，0. 066mg的紅色氧化鐵，1. Img 的杏香料，4. 4mg的阿斯巴甜，6. 6mg的硬脂酸鎂和196. 65mg的Phaimaburst (SPI公司的市售輔料)組成。這種在口腔中快速崩解的片劑是非根據(jù)本發(fā)明的，因?yàn)樵?5°C和IOml的生理鹽水中，只溶解約0. Img的伐地那非二水合物(對(duì)應(yīng)于給藥劑量的大約)，因此沒(méi)有滿(mǎn)足所用有效成分的溶解度標(biāo)準(zhǔn)。與在對(duì)比實(shí)施例1中實(shí)施的參比片劑進(jìn)行交叉對(duì)比， 其相對(duì)生物利用度為97.3%。對(duì)比實(shí)施例5在非根據(jù)本發(fā)明的在口腔快速崩解的片劑中生物利用度未獲提高向11位先證者各給藥在口腔中崩解的片劑，該片劑由下列組成10. 7mg的伐地那非二水合物(對(duì)應(yīng)于IOmg的伐地那非)，5mg的研磨琥珀酸，0. 484mg的黃色氧化鐵，0. 066mg的紅色氧化鐵，1. Img的杏香料，4. 4mg的阿斯巴甜，6. 6mg的硼脂酸鎂和191. 65mg 的Pharaiaburst (SPl公司的市售輔料混合物)。這種在口腔中快速崩解的片劑不是根據(jù)本發(fā)明的，因?yàn)樗?7°c在900ml的生理鹽水中和在轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘的USP葉片攪拌設(shè)備中，5分鐘內(nèi)的有效成分釋放率只有40%，因此沒(méi)有滿(mǎn)足本發(fā)明的溶解速度標(biāo)準(zhǔn)。與對(duì)比實(shí)施例1中所實(shí)施的參比片劑進(jìn)行交叉對(duì)比，其相對(duì)生物利用度為101.8%。實(shí)施例6根據(jù)本發(fā)明的在口腔中快速崩解的片劑中生物利用度提高的證實(shí)向12位先證者各給藥在口腔中快速崩解的片劑，該片劑由下列組成11.85mg的鹽酸伐地那非三水合物，0. 55mg的黃色氧化鐵，0. 075mg的紅色氧化鐵，0. 75mg的杏香料， 0. 125mg的新橙皮甙二氫查爾酮，2. 50mg的阿斯巴甜，0. 625mg的高分散二氧化硅，3. 125mg 的硬脂酸鎂和105. 4mg的Pharmaburst 。在25°C，所用有效成分在IOml生理鹽水中約溶解 10. 4mg(對(duì)應(yīng)于8. 8mg的伐地那非)，也即劑量的約88%。在37°C，在900ml的生理鹽水中， 在轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘的USP葉片攪拌設(shè)備中，5分鐘內(nèi)的有效成分釋放率為73%。借此， 滿(mǎn)足了本發(fā)明的溶解度標(biāo)準(zhǔn)和溶解速度標(biāo)準(zhǔn)。與實(shí)施例1中所述的參比片劑相比，其相對(duì)生物利用度達(dá)141%。相應(yīng)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)在表1(附錄)中給出，平均血漿濃度的變化過(guò)程在圖1(附錄)中對(duì)比給出。實(shí)施例7根據(jù)本發(fā)明的在口腔中快速崩解的片劑中生物利用度提高的證實(shí)向11位先證者各給藥在口腔中快速崩解的片劑，該片劑由下列組成5.93mg的鹽酸伐地那非三水合物，0. 352mg的黃色氧化鐵，0. 048mg的紅色氧化鐵，0. 48mg的杏香料， 0. OSmg的新橙皮甙二氫查爾酮，1. 60mg的阿斯巴甜，0. 40mg的高分散二氧化硅，2mg的硬脂酸鎂和69. Ilmg的Pharmaburst 。所用的有效成分在25°C在IOml的生理鹽水中約溶解 91%。在37°C和在轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘的USP葉片攪拌設(shè)備中在900ml的生理鹽水中5分鐘內(nèi)的有效成分釋放率為78%。從而實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明的溶解度標(biāo)準(zhǔn)和溶解速度標(biāo)準(zhǔn)。作為對(duì)比，在交叉方法中，給藥常規(guī)的用水吞服的片劑，其由成分組成5. 926mg的鹽酸伐地那非三水合物(對(duì)應(yīng)于5mg的伐地那非)，75. 419mg的微晶纖維素，4. 35mg的交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，0. 435mg的膠體二氧化硅，0. 87mg的硬脂酸鎂，1. 664mg的羥丙甲纖維素，0. 555mg的聚乙二醇400，0. 455mg的二氧化鈦，0. 092mg的黃色氧化鐵和0. 007mg的紅色氧化鐵。與參比片劑相比，其相對(duì)生物利用度為149. 6%。在給藥本發(fā)明的片劑直到12小時(shí)后，其血漿濃度還高于給藥標(biāo)準(zhǔn)片劑的血漿濃度。實(shí)施例8根據(jù)本發(fā)明的在口腔中快速崩解的片劑中生物利用度提高的證實(shí)在犁式攪拌器中混合以下成分697g的微粉化鹽酸伐地那非三水合物，500g的色料，該色料是由4. 4%黃色氧化鐵、0. 6%紅色氧化鐵和95%的Pharmaburst 組成的預(yù)混合物，30g的杏香料，5g的新橙皮甙二氫查爾酮，IOOg的阿斯巴甜和35l8g的Phamiaburst 。在轉(zhuǎn)鼓混合器(Freifallmischer)中混合該粉末混合物和25g的高分散二氧化硅，再用0. 5mm 的篩子篩選。該混合物再與125g的硬脂酸鎂在轉(zhuǎn)鼓混合器中混合5分鐘。將最終的粉末混合物在壓片機(jī)上壓成重170mg，直徑8mm，斷裂強(qiáng)度約35N的圓形片劑。作為對(duì)比，在交叉方法中，給藥常規(guī)的用水吞服的片劑，其由下列成分組成23. 705mg的鹽酸伐地那非三水合物(對(duì)應(yīng)于20mg的伐地那非)，141. 797mg的微晶纖維素，8. 85mg的交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮，0. 885mg的膠體二氧化硅，1. 77mg的硬脂酸鎂，再用下列涂覆3. 385mg的羥丙甲纖維素，1. 128mg的聚乙二醇400，0. 925mg的二氧化鈦，0. 188mg的黃色氧化鐵和0. 015mg的紅色氧化鐵。與參比片劑相比，其相對(duì)生物利用度為128.2%。實(shí)施例9下列成分先混合再在軋輥上干燥造粒18.96kg的鹽酸伐地那非三水合物， 76. 54kg的微晶纖維素，20kg的交聯(lián)羧甲纖維素和80kg的硅酸鈣。這些顆粒與下列成分進(jìn)一步混合1kg的高分散二氧化硅，0. 5kg的三氯蔗糖(Sucralose)，Ikg的粉末狀橙味香料和2kg的過(guò)篩的硬脂酸鎂。最終混合物用圓形壓片機(jī)壓制成直徑7mm，質(zhì)量125mg的片劑。實(shí)施例10混合以下成分21. 4kg的伐地那非二水合物，60kg的研磨琥珀酸，1. Ikg的三氯蔗糖和342. Ikg的Pharaiaburst B2，13. 2kg的過(guò)篩的硬脂酸鎂和2. 2kg的粉末狀橙味香料。 該混合物被壓制成直徑9mm，質(zhì)量220mg的片劑(對(duì)應(yīng)于IOmg伐地那非劑量)。IOmg的伐地那非和30mg的琥珀酸在25°C在IOml生理鹽水中完全溶解，在37°C在900ml的生理鹽水中和在轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘的USP葉片攪拌設(shè)備中，5分鐘內(nèi)的片劑溶解率為90%。表 1伐地那非的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)
權(quán)利要求
1.一種含有伐地那非的藥物制劑，其在口腔中快速崩解，其特征在于至少80%的伐地那非劑量于25°C從所用物質(zhì)形式溶解在10毫升生理鹽水中，所述藥物制劑在USP葉片攪拌設(shè)備中以每分鐘50轉(zhuǎn)的攪拌速度和37°C的條件下在900毫升生理鹽水中在前5分鐘內(nèi)的釋放率至少為70%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其含有與酸形成的鹽形式的伐地那非或者伐地那非和酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其含有鹽酸伐地那非或鹽酸伐地那非三水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物制劑，其含有平均顆粒尺寸小于20μ m的微粉化形式的鹽酸伐地那非或鹽酸伐地那非三水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其含有40%到99%的糖醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其放置在具有位于包裝紙、標(biāo)簽或包裝盒上的注釋的藥品包裝中，該藥物制劑被放入口腔中，并在其崩解后咽下。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型伐地那非藥物制劑，該藥物制劑在口腔中快速崩解，提高生物利用度，并引起平臺(tái)狀的血漿濃度變化過(guò)程，及其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102198140SQ201110078538
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2006年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月1日
發(fā)明者K·波利, P·瑟諾, R·黑尼格, 早內(nèi)豐 申請(qǐng)人:拜耳先靈制藥股份公司