專利名稱：阿扎那韋用于改良通過ugt1a1代謝的藥物的藥物動(dòng)力學(xué)的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及改良通過UDP葡糖醛酰-轉(zhuǎn)移酶同工型1A1(UGT1A1)進(jìn)行新陳代謝的口服給藥藥物的藥物動(dòng)力學(xué)的方法，其中所述藥物結(jié)合阿扎那韋(atazanavir)給藥。本發(fā)明還涉及抑制HIV整合酶、治療和預(yù)防HIV感染和治療、預(yù)防和延遲AIDS發(fā)作的方法，其中所述方法涉及口服給藥通過UGT1A1進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑協(xié)同阿扎那韋。
背景技術(shù)：
UDP-葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶(UGTs)是催化內(nèi)源性和生物體內(nèi)異物化學(xué)物質(zhì)葡糖醛酸化的酶家族；即，UGTs催化葡糖醛酸基由輔因子尿苷二磷酸-葡糖醛酸向基質(zhì)上的傳送。該傳送通常是對(duì)親核O、N或者S雜原子進(jìn)行的。基質(zhì)包括已經(jīng)通過相I反應(yīng)(例如，P450依賴的氧化代謝)得到官能化的生物體內(nèi)異物以及內(nèi)源性化合物，比如膽紅素、甾體激素和甲狀腺激素。雖然通常將葡糖醛酸化分為相II代謝(在P450依賴的氧化代謝后存在的階段)，但是，許多化合物并不需要事先氧化，因?yàn)樗鼈円呀?jīng)具有可以進(jìn)行葡糖醛酸化的官能團(tuán)。如果基質(zhì)的分子量低(小于約250克)，那么葡糖醛酸化的產(chǎn)品就排泄在尿中，同時(shí)分子量較大的葡糖醛酸化的基質(zhì)排泄在膽汁中。
UGTs在數(shù)種重要的代謝功能中起著關(guān)鍵作用，所述代謝功能比如藥物(例如，非甾族抗炎藥物、阿片樣物質(zhì)、抗組胺劑、抗精神病藥和抗抑郁藥)排除；環(huán)境污染物(比如苯并(a)芘)的排毒；雄激素、雌激素、孕酮和類視黃醇的激素水平調(diào)整；和亞鐵血紅素降解產(chǎn)物膽紅素的排除。
UGTs位于肝、腎、腸管、皮膚、腦、脾臟和鼻粘膜的微粒體中，在此它們同細(xì)胞色素P450酶和含黃素單加氧酶位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的同一側(cè)；并且由此它們得到了理想定位，從而促進(jìn)相I藥物代謝的進(jìn)行。在藥物代謝中涉及的UGTs通過兩個(gè)基因家族(UGT1和UGT2)進(jìn)行編碼。在大多數(shù)生物體內(nèi)異物進(jìn)行代謝的人類肝中表達(dá)的UGT1家族的成員包括UGT 1A1、1A3、1A4、1A6和1A9。UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶同工型1A1(UGT1A1)催化膽紅素的葡糖醛酸化作用。
一些口服給藥的藥物，包括某些HIV整合酶抑制劑，都通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝，這會(huì)產(chǎn)生不利的藥物動(dòng)力學(xué)和需要比所需或者合意劑量更頻繁和/或更高的劑量。頻繁劑量給藥(例如，每天三次或者更多次劑量給藥)的需要會(huì)導(dǎo)致患者有意或者無意不服從于藥物制度。更高劑量的應(yīng)用會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)和/或毒性作用的升高。所述藥物與抑制UGT1A1代謝的試劑的給藥可以改良該藥物的藥物動(dòng)力學(xué)，這可以使得劑量頻率得到降低。由共同給藥UGT1A1抑制劑所產(chǎn)生的改良的藥物動(dòng)力學(xué)還可以允許使用較低的劑量，這可以降低或者消除不良反應(yīng)和毒性作用的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度。據(jù)此，需要發(fā)現(xiàn)可以改良通過UGT1A1進(jìn)行新陳代謝的藥物的藥物動(dòng)力學(xué)。
以下參考文獻(xiàn)為有意義的相關(guān)
背景技術(shù)：
US 2003/0215462 A1公開了通過共同給藥所述化合物與UDP葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶抑制劑而增強(qiáng)某些口服給藥的藥物化合物的生物利用度的方法。
WO 03/35076和相應(yīng)的US 2005/0075356各自公開了某些作為HIV整合酶抑制劑的5，6-二羥基嘧啶-4-羧酰胺，和WO 03/35077和相應(yīng)的US2005/0025774各自公開了某些為HIV整合酶抑制劑的N-取代5-羥基-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酰胺。這些參考文獻(xiàn)各自都公開了其中描述的羧酰胺化合物協(xié)同一種或者多種用于治療HIV感染或者AIDS的試劑的用途，其中阿扎那韋包括在適宜的試劑名單中。
WO 2004/058756公開了某些為HIV整合酶抑制劑的羥基-四氫吡啶并嘧啶酮羧酰胺和相關(guān)羧酰胺。該參考文獻(xiàn)還公開了其中所述羧酰胺化合物協(xié)同一種或者多種用于治療HIV感染或者AIDS的試劑的用途，并且指出所述適宜的試劑包括在WO 02/30930中表格中所列舉的那些試劑，其中所述表格包括阿扎那韋。
WO 2005/087768公開了某些作為HIV整合酶抑制劑的羥基多氫-2，6-二氮雜萘二酮化合物。該參考文獻(xiàn)還公開了所述化合物協(xié)同一種或者多種用于治療HIV感染或者AIDS的試劑的用途，并且指出阿扎那韋包括在適宜的試劑中。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，阿扎那韋與通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物的共同給藥可以改良所述藥物的藥物動(dòng)力學(xué)。更特別而言，本發(fā)明包括改良通過UGT1A1直接進(jìn)行新稱代謝的口服給藥藥物的藥物動(dòng)力學(xué)的方法，所述方法包括口服給藥需要所述藥物治療的哺乳動(dòng)物(特別是人類)有效量的所述藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。
根據(jù)下述說明書、實(shí)施例以及附屬權(quán)利要求，本發(fā)明的多種實(shí)施方案、方面和特征將得到進(jìn)一步描述或者將顯得明確。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是如實(shí)施例2制備的化合物A的鉀鹽的X射線粉末衍射圖案。
圖2是如實(shí)施例2所制備的化合物A的鉀鹽的DSC曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及口服給藥有效量的通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物和阿扎那韋的組合物。應(yīng)當(dāng)理解，所述藥物和阿扎那韋可以單獨(dú)或者一起給藥。當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)，它們可以同時(shí)給藥或者在不同時(shí)間給藥(例如，交替給藥)。當(dāng)一起給藥時(shí)，它們可以分離的組合物進(jìn)行給藥，所述組合物可以包裝在一起或者分別包裝，或者它們可以作為單一組合物進(jìn)行給藥。
適用于本發(fā)明的藥物是UGT1A1-介導(dǎo)的代謝作用顯著的那些化合物。在上下文中，“顯著”是指至少約20％的口服給藥藥物通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝。特別適用于本發(fā)明方法中的的藥物是在口服給藥之后代謝的主要途徑是通過UGT1A1進(jìn)行直接代謝的藥物。在此，術(shù)語“直接代謝”及其變形(例如，“直接代謝的”)是指涉及藥物的直接葡糖醛酸化作用的代謝；即，基本上不存在先前的藥物相I-型氧化。
阿扎那韋(還定義為BMS-232632)是有效用于治療HIV感染的HIV-1蛋白酶的氮雜肽抑制劑。阿扎那韋具有以下結(jié)構(gòu)式 并且其化學(xué)名稱為[3S-(3R*，8’R*，9’R*，12R*)]-3，12-二(1，1-二甲基乙基)-8-羥基-4，11-二氧代-9-(苯甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯甲基]-2，5，6，10，13-五氮雜十四碳二]酸二甲酯。阿扎那韋硫酸鹽已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療HIV感染，以商品名為REYATAZTM(Bristol-Myers Squibb)的膠囊形式銷售。阿扎那韋公開在US 5849911中和阿扎那韋硫酸鹽公開在US 6087383中。2004版的Physician’s Desk Reference(參見p.1082)公開，阿扎那韋是UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶同工型1A1(UGT1A1)的抑制劑。
在此，藥物的藥物動(dòng)力學(xué)(PK)改進(jìn)是指，同通過給藥不存在阿扎那韋的藥物而獲得的相應(yīng)值相比，由于共同給藥所述藥物與阿扎那韋而導(dǎo)致一種或者多種以下PK參數(shù)的增加峰值血漿濃度(Cmax)、槽血漿濃度(Cmin)、由血漿濃度與時(shí)間曲線下的面積測(cè)定的血流中藥物量(AUC0-最后，其中“最后”是指最后取樣的時(shí)間，例如，24小時(shí))和半衰期(T1/2)。
所述藥物和阿扎那韋可以各自獨(dú)立并且交互地以藥學(xué)上可接受的鹽的形式進(jìn)行給藥。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”在此是指具有母體試劑的效力并且不是生物學(xué)或者其它方面不期望的鹽的鹽(例如，既不會(huì)使其受者中毒也不會(huì)對(duì)其受者有其它害處)。適宜的鹽包括酸加成鹽，其可以通過，例如，將母體化合物溶液與藥學(xué)上可接受的酸(比如氫氯酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或者苯甲酸)溶液混合而得到形成。如果所述藥物帶有酸性部分(例如，COOH或者酚基)，那么其藥學(xué)上可接受的鹽可以包括堿金屬鹽(例如，鈉或者鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如，鈣或者鎂鹽)和與適宜的有機(jī)配體形成的鹽(比如，季銨鹽)。優(yōu)選阿扎那韋的鹽形式是阿扎那韋硫酸鹽，其公開于US 6087383中。
除非另有說明，在此涉及的藥物的量和/或阿扎那韋的量是指它們的游離、非鹽形式的量。
涉及用于本發(fā)明中的組合物的術(shù)語“有效量”是指以適于引起對(duì)所述藥物的生物或者藥物響應(yīng)的量給藥所述UGT1A1-新陳代謝的藥物和阿扎那韋，該量由研究人員、醫(yī)療醫(yī)生或者其他臨床醫(yī)生進(jìn)行探索。該有效量是指“治療有效量”；即，以導(dǎo)致通過所述藥物進(jìn)行治療的疾病或者病癥的癥狀得到減輕的量共同給藥所述UGT1A1-新陳代謝的藥物和阿扎那韋。該有效量還指“預(yù)防有效量”；即，以導(dǎo)致通過所述藥物進(jìn)行預(yù)防的疾病或者病癥的癥狀得到預(yù)防的量共同給藥所述UGT1A1-新陳代謝的藥物和阿扎那韋。在此，該術(shù)語還包括足以抑制酶(例如，HIV整合酶)并且由此引起所尋求的響應(yīng)的活性化合物的量(即，“抑制有效量”)。
在本發(fā)明中，所述藥物和阿扎那韋可以以任何比例進(jìn)行共同給藥，條件是對(duì)所述藥物的期望生物或者藥物響應(yīng)能夠得到實(shí)現(xiàn)。例如，所述藥物可以以單獨(dú)給藥時(shí)將不會(huì)實(shí)現(xiàn)期望的響應(yīng)(例如，藥物的不能令人滿意的PK值和/或?qū)е聨缀鯖]有效力的不能令人滿意的藥物循環(huán)水平)，但是由于與阿扎那韋共同給藥而可以實(shí)現(xiàn)期望響應(yīng)的量進(jìn)行共同給藥。再例如，所述藥物可以以單獨(dú)給藥時(shí)將實(shí)現(xiàn)適宜的響應(yīng)(例如，實(shí)現(xiàn)效力的PK值和/或循環(huán)水平)，但是由于與阿扎那韋共同給藥而更為有效(即，更高的PK值(比如更高的AUC0-last和/或更高的Cmin或者更高的循環(huán)水平)的量進(jìn)行共同給藥。
本發(fā)明的第一實(shí)施方案是如最初所述(即，如發(fā)明概述中所述)的改良通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的口服給藥藥物的PK的方法，其中相對(duì)于給藥不存在阿扎那韋的藥物的藥物動(dòng)力學(xué)，阿扎那韋以足以改良所述藥物的藥物動(dòng)力學(xué)至少約10％的量組合給藥(例如，AUC0-last或者Cmin或者Cmax或者T1/2或者其組合改進(jìn)10％)。
本發(fā)明的第二實(shí)施方案是如以上最初所述或者如先前實(shí)施方案中所述改良PK的方法，其中需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
本發(fā)明的第三實(shí)施方案是如以上最初所述或者如第一實(shí)施方案中所述的改良PK的方法，其中需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類，和通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物選自依澤替米貝(ezetimibe)、雷洛昔芬(raloxifene)、雌二醇(estradiol)及其藥學(xué)上可接受的鹽。依澤替米貝選擇性抑制膽固醇的腸吸收并且是ZETIATM片劑(可以得自于Merck-Schering Plough Pharmaceuticals)中的活性成分。依澤替米貝和辛伐他汀是VYTORINTM片劑(可以得自于Merck-Schering Plough Pharmaceuticals)中的活性成分。依澤替米貝公開于US 5846966和US再頒37721中。雷洛昔芬是選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑。雷洛昔芬鹽酸鹽是EVISTA片劑(可以得自于Eli Lilly)中的活性成分，所述EVISTATM片劑指定用于治療和預(yù)防絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥。雷洛昔芬公開于US 6458811中。雌二醇是批準(zhǔn)用于治療多種疾病和癥狀的數(shù)種產(chǎn)品的活性成分，所述疾病和癥狀比如vuval和陰道萎縮、骨質(zhì)疏松癥和晚期前列腺癌癥。
本發(fā)明的第四實(shí)施方案是如以上最初所述或者如第一或第二實(shí)施方案中所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是HIV整合酶抑制劑。
本發(fā)明的第五實(shí)施方案是如以上最初所述或者如第一或第二實(shí)施方案中所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是被以下基團(tuán)取代的C1-6烷基(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，
(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA，或者(10)HetB；R2為-C1-6烷基；或者R1和R2連接在一起，從而使得所述式I化合物為式II化合物 R3為-H或者-C1-6烷基；R4是被芳基(例如，苯基)取代的C1-6烷基，其任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-OH，-C1-4烷基，-C1-4烷基-ORA，-C1-4鹵代烷基，-O-C1-4烷基，-O-C1-4鹵代烷基，-CN，-NO2，-N(RA)RB，-C1-4烷基-N(RA)RB，-C(＝O)N(RA)RB，-C(＝O)RA，-CO2RA，-C1-4烷基-CO2RA，-OCO2RA，-SRA，-S(＝O)RA，-SO2RA，-N(RA)SO2RB，-SO2N(RA)RB，-N(RA)C(＝O)RB，-N(RA)CO2RB，-C1-4烷基-N(RA)CO2RB，連接在兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子上的亞甲基二氧基、苯基或者-C1-4烷基-苯基；R5為
(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，或者(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA；R6為-H或者-C1-6烷基；n是等于1或者2的整數(shù)；RA各自獨(dú)立地為-H或者-C1-6烷基；RB各自獨(dú)立地為-H或者-C1-6烷基；RC和RD各自獨(dú)立地為H或者C1-6烷基，或者它們與它們連接的氮原子合起來形成飽和5-或者6-元雜環(huán)，除了連接在RC和RD上的氮原子之外，所述雜環(huán)任選含有選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或者S(O)2，和其中所述飽和雜環(huán)任選被1個(gè)或者2個(gè)C1-6烷基取代；HetA是含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)任選被1個(gè)或者2個(gè)各自獨(dú)立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-OC1-4鹵代烷基或者-CO2RA的取代基取代；和HetB是含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5～7-元飽和雜環(huán)，其中各個(gè)S任選被氧化成S(O)或者S(O)2，和所述雜環(huán)任選被1～3個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟代烷基、-C(O)C1-4烷基或者被OH取代的-C1-4烷基的取代基取代。
在先前實(shí)施方案的一方面中，在式I化合物中，R2為甲基；R3為H；和R4為CH2-苯基，其中苯基任選被1或者2個(gè)各自獨(dú)立地為溴、氯、氟、CH3、CF3、C(O)NH2、C(O)NH(CH3)、C(O)N(CH3)2、SCH3、SO2CH3或者SO2N(CH3)2的取代基取代；和所有其它變量如上所定義。在此方面的一個(gè)特征中，R4為4-氟芐基、3，4-二氯芐基、3-氯-4-氟芐基或者4-氟-3-甲基芐基。在此方面的另一特征中，R4為4-氟芐基。
在此使用的術(shù)語“烷基”是指具有指定范圍內(nèi)的數(shù)個(gè)碳原子的任何直鏈或者支鏈烷基。由此，例如，“C1-6烷基”(或者“C1-C6烷基”)是指任何己基和戊基異構(gòu)體，以及正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。作為另一種實(shí)例，“C1-4烷基”是指正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。
術(shù)語“亞烷基”是指具有指定范圍內(nèi)的數(shù)個(gè)碳原子的任何直鏈或者支鏈亞烷基(或者另外稱為“烷二基”)。由此，例如，“C1-6亞烷基”是指任何C1～C6的直鏈或者支鏈亞烷基。對(duì)于本發(fā)明特別有利的一類亞烷基為-(CH2)1-6-，有利的亞類包括-(CH2)1-4-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-2-和-CH2-。同樣有利的亞烷基為-CH(CH3)-。
術(shù)語“鹵素”(或者鹵代)是指氟、氯、溴和碘(也稱為氟代、氯代、溴代和碘代)。
術(shù)語“鹵代烷基”是指其中一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被鹵素(即，F(xiàn)、Cl、Br和/或I)替換的如上所定義的烷基。由此，例如，“C1-6鹵代烷基”(或者“C1-C6鹵代烷基”)是指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的如上所定義的C1～C6直鏈或者支鏈烷基。術(shù)語“氟代烷基”具有與上述類似的含義，但是其中的鹵素取代基限定為氟。適宜的氟代烷基包括一系列的(CH2)0-4CF3(即，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟-正丙基等等)。
術(shù)語“芳基”是指(i)苯基或者(ii)其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)的9元或者10元二環(huán)、稠合碳環(huán)系統(tǒng)。芳基一般是苯基或者萘基，并且更一般是苯基。
術(shù)語“HetA”是指含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的任選取代的5元或者6元雜芳環(huán)。在一種實(shí)施方案中，HetA是任選取代的選自以下的雜芳環(huán)吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基和二唑基；其中所述任選取代是被1或者2個(gè)各自獨(dú)立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、O-C1-4鹵代烷基或者-CO2-C1-4烷基的取代基取代。應(yīng)當(dāng)理解，HetA可以連接在式I化合物剩余部分的任何環(huán)原子上(即，任何碳原子或者任何雜原子)，條件是得到穩(wěn)定化合物。
術(shù)語“HetB”是指含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的任選取代的5～7元飽和雜環(huán)。在一種實(shí)施方案中，HetB是任選取代的選自以下的飽和雜環(huán)吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻嗪烷基和四氫吡喃基，其中所述任選取代是被1或者2個(gè)各自獨(dú)立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-C(O)CF3、-C(O)CH3或者-CH2CH2OH的取代基取代。應(yīng)當(dāng)理解，HetA可以連接在式I化合物剩余部分的任何環(huán)原子上(即，任何碳原子或者任何雜原子)，條件是得到穩(wěn)定化合物。在另一實(shí)施方案中，HetB選自 其中*表示連接在分子剩余部分上的點(diǎn)。
在式I化合物中，RC和RD連同它們連接的氮原子可以形成除了連接在RC和RD上的氮原子之外任選含有選自N、O和S的雜原子的飽和5元或者6元雜環(huán)，其中S任選被氧化成S(O)或者S(O)2，和其中所述飽和雜環(huán)任選被1或者2個(gè)C1-6烷基取代。在一種實(shí)施方案中，由RC和RD以及它們連接的氮原子形成的飽和雜環(huán)選自4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-哌啶基、任選被C1-4烷基取代的1-哌嗪基，以及1-吡咯烷基。
當(dāng)任何變量(例如，RA和RB)在式I或者任何表示或者描述適用于本發(fā)明中的化合物的其它式中出現(xiàn)超過一次時(shí)，它在各次出現(xiàn)時(shí)的定義獨(dú)立于其它各次出現(xiàn)時(shí)的定義。并且，只有當(dāng)組合能夠產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)，取代基和/或變量的組合才是允許的。
“穩(wěn)定”化合物是指可以進(jìn)行制備和分離，并且其結(jié)構(gòu)和性能得到保持或者能夠在經(jīng)過一段時(shí)間后基本無變化的化合物，這足以使得所述化合物可以用于本發(fā)明目的。
由于對(duì)取代基和取代基組合選擇的結(jié)果，其鹽可以用于本發(fā)明中的某些式I化合物可以具有不對(duì)稱中心并且可以作為立體異構(gòu)體混合物、或者作為單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體或者對(duì)映異構(gòu)體存在。這些化合物的所有異構(gòu)形式的鹽，無論是單個(gè)還是混合物形式，都可以用于本發(fā)明中。
由于酮-烯醇互變異構(gòu)，式I化合物可以存在為互變異構(gòu)體形式。式I的羥基嘧啶酮的所有互變異構(gòu)體(單一和混合物形式)的鹽都可以用于本發(fā)明中。
所述式I包含的化合物是HIV整合酶抑制劑。除式II化合物之外的代表性式I化合物公開于WO 03/035077中。是式II化合物的代表性式I化合物公開于WO2004/058757和WO2004/058756中。
本發(fā)明的第六實(shí)施方案是如以上所述或者如第一或者第二實(shí)施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是化合物A或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物A是N-(4-氟芐基)-5-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-1-{[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)羰基]氨基}乙基)-6-氧代-1，6-二氫嘧啶-4-羧酰胺?；衔顰結(jié)構(gòu)如下 公開于國(guó)際公開No.WO 03/035077中的化合物A是有效的HIV整合酶抑制劑。
第六實(shí)施方案包括以下方面，它們都是如先前所述在第六實(shí)施方案中改良PK的方法，和其中(1)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重。
(2)每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和每天給藥的阿扎那韋的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重。
(3)阿扎那韋以組合方式進(jìn)行給藥，如果單獨(dú)給藥，其給藥量小于治療HIV感染或者AIDS的有效量。
(4)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重，和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
(5)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，約100mg～約350mg/天，或者約100mg～約250毫克/天，或者約100mg～約200mg/天)。
(6)在組合方式中每天給藥的化合物A的量為約200mg～約1200mg(例如，約100mg～約600mg，每天兩次)和在組合方式中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，約100mg～約350mg/天，或者約100mg～約250毫克/天，或者約100mg～約200mg/天)。
應(yīng)當(dāng)理解，化合物A和阿扎那韋任一種或二者都可以以藥學(xué)上可接受的鹽的形式替代用于上述第六實(shí)施方案的各方面中。在這些方面中涉及的化合物A和阿扎那韋的量是指化合物A的非鹽、游離酚形式的量和是指阿扎那韋的非鹽、游離堿形式的量。
本發(fā)明的第七實(shí)施方案是如最初所述或者如第一或第二實(shí)施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是化合物A的鉀鹽形式。該實(shí)施方案的各方面包括類似于第六實(shí)施方案的上述方面(1)～(6)的方面。在此實(shí)施方案及其各方面中，優(yōu)選化合物A的鉀鹽是晶狀的化合物A的鉀鹽，并且更優(yōu)選化合物A鉀鹽的形式1晶體，其中所述形式1鉀鹽是無水晶體鹽，其特征在于利用銅Kα輻射(即，輻射源是Cu Kα1和Kα2輻射的組合)獲得的X射線粉末衍射圖案包括5.9、12.5、20.0、20.6和25.6度的2θ值(即，在2θ值下的反射)。
本發(fā)明的第八實(shí)施方案是如上所述或者如第一或第二實(shí)施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是式III的羥基多氫-2，6-二氮雜萘二酮化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中
在環(huán)中鍵 為單鍵或者雙鍵(例如，是單鍵)；X1和X2各自獨(dú)立地為(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-OH(4)-O-C1-6烷基，(5)-C1-6鹵代烷基，(6)-O-C1-6鹵代烷基，(7)鹵素，(8)-CN，(9)-N(Ra)Rb，(10)-C(＝O)N(Ra)Rb，(11)-SRa，(12)-S(O)Ra，(13)SO2Ra，(14)-N(Ra)SO2Rb，(15)-N(Ra)SO2N(Ra)Rb，(16)-N(Ra)C(＝O)Rb，(17)-N(Ra)C(＝O)-C(＝O)N(Ra)Rb，(18)-HetK，(19)-C(＝O)-HetK，或者(20)HetL；其中HetK各自獨(dú)立地為C4-5氮雜環(huán)烷基或者C3-4二氮雜環(huán)烷基，它們各自任選被1～2個(gè)各自獨(dú)立地為氧代或者C1-6烷基的取代基取代；和條件是當(dāng)HetK經(jīng)-C(＝O)-部分連接在化合物的剩余部分時(shí)，那么HetK經(jīng)環(huán)N原子連接在-C(＝O)-上；和HetL各自獨(dú)立地為含有1～4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、O-C1-6烷基、O-C1-6鹵代烷基或者羥基的取代基取代；
或者另外，X1和X2分別位于苯環(huán)的相鄰碳原子上并且一起形成亞甲二氧基或者亞乙二氧基；X3為(1)-H，(2)-C1-6烷基，(3)-O-C1-6烷基，(4)-C1-6鹵代烷基，(5)-O-C1-6鹵代烷基，或者(6)鹵素；R7為(1)C1-6烷基，(2)-CO2Ra，(3)-C(＝O)N(Ra)Rb，(4)-C(＝O)-N(Ra)-(CH2)2-3-ORb，(5)-N(Ra)C(＝O)Rb，(6)-N(Ra)SO2Rb，(7)-C3-6環(huán)烷基，任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基或者-OCF3的取代基所取代，(8)-HetK，(9)-C(＝O)-HetK，(10)-C(＝O)N(Ra)-HetK，(11)-C(＝O)N(Ra)-(CH2)0-2-(C3-6環(huán)烷基)，其中所述環(huán)烷基任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、-CF3、-O-C1-6烷基或者-OCF3的取代基所取代，或者(12)-C(＝O)N(Ra)-CH2-苯基，其中所述苯基任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-CF3、-OCF3或者鹵素的取代基所取代；(13)-HetL，(14)-C(＝O)N(Ra)Rc，或者(15)鹵素；
其中HetK是總共含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自1～4個(gè)N原子、0～2個(gè)O原子和0～2個(gè)S原子的雜原子的5-或者6-元飽和雜環(huán)，其中所述雜環(huán)任選被(i)1～4個(gè)各自獨(dú)立地為C1-6烷基、氧代、鹵素、C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)C(＝O)N(Ra)Rb、C(＝O)Ra、CO2Ra、SO2Ra或者SO2N(Ra)Rb的取代基取代，和(ii)0～1個(gè)C3-6環(huán)烷基取代；和條件是當(dāng)HetK經(jīng)C(＝O)部分連接在化合物的剩余部分上時(shí)，HetK經(jīng)環(huán)N原子連接在C(＝O)上；其中HetL時(shí)含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子上的5-或者6-元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為C1-6烷基或者OH的取代基取代；R8為(1)H，(2)C1-6烷基，(3)C3-6環(huán)烷基，(4)-(CH2)1-2-C3-6環(huán)烷基，(5)-CH2-苯基，其中所述苯基任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、-C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基或者-O-C1-6鹵代烷基的取代基所取代，(6)-(CH2)1-2-HetM，其中HetM是含有1～2個(gè)獨(dú)立地選自1～2個(gè)N原子、0～1個(gè)O原子和0～1個(gè)S原子的雜原子的4～7元飽和雜環(huán)，其中該雜環(huán)經(jīng)環(huán)N原子連接在分子的剩余部分上，和該雜環(huán)任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基-O-C1-6鹵代烷基、氧代、-C(＝O)N(Ra)Rb、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra或者-SO2N(Ra)Rb的取代基取代，(7)苯基，其任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為以下取代基的取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6鹵代烷基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra、-N(Ra)C(＝O)-C1-6鹵代烷基、-N(Ra)C(＝O)Rb、-N(Ra)C(＝O)N(Ra)Rb、-N(Ra)CO2Rb、-N(Ra)SO2Rb、-C(＝O)N(Rd)Re或者-SO2N(Rd)Re；(8)含有1～4個(gè)各自獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-O-C1-6烷基、-O-C1-6鹵代烷基或者-OH的取代基取代，(9)被-O-C1-6烷基、-CN、-N(Ra)Rb、-C(＝O)N(Ra)Rb、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra或者-SO2N(Ra)Rb取代的C1-6烷基，或者(10)C1-6鹵代烷基；Ra各自獨(dú)立地為H或者C1-6烷基；Rb各自獨(dú)立地為H或者C1-6烷基；Rc是被-CO2Ra、-SO2Ra、-SO2N(Ra)Rb或者-N(Ra)Rb取代的C1-6鹵代烷基或者C1-6烷基；和Rd和Re各自獨(dú)立地為H或者C1-6烷基，或者它們與它們連接的N原子合起來形成除了連接Rd和Re的氮原子之外任選含有選自N、O和S的雜原子的4～7-元飽和雜環(huán)，其中S任選被氧化成S(O)或S(O)2，和其中所述飽和雜環(huán)任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、-CN、-C1-6烷基、-OH、氧代、-O-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-C(＝O)Ra、-CO2Ra、-SO2Ra或者-SO2N(Ra)Rb的取代基取代。
本發(fā)明的第九實(shí)施方案是如上所述或者如第一或第二實(shí)施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是式IV的羥基多氫-2，6-二氮雜萘二酮化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中X1為(1)H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，或者(5)甲氧基；X2為(1)-H，(2)溴，(3)氯，(4)氟，(5)甲氧基，(6)-C1-4烷基，(7)-CF3，(8)-OCF3，(9)-CN，或者(10)-SO2(C1-4烷基)；R7為(1)-CO2H，(2)-C(＝O)-O-C1-4烷基，(3)-C(＝O)NH2，(4)-C(＝O)NH-C1-4烷基，(5)-C(＝O)N(C1-4烷基)2，(6)-C(＝O)-NH-(CH2)2-3-O-C1-4烷基，(7)-C(＝O)-N(C1-4烷基)-(CH2)2-3-O-C1-4烷基，(8)-NHC(＝O)-C1-4烷基，(9)-N(C1-4烷基)C(＝O)-C1-4烷基，(10)-NHSO2-C1-4烷基，(11)-N(C1-4烷基)SO2-C1-4烷基，(12)-C(＝O)-HetK，其中HetK為 或者 其中星號(hào)*表示連接在化合物剩余部分上的點(diǎn)，(13)-C(＝O)NH-(CH2)0-1-(C3-6環(huán)烷基)，(14)-C(＝O)N(C1-4烷基)-(CH2)0-1-(C3-6環(huán)烷基)，(15)-C(＝O)NH-CH2-苯基，或者(16)-C(＝O)N(C1-4烷基)-CH2-苯基；和R8為(1)-H，(2)-C1-4烷基，(3)環(huán)丙基，(4)環(huán)丁基，(5)-CH2-環(huán)丙基，(6)-CH2-環(huán)丁基，或者(7)-CH2-苯基。
在第九實(shí)施方案的一方面中，X1是氟；X2是-H或者氯；R7是(1)-C(＝O)N(C1-3烷基)2，(2)-C(＝O)-HetK，其中HetK為 或者 其中星號(hào)*表示連接在化合物剩余部分上的連接點(diǎn)，(3)-C(＝O)N(C1-3烷基)-(CH2)0-1-環(huán)丙基，或者(4)-C(＝O)N(C1-3烷基)-(CH2)0-1-環(huán)丁基；和R8是-C1-4烷基。
本發(fā)明的第十實(shí)施方案是如上所述或者如第一或第二實(shí)施方案所述的改良PK的方法，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物選自
及其藥學(xué)上可接受的鹽。
在第十實(shí)施方案的一方面中，所述化合物為化合物B。在第十實(shí)施方案的另一方面中，所述化合物為化合物C。在第十實(shí)施方案的另一方面中，所述化合物為化合物D。
式III和式IV包含的化合物和化合物B、C和D都是HIV整合酶抑制劑。此外，這些化合物和它們的制備及其用途描述于WO2005/087768中。
本發(fā)明還包括改良通過UGT1A1直接進(jìn)行新稱代謝的口服給藥藥物的循環(huán)水平的方法，所述方法包括口服給藥需要用所述藥物治療的哺乳動(dòng)物有效量的所述藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。藥物循環(huán)水平的改進(jìn)在此是指，同通過給藥不存在阿扎那韋的該藥物獲得的相應(yīng)值相比，在系統(tǒng)循環(huán)(例如，人類血液)中的藥物水平得到的升高。該方法的實(shí)施方案包括以下，它們都是剛剛所述改良循環(huán)水平的方法，和其中(1)相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的藥物循環(huán)水平，阿扎那韋在組合中以足以將藥物循環(huán)水平升高至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(2)需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
(3)需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類，和通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物選自依澤替米貝、雷洛昔芬、雌二醇及其藥學(xué)上可接受的鹽。
(4)通過UGT1A1直接進(jìn)行代謝的藥物是HIV整合酶抑制劑。
(4a)如(4)中所述的方法，其中需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
(4b)如(4)中所述的方法，其中相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的化合物I的循環(huán)水平，阿扎那韋在組合中以足以改良整合酶抑制劑的循環(huán)水平至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(4c)如(4)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨(dú)給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進(jìn)行給藥。
(4d)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)和任意特征(4b)或者(4c)。
(4e)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)、(4b)和(4c)。
(5)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是如先前所定義的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(5a)如(5)中所述的方法，其中需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
(5b)如(5)中所述的方法，其中相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的化合物I的循環(huán)水平，阿扎那韋在組合中以足以改良化合物I的循環(huán)水平至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(5c)如(5)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨(dú)給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進(jìn)行給藥。
(5d)如(5)中所述的方法，其中所述方法包括特征(5a)和任意特征(5b)或者(5c)。
(5e)如(5)中所述的方法，其中所述方法包括特征(5a)、(5b)和(5c)。
(6)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是如上所定義的式A化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(6a)如(6)中所述的方法，其中需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
(6b)如(6)中所述的方法，其中相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的化合物A的循環(huán)水平，阿扎那韋在組合中以足以改良化合物A的循環(huán)水平至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(6c)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重(或者約5mg/kg～約10mg/kg體重)。
(6d)如(6)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨(dú)給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進(jìn)行給藥。
(6e)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
(6f)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(6g)如(6)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約200mg～約1200mg(例如，約100mg～約600mg，每天兩次)和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(6h)如(6)中所述的方法，其中所述方法包括特征(6a)和特征(6b)～(6g)中任一特征。
(7)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是化合物A的鉀鹽(優(yōu)選晶體的化合物A鉀鹽，并且更優(yōu)選為形式1晶體的化合物A鉀鹽)。
(7a)～(7h)各自如(7)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(6a)～(6h)的特征。
(8)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是如先前所定義的式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(8a)～(8e)各自如(8)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。
(9)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是如先前所定義的式IV化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(9a)～(9e)各自如(9)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。
(10)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物選自化合物B、化合物C和化合物D，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(10a)～(10e)各自如(10)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(5a)～(5e)的特征。
本發(fā)明還包括抑制HIV整合酶的方法，包括給藥需要所述抑制作用的哺乳動(dòng)物有效量的通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。該方法的實(shí)施方案包括以下，它們都是剛剛所述的抑制HIV整合酶的方法，和其中(1)相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的HIV整合酶抑制劑的PK，阿扎那韋在組合中以足以將HIV整合酶抑制劑的PK改良至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(2)需要用所述HIV整合酶抑制劑進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
(3)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是如先前所定義的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(3a)如(3)中所述的方法，其中需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
(3b)如(3)中所述的方法，其中相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的HIV整合酶抑制劑的PK，阿扎那韋在組合中以足以將HIV整合酶抑制劑的PK改良至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(3c)如(3)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨(dú)給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進(jìn)行給藥。
(3d)如(3)中所述的方法，其中所述方法包括特征(3a)和特征(3b)與(3c)中之一或者二者。
(4)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是如先前所定義的式A化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(4a)如(4)中所述的方法，其中需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物是人類。
(4b)如(4)中所述的方法，其中相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的化合物A的PK，阿扎那韋在組合中以足以將化合物A的PK改良至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(4c)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重(或者約5mg/kg～約10mg/kg體重)。
(4d)如(4)中所述的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨(dú)給藥，以少于用于治療HIV感染或者AIDS的有效量的量進(jìn)行給藥。
(4e)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
(4f)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(4g)如(4)中所述的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約200mg～約1200mg(例如，約100mg～約600mg，每天兩次)和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg(例如，每天約100mg～約350mg，或者每天約100mg～約250mg或者每天約100mg～約200mg)。
(4h)如(4)中所述的方法，其中所述方法包括特征(4a)和特征(4b)～(4g)中任一特征。
(5)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是化合物A的鉀鹽(優(yōu)選晶體的化合物A鉀鹽，并且更優(yōu)選為形式1晶體的化合物A鉀鹽)。
(5a)～(5h)各自如(5)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(4a)～(4h)的特征。
(6)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是式III化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(6a)～(6d)各自如(6)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。
(7)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是式IV化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(7a)～(7d)各自如(7)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。
(8)通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑選自化合物B、化合物C和化合物D，或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
(8a)～(8d)各自如(8)中所述的方法，其中各種方法分別包括類似于如上所述特征(3a)～(3d)的特征。
本發(fā)明還包括治療HIV感染或者AIDS、預(yù)防HIV感染或者AIDS、或者延遲AIDS發(fā)作的方法，該方法包括口服給藥需要所述治療、預(yù)防或者延遲的哺乳動(dòng)物有效量的通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽的組合藥。該方法的實(shí)施方案包括類似于抑制HIV整合酶的方法的如上所述的實(shí)施方案(1)、(2)、(3)～(3d)、(4)～(4h)、(5)～(5h)、(6)～(6d)、(7)～(7d)和(8)～(8d)的實(shí)施方案。
本發(fā)明還包括用于口服給藥哺乳動(dòng)物的藥物組合，其中包括可以用于治療或者預(yù)防疾病或者癥狀并且通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥物和阿扎那韋各自以提供藥物治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)效力的量使用。所述組合的實(shí)施方案包括以下，它們各自都是如上剛剛所述的組合和其中(1)進(jìn)行所述組合給藥的哺乳動(dòng)物是人類。
(2)相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的藥物的藥物動(dòng)力學(xué)，阿扎那韋在組合中以足以將藥物的藥物動(dòng)力學(xué)改良至少約10％的量進(jìn)行給藥。
(3)進(jìn)行所述組合給藥的哺乳動(dòng)物是人類，和所述藥物選自依澤替米貝、雷洛昔芬、雌二醇及其藥學(xué)上可接受的鹽。
(4)所述組合是進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體的單一藥物組合物。
(5)所述組合包括特征(1)和特征(2)與(4)之一或者二者。
(6)所述組合包括特征(2)和特征(3)與(4)之一或者二者。
(7)所述組合包括特征(3)和(4)。
本發(fā)明還包括用于口服給藥至哺乳動(dòng)物的藥物組合，其中包括通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述HIV整合酶抑制劑和阿扎那韋各自以使所述整合酶抑制劑具有以下效力的量使用(i)治療HIV感染或者AIDS，(ii)預(yù)防HIV感染或者AIDS，或者(iii)抑制HIV整合酶。該組合的實(shí)施方案包括抑制HIV整合酶的方法的如上所述實(shí)施方案(1)、(2)、(3)～(3d)、(4)～(4h)、(5)～(5h)、(6)～(6d)、(7)～(7d)和(8)～(8d)中所述的組合。該組合的其它實(shí)施方案還包括如最初所述的組合和各種在先實(shí)施方案中所述的組合，其中所述組合是進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體的單一藥物組合物。
本發(fā)明還包括阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的口服藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽相結(jié)合，用于在需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物中改良藥物的藥物動(dòng)力學(xué)(或者循環(huán)水平)的用途。本發(fā)明還包括阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的口服藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽相結(jié)合，用于制造在需要用所述藥物進(jìn)行治療的哺乳動(dòng)物中改良所述藥物的藥物動(dòng)力學(xué)(或者循環(huán)水平)的藥物的用途。這些用途的實(shí)施方案類似于對(duì)于相應(yīng)方法權(quán)利要求的如上所述實(shí)施方案。
本發(fā)明進(jìn)一步包括阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽相結(jié)合，用于在需要所述抑制的哺乳動(dòng)物中抑制HIV整合酶的用途。本發(fā)明還包括阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽相結(jié)合，用于制造在需要所述抑制的哺乳動(dòng)物中抑制HIV整合酶的藥物的用途。這些用途的實(shí)施方案類似于對(duì)于相應(yīng)方法權(quán)利要求的如上所述實(shí)施方案。
本發(fā)明進(jìn)一步包括阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽相結(jié)合，用于在需要下述治療、預(yù)防或者延遲的哺乳動(dòng)物中治療HIV感染或者AIDS、預(yù)防HIV感染或者AIDS、或者延遲AIDS發(fā)作的用途。本發(fā)明進(jìn)一步包括阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，與通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的口服HIV整合酶抑制劑或者其藥學(xué)上可接受的鹽相結(jié)合，用于制造在需要下述治療、預(yù)防或者延遲的哺乳動(dòng)物中治療HIV感染或者AIDS、預(yù)防HIV感染或者AIDS、或者延遲AIDS發(fā)作的藥物的用途。這些用途的實(shí)施方案類似于對(duì)于相應(yīng)方法權(quán)利要求的如上所述實(shí)施方案。
阿扎那韋和通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物的組合，不論是單個(gè)組合物或者是分離的組合物，都進(jìn)行口服給藥。可以使用的液體組合物包括，例如藥學(xué)上可接受的乳劑、液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這些液體組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的工藝進(jìn)行制備，并且可以使用任何常用的介質(zhì)，比如水、二醇、油和醇等等。還可以使用的固體組合物包括，例如，粉劑、粒劑、丸劑、膠囊和片劑。這些固體組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的工藝進(jìn)行制備，并且可以使用比如淀粉、蔗糖、高嶺土、潤(rùn)滑劑、結(jié)合劑和崩解劑等等的固體。
與UGT1A1-新陳代謝的藥物結(jié)合給藥至人類或者其它哺乳動(dòng)物的阿扎那韋的日劑量一般是，相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的藥物的藥物動(dòng)力學(xué)，足以將所述藥物的藥物動(dòng)力學(xué)改良至少約10％的量。確立阿扎那韋的適宜口服劑量的指導(dǎo)方針可以發(fā)現(xiàn)于US 5849911和批準(zhǔn)藥物產(chǎn)品REYATAZTM(阿扎那韋硫酸鹽膠囊；參見，例如，Physicians’Desk Reference，2004版，pp.1080-1088)的標(biāo)簽中。與阿扎那韋結(jié)合進(jìn)行給藥的通過UGT1A1進(jìn)行新陳代謝的藥物的口服日劑量是對(duì)進(jìn)行治療或者預(yù)防的具體疾病或者癥狀有效的量。確立所述藥物的適當(dāng)日劑量的指導(dǎo)方針在本領(lǐng)域中是已知的。多種藥物的指導(dǎo)方針可以發(fā)現(xiàn)于，例如，2004版的Physicians’Desk Reference中。它們的劑量水平還可以在專利文獻(xiàn)中得到發(fā)現(xiàn)；例如，依澤替米貝和雷洛昔芬的劑量水平信息分別可以發(fā)現(xiàn)于US RE37721和US 6458811中。阿扎那韋和所述藥物的具體劑量水平將取決于多種因素，包括(i)用于組合物中的具體藥物的活性；(ii)對(duì)象(人類或者其它哺乳動(dòng)物)的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；(iii)口服給藥的模式，(iv)排泄速率，和(v)進(jìn)行治療的具體疾病或者癥狀的嚴(yán)重程度。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員不需要過度試驗(yàn)就可以確定用于治療或者預(yù)防具體對(duì)象(即，人類或者其它哺乳動(dòng)物)中具體疾病或者癥狀的阿扎那韋和所述藥物的適當(dāng)口服劑量。
式I、式III和式IV包含的化合物可以以約0.001～約1000mg/kg哺乳動(dòng)物(例如，人類)體重/天的劑量以單一劑量或者分開劑量進(jìn)行給藥。一種優(yōu)選的劑量范圍是約0.01～約500mg/kg體重/天，為單一劑量或者為分開劑量。另一種優(yōu)選的劑量范圍是約0.1～約100mg/kg體重/天，為單另一劑量或者為分開劑量。含有式I化合物的組合物可以適當(dāng)?shù)匾杂糜诳诜o藥的片劑或者膠囊的形式進(jìn)行提供，其中每一片劑或者膠囊含有約1～約1000毫克對(duì)欲進(jìn)行治療的患者產(chǎn)生癥狀調(diào)節(jié)作用的劑量的活性成分，特別是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、700、800、900和1000毫克活性成分。當(dāng)然，用于任何具體患者的具體劑量水平和劑量給藥頻率可以不同，并且這將取決于多種因素，包括上一段所述的因素(i)～(v)。
化合物A和阿扎那韋的適宜總?cè)談┝堪ㄒ韵?

化合物A優(yōu)選以鉀鹽的形式(特別是形式1晶體K鹽)進(jìn)行劑量給藥。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物A的鉀鹽在包含化合物A的K鹽和羥基丙基甲基纖維素(例如，HPMC 2910)的藥物組合物中進(jìn)行給藥，其中所述藥物被壓縮成片劑。在另一實(shí)施方案中，化合物A的鉀鹽在包含化合物A的K鹽、泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、羥基丙基甲基纖維素(例如，HPMC K4M)和乳糖(例如，噴霧干燥的含水乳糖)的藥物組合物中進(jìn)行給藥，其中所述藥物被壓縮成片劑。
除非明確說明并非如此，否則包括在此提及的全部范圍。例如，描述為含有“1～4個(gè)雜原子”的雜環(huán)是指所述環(huán)可以含有1、2、3或者4個(gè)雜原子。再例如，化合物A的日劑量為約5mg/kg～約10mg/kg體重是指所述劑量可以為約5mg/kg，或者約10mg/kg，或者二者之間的任何值。
在此使用的縮略語包括以下ACN＝乙腈；AIDS＝獲得性免疫缺乏綜合癥；ARC＝AIDS相關(guān)的配合物；Bz＝苯甲酰基；CBz＝丁氧羰基；DIEA＝二異丙基乙胺；DMADC＝乙炔二羧酸二甲基酯；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亞砜；DSC＝差示掃描量熱法；EDTA＝乙二胺四乙酸；Eq.＝當(dāng)量；EtOH＝乙醇；HIV＝人類免疫缺陷性病毒；HPLC＝高效液相色譜法；HPMC＝羥基丙基甲基纖維素；IPA＝異丙醇；KF＝水的Karl Fisher滴定法；LC＝液相色譜法；LCAP＝LC面積百分?jǐn)?shù)；LCWP＝LC重量百分?jǐn)?shù)；Me＝甲基；MeOH＝甲醇；MS＝質(zhì)譜；MSA＝甲磺酸；MTBE＝甲基叔丁基醚；MW＝分子量；NMM＝N-甲基嗎啉；NMR＝核磁共振；PK＝藥物動(dòng)力學(xué)；TG＝熱解重量；THF＝四氫呋喃；UDPGA＝尿苷5′-二磷酸-葡糖醛酸；XRPD＝X-射線粉末衍射。
以下實(shí)施例僅僅用于說明本發(fā)明及其實(shí)踐。不應(yīng)當(dāng)將這些實(shí)施例視為是對(duì)本發(fā)明范圍或者精神的限制。實(shí)施例4和5中的化合物B是5-(1，1-dioxido-1，2-thiazinan-2-基)-N-(4-氟芐基)-8-羥基-1，6-二氮雜萘-7-羧酰胺，其公開于US 2003/055071。
實(shí)施例1化合物A及其晶體鉀鹽的制備步驟1Strecker胺的形成
物質(zhì) MW Eq.摩爾 質(zhì)量 體積 密度(g/mL)丙酮氰醇(a)85.11.0129.311.0kg11.8L0.932MTBE 4.0 44L氨氣(g)17.03 1.5193.93.30kg4.9L 0.674將丙酮氰醇(11.5kg，12.3L)加入到5加侖反應(yīng)釜中并且將該容器置于5psi氮?dú)鈮毫ο?。將上述反?yīng)釜冷卻至10℃，并且將加壓至30psi的氨氣(～3.44kg)進(jìn)料到該容器中，直至通過GC測(cè)定，確定反應(yīng)達(dá)到完全轉(zhuǎn)化為止(少于0.5％a)。將所得懸浮液轉(zhuǎn)移入polyjug中并且用MTBE(大約17L)對(duì)反應(yīng)釜進(jìn)行沖洗。然后，將所得反應(yīng)混合物和沖洗液加入到100L提取器中，隨后將MTBE(15L)加入其中，對(duì)所得混合物進(jìn)行攪拌并且小心地將層分離。用MTBE(5L)對(duì)所得水層進(jìn)行反提取并且小心地將層分離。將有機(jī)層合并并且通過管路過濾器將其加入到裝配有批量濃縮器的100L燒瓶中，將該批次濃縮(15-20℃，低真空)至約20L，從而除去過量氨。通過NMR檢測(cè)，氨基腈以97％的測(cè)定產(chǎn)率(11.1kg)獲得，為MTBE溶液。
步驟2芐氧羰基(CBz)保護(hù)基的加入 物質(zhì) MW Eq.摩爾質(zhì)量 體積氨基腈(b) 84.152.85 4.44測(cè)定kg氯甲酸芐酯170.61.263.410.8kgDIEA 129.25 1.368.78.88MTBE 62.5L
向含有5L加料漏斗、熱電偶和氮?dú)馊肟诠艿囊曈X干凈的100L燒瓶中加入在MTBE(4.44測(cè)定kg)中為59wt.％的氨基腈b溶液。用MTBE(62.5L)對(duì)上述溶液進(jìn)行進(jìn)一步稀釋，從而使得其濃度大約為15mL/g。然后，在15分鐘時(shí)間內(nèi)，經(jīng)加料漏斗將氯甲酸芐酯(1.20當(dāng)量，10.42kg，61.10mol)加入其中，以此速度加入是為了保持物料溫度低于35℃。然后，在1.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)，將DIEA(1.3當(dāng)量，8.88kg，68.70mol)加入到上述所得黃色漿液中，同時(shí)保持物料溫度低于35℃。當(dāng)將DIEA加入其中，漿液得到了稍微溶解，但是停止攪拌時(shí)觀察到兩相。在20-25℃下將上述反應(yīng)混合物放置16小時(shí)，在此之后將去離子(DI)水(20L，4.5mL/g)加入到上述物料中。然后，將所得物料轉(zhuǎn)移入100L提取器中并且將各相分離。然后，用3×10L水對(duì)所得有機(jī)層進(jìn)行洗滌，然后用15L鹽水對(duì)其進(jìn)行洗滌。經(jīng)10μm串聯(lián)過濾器將上述有機(jī)層傳送到100L圓底燒瓶中，隨后將溶劑轉(zhuǎn)變成90∶10庚烷∶MTBE。在溶劑轉(zhuǎn)變期間出現(xiàn)結(jié)晶，對(duì)所得白色結(jié)晶產(chǎn)品進(jìn)行過濾并且用3×5L 90∶10庚烷∶MTBE對(duì)其進(jìn)行洗滌。共獲得10.1kg大于99HPLC A％的產(chǎn)品(88％產(chǎn)率)。在3批次中共獲得26.7kg產(chǎn)品，平均分離產(chǎn)率為86％。
步驟3酰胺肟形成 物質(zhì) MW Eq. 質(zhì)量 體積受保護(hù)的氨基腈(c)218.25 115gNH2OH(在水中50wt.％)1.25.05mLIPA 40mL+10mL正庚烷 40mL+50mL
在攪拌下，將氨基腈(15g)的IPA(40mL)溶液升溫至60℃，并且在此溫度下，在20分鐘時(shí)間內(nèi)將NH2OH水溶液(5.05mL)加入其中。然后，在60℃下上述所得透明混合物放置3小時(shí)，在此溫度下2小時(shí)后，產(chǎn)品開始從溶液中結(jié)晶出來。然后將所得漿液冷卻至0℃-5℃，并且在20分鐘時(shí)間內(nèi)將正庚烷(40mL)滴加加入其中。在0℃-5℃下攪拌2小時(shí)之后，對(duì)所得漿液進(jìn)行過濾并且用20％的IPA庚烷溶液(60mL)對(duì)所得濾餅進(jìn)行洗滌，然后在室溫下在氮?dú)饬髦袑?duì)其進(jìn)行真空干燥，從而以88％的產(chǎn)率得到純酰胺肟。
步驟4羥基嘧啶酮的形成 物質(zhì) MW Eq.質(zhì)量 體積 密度(g/mL)酰胺肟(d)251.28 1 2.9kgDMADC142.11 1.08 1.771.16MeOH 12L+6L二甲苯15LMTBE 9L在20分鐘時(shí)間內(nèi)，向酰胺肟(2.90kg)的甲醇(12L)漿液中加入乙炔二甲酸二甲基酯(1.77kg)。隨后產(chǎn)生緩慢的放熱，使得漿液溫度在15-20分鐘時(shí)間內(nèi)從20℃升高至30℃。1.5小時(shí)之后，HPLC表明高于95％轉(zhuǎn)化成了中間體順式/反式加合物。然后，在減壓下將溶劑轉(zhuǎn)變成二甲苯(最高溫度＝50℃)，其中將2倍體積[2×7.5L]加入其中，并且將其減少至最終體積為7.5L。然后將所得反應(yīng)混合物加熱至90℃并且保持在此溫度下2小時(shí)，同時(shí)用氮?dú)獯捣鲙ё呤Ｓ嗟募状肌Ｈ缓?，?.5小時(shí)內(nèi)，以10℃的增長(zhǎng)量將溫度升高至125℃，保持此溫度2小時(shí)。最終將溫度升高至135℃，保持5小時(shí)。然后，將上述反應(yīng)混合物冷卻至60℃并且將MeOH(2.5L)加入其中。30分鐘之后，將MTBE(9L)緩慢加入其中，從而構(gòu)建種床。然后，將物料冷卻至0℃保持14小時(shí)，此后進(jìn)一步將其冷卻至-5℃并且保持1小時(shí)，隨后對(duì)其進(jìn)行過濾。所得固體用10％MeOH/MTBE(6L，然后4L；預(yù)冷卻至0℃)進(jìn)行置換洗滌并且在氮?dú)饬飨略谶^濾器器皿中進(jìn)行干燥，從而得到2.17kg(51.7％校正產(chǎn)率；99.5wt％)產(chǎn)品。
HPLC方法柱Zorbax C-84.6mm×250mm；40％ACN/60％0.1％H3PO4～90％ACN/10％0.1％H3PO4進(jìn)行12分鐘，保持3分鐘，然后在1分鐘內(nèi)回到40％ACN。保留時(shí)間酰胺肟d-2.4分鐘，DMAD-6.7分鐘，中間體加合物-8.4和8.6分鐘(8.4分鐘峰環(huán)化較快)，產(chǎn)品e-5.26分鐘，二甲苯-在10.4-10.7分鐘左右有數(shù)個(gè)峰。
步驟5N-甲基化作用
物質(zhì) MWEq.質(zhì)量 體積嘧啶二醇(e) 361.351 2kgMg(Ome)2，在MeOH中為8 2 11.95kg 13.4Lwt.％MeI4 3.14kg 1.38LDMSO 16L2M HCl 20LMeOH 14L亞硫酸氫鈉，在水中5wt.％ 2L水 60L向嘧啶二醇e(2kg)的DMSO(16L)溶液中加入Mg(OMe)2的甲醇(11.95kg)溶液，在此之后，在40℃下，在真空(30mm Hg)下將過量甲醇蒸發(fā)30分鐘。然后，將所得混合物冷卻至20℃，在此之后將MeI(1.38L)加入其中，并且在密閉燒瓶壓力下，在20-25℃下將所得混合物攪拌2小時(shí)，然后在60℃下攪拌5小時(shí)。HPLC表明反應(yīng)已經(jīng)完成。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，此后將MeOH(14L)加入其中，隨后在60分鐘時(shí)間內(nèi)將2M HCl(20L)緩慢加入其中[放熱]。然后，將亞硫酸氫鈉(5wt.％，2L)加入其中猝滅過量的I2，同時(shí)溶液變?yōu)榘咨Ｈ缓?，?0分鐘時(shí)間內(nèi)將水(40L)加入其中，在冰浴中將所得漿液攪拌40分鐘，隨后對(duì)其進(jìn)行過濾。所得濾餅首先用水(20L)洗滌，然后用MTBE∶MeOH 9/1(30L)洗滌，從而除去O-甲基化副產(chǎn)品。HPLC表明，在洗滌之后，O-甲基化產(chǎn)品少于0.5A％。在室溫下，在真空與氮?dú)饬飨聦⑺霉腆w干燥過夜，從而得到1.49kg N-甲基嘧啶酮(70％產(chǎn)率，對(duì)原料和產(chǎn)品的純度進(jìn)行過校正)。
步驟6胺偶聯(lián)
物質(zhì) MW Eq. 質(zhì)量體積N-甲基嘧啶酮(f) 375.38 11.4kg4-氟芐胺 125.15 2.2 1.05kgEtOH 14L水14L乙酸 0.55L在4℃下，在15分鐘時(shí)間內(nèi)，向N-甲基化嘧啶酮f(1.4kg)的EtOH(14L)漿液中緩慢加入4-氟芐胺(1.05kg)，其中在第一摩爾當(dāng)量胺的加入期間，觀察到放熱，溫度升高至9℃。漿液變得非常濃稠，需要強(qiáng)烈攪拌。在2小時(shí)時(shí)間內(nèi)將反應(yīng)升溫至72℃，并且在此溫度下保持1小時(shí)45分鐘。在45℃下，溶液變得非常粘稠，期間觀察到小量放熱，溫升到50℃，在此之后該漿液緩慢游離并且在72℃下1小時(shí)后成為均相。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，反應(yīng)的HPLC樣品測(cè)定(與以上步驟4中所用的HPLC方法相似)表明N-甲基化的嘧啶酮少于0.5A％。然后將該反應(yīng)冷卻至60℃，并且在30分鐘時(shí)間內(nèi)將乙酸(0.55L)加入其中，隨后在30分鐘時(shí)間內(nèi)將水(6.7L)加入其中，然后將種(3.0g)加入其中以引發(fā)結(jié)晶。在60℃下30分鐘之后，在30分鐘時(shí)間內(nèi)將更多的水(7.3L)加入其中，并且使反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度過夜。13小時(shí)之后，溫度為20℃，此時(shí)對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾并且用50％水/EtOH(2×4L)對(duì)所得漿液進(jìn)行洗滌。在真空/N2流下，在過濾器器皿中將所得固體干燥至恒重，從而得到白色固體產(chǎn)品(1.59kg；90％校正產(chǎn)率；通過與以上步驟4中所用相似的HPLC方法確定為99％LCWP和99.7％LCAP)。
步驟7Cbz-酰胺的氫化 物質(zhì) MW毫摩爾 質(zhì)量體積CBz酰胺(g)468.4821.3310gMeOH 80mL5％Pd/C(50％濕式)0.15gMSA 96.1 22.4 1.45mL水 8mL濾餅洗滌(4∶1MeOH∶H2O) 20mL1N NaOH 22.4 22.4mL最終濾餅洗滌(水) 30mL在如下所述的反應(yīng)條件下，用MeOH、Pd/C催化劑和MSA對(duì)不銹鋼氫化容器進(jìn)行預(yù)處理。然后，在預(yù)處理的容器中，將Cbz-酰胺g(10g)調(diào)漿在MeOH(80ml)中攪拌。在室溫下，將MSA(1.45mL)一次加入到漿液中。還將5％Pd/C(0.15g，50％濕式)加入到氫化容器中。在三個(gè)連續(xù)的真空/氫氣排空周期中將氫氣充入到容器中，在此之后，在50℃下，在40psig下將混合物氫化3-4小時(shí)。在氫化之后，將水(8mL)加入到反應(yīng)混合物中，對(duì)混合物進(jìn)行攪拌，并且將催化劑過濾和用4∶1MeOH∶水(20mL)對(duì)其進(jìn)行洗滌。通過緩慢加入1NNaOH(22.4mL)將合并濾液的pH值調(diào)節(jié)至pH 7～8.0，此時(shí)沉淀出固體。將所得漿液在0-5℃下攪拌4小時(shí)，將所得固體濾出、用水(30mL)洗滌、進(jìn)行收集并且在50℃下，在真空中對(duì)其進(jìn)行干燥。產(chǎn)品胺(為水合物)以96％的產(chǎn)率(校正過KF)獲得為白色結(jié)晶固體(7.7g)，89％LCWP，99.8％LCAP，KF＝11wt.％。
HPLC方法A(產(chǎn)品測(cè)定)柱25cm×4.6mm Zorbax RX-C8；流動(dòng)相A＝0.1％H3PO4，B＝CH3CN，0分鐘(80％A/20％B)，20分鐘(20％A/80％B)，25分鐘(20％A/80％B)；流速1.0mL/分鐘；波長(zhǎng)210nm；柱溫40℃；保留時(shí)間脫氟胺副產(chǎn)品-5.5min，胺產(chǎn)品-5.85分鐘，甲苯-16.5分鐘，Cbz-酰胺-16.82分鐘。
HPLC方法B(產(chǎn)品純度)柱25cm×4.6mm YMC-堿性；流動(dòng)相A＝25mmol調(diào)節(jié)至pH＝6.1的KH2PO4，B＝CH3CN，0分鐘(90％A/10％B)，30分鐘(30％A/70％B)，35分鐘(30％A/70％B)；流速1mL/分鐘；波長(zhǎng)210nm；柱溫30℃；保留時(shí)間脫氟胺-9.1分鐘，胺-10.1分鐘，甲苯-24.2分鐘，Cbz酰胺-25.7分鐘。
步驟8二唑偶聯(lián)部分A二唑K鹽的制備
物質(zhì) Eq. 摩爾 質(zhì)量 體積 密度5-甲基四唑1.02 8.54 2.5kg(96wt.％) (2.4kg)草酰氯乙基酯 1.03 29.4 4.014kg 3.29L 1.22三乙胺1.05 29.97 3.033kg 4.21L 0.72甲苯74LEtOH(精細(xì)) 61LMTBE15LKOH水溶液*20wt.％) 8L10％鹽水5L(注釋括號(hào)中包括替代方法。除非其中指出，替代方法基本上與主方法相同。)在0℃下，以一定速率將草酰氯乙基酯(4.01kg)緩慢加入到5-甲基四唑(2.50kg)、三乙胺(3.03kg)的甲苯(32L)混合物中，使得溫度保持低于5℃。在0-5℃下將所得漿液攪拌1小時(shí)，然后將三乙胺/HCl鹽濾出。(注釋在替代方法中，在攪拌1小時(shí)之后，用1小時(shí)將所得漿液加熱到60-65℃，同時(shí)有N2氣體逸出，然后在60-65℃下將其放置1小時(shí)，然后在回收三乙胺/HCl鹽之前將其冷卻至20-25℃)。用27L冷甲苯(5℃)對(duì)所得固體進(jìn)行洗滌(注釋在以上所指出的替代方法中，未對(duì)甲苯進(jìn)行冷卻)。將合并的濾液保持在0℃并且在40-50分鐘時(shí)間內(nèi)將其緩慢加入到甲苯熱溶液(50℃，15L)中(N2氣體逸出)，然后在60-65℃下將所得溶液放置1小時(shí)。冷卻至20℃之后，用5L 10％鹽水對(duì)甲苯溶液進(jìn)行洗滌(注釋在替代方法中，合并的濾液僅僅用鹽水進(jìn)行洗滌)，然后將溶劑轉(zhuǎn)變成乙醇(減少至8L，然后將17L EtOH加入其中，然后濃縮至8L，然后將33升EtOH加入其中將最終體積調(diào)節(jié)為41L)。將乙醇溶液冷卻至10℃并且在30分鐘時(shí)間內(nèi)將KOH水溶液(8.0L)加入其中，然后在室溫下將所得濃漿液攪拌40分鐘，此時(shí)二唑K鹽被結(jié)晶出來。將所得固體濾出、用11L EtOH洗滌并且最后用15L MTBE洗滌。在20℃下，在真空與氮?dú)饬飨聦⑺霉腆w干燥過夜，從而得到4.48kg(90.8％)K鹽i。
部分B二唑偶聯(lián) 試劑 質(zhì)量 mL 摩爾 Eq.
二唑K鹽i33.8g(96.1wt％)0.20 2.2ACN 280mLDMF 0.33草酰氯23.7g 16.3mL 0.19 2.1游離胺h 30g(99wt％)0.089 1THF 821mLNMM 21.56g 23.4mL 0.21 2.4NH4OH(在H2O中30％)62.3g69mL0.53 6HCl(2N) 500mLIPA 920mL水 400mLMeOH 300mL
(注釋括號(hào)中包括替代方法。除非其中指出，替代方法基本上與主方法相同。)在強(qiáng)烈攪拌下，向500mL圓底燒瓶中加入二唑K鹽i(33.8g)，然后將ACN(280mL)和DMF(0.33mL)加入其中。然后，將所得漿液冷卻至0-5℃，為了保持內(nèi)部溫度低于5℃，在20分鐘時(shí)間內(nèi)將草酰氯(23.7g)加入其中。然后，將所得含酰氯漿液放置1小時(shí)。
向2L圓底燒瓶中加入游離胺h(30g)，隨后將THF(821mL)加入其中。將所得漿液冷卻至0-5℃，在此之后將NMM(21.56g)加入其中，并且在冷卻溫度下將由此獲得的漿液攪拌10分鐘。在20分鐘時(shí)間內(nèi)，將先前制備的含酰氯漿液緩慢加入到游離胺漿液中，使得其溫度不超過5℃。然后，在0-5℃下將所得漿液放置1.5小時(shí)。此時(shí)，HPLC表明不再存在胺h(＜0.5％LCAP，100％轉(zhuǎn)化)。然后，通過在3分鐘時(shí)間內(nèi)加入NH4OH(在水中30％)(69mL)(在替代方法中，使用KOH水溶液替換NH4OH)，將上述反應(yīng)混合物猝滅。然后，在低于10℃的溫度下，再將所得黃色漿液再攪拌一小時(shí)。隨后，用HCl(2N)(500mL)將上述黃色漿液酸化至pH 2-3。向由此所得的紅葡萄酒色的溶液中加入IPA(920mL)。然后，在室溫下，在減壓(40torr)下對(duì)低沸點(diǎn)有機(jī)溶劑進(jìn)行蒸發(fā)，直至最終溶液體積為1100mL，在此體積時(shí)晶體化合物A開始沉淀。然后，在10分鐘時(shí)間內(nèi)，將水(400mL)加入到該新形成的漿液中，并且在室溫下將該漿液放置過夜(在替代方法中，將所得漿液冷卻至0-10℃，然后放置2小時(shí))。對(duì)老化的漿液進(jìn)行過濾，所得固體用水(170mL)洗滌、隨后用冷MeOH(300mL，在冰浴中進(jìn)行了預(yù)冷卻)對(duì)其進(jìn)行刷洗并且最后用水(700mL)對(duì)其進(jìn)行刷洗。(在替代方法中，用水將通過過濾放置的漿液獲得的固體洗滌兩次；即，未使用甲醇)。在真空和氮?dú)饬飨?，將由此獲得的固體干燥過夜，從而得到35.5g化合物A(91％產(chǎn)率)。(在替代方法中，以95％的產(chǎn)率提供化合物A)。
步驟9化合物A晶體鉀鹽的形成在室溫下，將乙腈(50mL)和無水化合物A(5.8g，97.4wt.％)加入到裝配有機(jī)械攪拌器和裝配有氮?dú)馊肟诠?即，結(jié)晶在氮?dú)庀逻M(jìn)行)的夾套125mL圓底燒瓶中。在45℃下，對(duì)所得漿液進(jìn)行攪拌，直至固體完全在溶液中為止。然后，將形式1晶體的化合物A K鹽加入到上述溶液中作為晶種(0.184g，理論K鹽的3wt％)。然后在以下加入模式下，將KOH 30％w/v水溶液(0.98eq.，2.33mL，0.0125摩爾)加入其中，同時(shí)保持物料在45℃5小時(shí)加入0.466mL，0.0932mL/hr(20mol％)7小時(shí)加入1.864mL，0.2663mL/hr(80mol％)將所得漿液冷卻至20℃，并且在20℃下將其放置至母液中的化合物A濃度經(jīng)測(cè)量小于4g/L為止。對(duì)所得物料進(jìn)行過濾，所得濾餅用ACN(3×12mL)洗滌，然后在45℃下，在真空與輕微氮?dú)饬鬟^下對(duì)其進(jìn)行干燥，直至經(jīng)熱重分析測(cè)定，存在的ACN和水的量少于1wt.％為止。通過HPLC分析，化合物A的K鹽以＞99A％獲得。
實(shí)施例2化合物A鉀鹽的形式1晶體部分A制備將乙醇(147mL)、水(147mL)和化合物A(通過HPLC測(cè)定為97.9g)加入到裝配有機(jī)械攪拌器、加料漏斗、氮?dú)馊肟诠?即，在氮?dú)庀逻M(jìn)行操作)和熱電偶的1L圓底燒瓶中。在21℃下，在10分鐘時(shí)間內(nèi)將KOH水溶液(45％w/w，0.98eq.，18.5mL，216毫摩爾)加入到上述懸浮液中。將所得懸浮液攪拌0.5小時(shí)，從而使得大多數(shù)固體得到溶解，在此之后將該物料濾過1μm過濾器，直接濾入裝配有機(jī)械攪拌器、加料漏斗、氮?dú)馊肟诠芎蜔犭娕嫉?L圓底燒瓶中。用1∶1(v/v)水/EtOH(48mL)對(duì)上述1L燒瓶進(jìn)行沖洗，并且將沖洗液濾入5L結(jié)晶皿中。在室溫下，用結(jié)晶形態(tài)1化合物A的K鹽(200mg)對(duì)過濾溶液進(jìn)行種晶，然后將其放置1小時(shí)，從而形成良好的種床，在此之后，在20℃下，在1.5小時(shí)時(shí)間內(nèi)用EtOH(1.57L)對(duì)上述懸浮液進(jìn)行稀釋。然后，將物料冷卻至約4℃并且將其放置，直至化合物A在母液中的濃度經(jīng)測(cè)定為4.7g/L為止。對(duì)物料進(jìn)行過濾，用50mL EtOH對(duì)該結(jié)晶皿進(jìn)行沖洗，將沖洗液置入過濾器中，用EtOH(4×100mL)對(duì)所得濾餅進(jìn)行洗滌，然后在真空和氮?dú)庀聦?duì)其進(jìn)行干燥，直至通過NMR檢測(cè)，EtOH的存在量相對(duì)于鉀鹽為約0.4mol％為止?；衔顰的鉀鹽以88％的產(chǎn)率獲得(通過HPLC測(cè)定為91.5g，HPLC分析為99面積％)。
部分B表征在Philips Analytical X’Pert Pro X射線粉末衍射儀上，利用2.5～40度2θ連續(xù)掃描約12分鐘(即，0.02°階長(zhǎng)，40秒/階)、2RPS階段轉(zhuǎn)動(dòng)和gonio掃描軸，產(chǎn)生按照部分A所述方式制備的鉀鹽的XRPD圖。銅K-α1(Kα1)和K-α2(Kα2)射線用作源。試驗(yàn)在環(huán)境條件下運(yùn)行。XRPD圖(圖1中所示)的特征2θ值和相應(yīng)的d間距包括以下

按照部分A所述方式制備的K鹽還在氮?dú)鈿夥障?，在卷曲針孔鋁盤中，通過TA Instruments DSC 2910差示掃描量熱計(jì)進(jìn)行了分析，加熱速率為10℃/min，從室溫至350℃。DSC曲線(示于圖2中)表明，單個(gè)尖銳的吸熱曲線的最高溫度為約279℃，其相關(guān)的溶化熱為約230.0J/gm。認(rèn)為吸熱是由于熔化而產(chǎn)生。
熱重分析在氮?dú)庀?，使用Perkin-Elmer Model TGA 7進(jìn)行，升溫速率為10℃/min，從室溫至約350℃。TG曲線表明，在加熱至250℃期間產(chǎn)生0.3％的失重。
吸濕性數(shù)據(jù)在VTI Symmetrical Vapor Sorption Analyzer ModelSGA-1上獲得。數(shù)據(jù)在室溫下在5-95％相對(duì)濕度和返回相對(duì)濕度下收集，每步驟改變5％相對(duì)濕度.平衡條件是在5分鐘內(nèi)改變0.01重量百分?jǐn)?shù)，最大平衡穩(wěn)定時(shí)間為180分鐘。數(shù)據(jù)表明，當(dāng)在25℃和95％RH下平衡時(shí)，所述物質(zhì)重量增加1.8％。當(dāng)平衡返回至5％RH時(shí)，該物質(zhì)大約退回至其干重。在吸濕性試驗(yàn)之后的物質(zhì)XRPD分析表明，該物質(zhì)沒有改變相。
還利用Brinkmann Metrohm 716 DMS Titrino，通過HCl滴定對(duì)如部分A中所述制備的K鹽進(jìn)行了測(cè)定。測(cè)定結(jié)果表明該鹽為單鉀鹽。
實(shí)施例2-A化合物A的形式1晶體鉀鹽在45℃下，將化合物A(400g)溶于4升60∶40乙醇∶乙腈中，從而提供濃度為95g/L的化合物A溶液。將乙醇(1201g)加入到300g24wt.％的乙醇鉀的乙醇溶液中，從而獲得4.8wt％的KOEt乙醇溶液。通過將化合物A的形式1晶體鉀鹽(78g)加入到1.08升70∶30乙醇∶乙腈中，種床得到制備。利用Ultra Turrax IKA T-50混合器在10,000rpm將所得種床濕式研磨45分鐘，從而獲得通過LasentecFBRM Model S400粒度分析器測(cè)定為～50,000顆粒數(shù)(1-500um)和平均粒度為10um的顆粒。
將種漿液(1.16升)加入到夾套溫度設(shè)置為35℃的結(jié)晶器中。然后，在45℃下將化合物A溶液加入到結(jié)晶器中的種漿液中。在250rpm下對(duì)化合物A溶液-種漿液進(jìn)行攪拌的同時(shí)，在6小時(shí)40分鐘時(shí)間內(nèi)，以恒速4.7mL/分鐘的速度將KOEt溶液加入到結(jié)晶器中溶液-種漿液的表面上。在前6小時(shí)，將結(jié)晶器夾套溫度設(shè)定為35℃，然后在后40分鐘中，將溫度轉(zhuǎn)變?yōu)?0℃，同時(shí)將剩余的～9％乙醇鹽加入其中。將所得物料在20℃放置30分鐘并且對(duì)其進(jìn)行過濾，用2.8L乙醇對(duì)所得濾餅進(jìn)行洗滌。然后，所得濾餅用氮?dú)夤呐?小時(shí)并且將其轉(zhuǎn)入真空烘箱中和在45℃下將其干燥過夜，從而得到標(biāo)題的鹽。
實(shí)施例3含有化合物A鉀鹽的壓片的制備部分A-

1化合物A單鉀鹽的形式1晶體；換算系數(shù)(包括純度)＝1.112。
含有基于游離酚為100mg的化合物A的壓片通過以下方式進(jìn)行制備，在混合器(Turbula類型T2F shaker-mixter，Basel，Switzerland)中將除了超粒硬脂酸鎂的所有以上所列組分混合10分鐘。在benchtop沖壓機(jī)(Auto Carver Model Auto“C”，目錄No.3888，Carver，Inc.，Wabash，Indiana)中，利用12MPa(4KN)的1×0.5英寸矩形工具，將稱重為大約1克的上述混合物質(zhì)部分壓縮成致密物(或者塊)。然后，通過使它們穿過1mm開孔的篩網(wǎng)，將上述決定徑為顆粒。在Turbula混合器中將所得顆粒與超粒硬脂酸鎂混合5分鐘，然后聯(lián)用具有13/32-英寸標(biāo)準(zhǔn)凹圓形工具的Auto Carver沖壓機(jī)將經(jīng)過潤(rùn)滑的顆粒壓縮成片劑。
部分B-

1化合物A單鉀鹽的形式1晶體；換算系數(shù)(包括純度)＝1.112。
具有以上所列組分的壓片利用與部分A中所述方法相似的方法進(jìn)行制備。
實(shí)施例4含有化合物A鉀鹽的壓片的制備

1化合物A的形式1晶體單鉀鹽；換算系數(shù)＝1.086。
2得自于BASF。中值粒徑＝50μm。
基于游離酚，含有400mg化合物A的壓片通過碾壓和片劑壓縮加工裝置進(jìn)行制備。將泊洛沙姆407、硬脂酸鎂和硬脂基富馬酸鈉連續(xù)預(yù)過篩No.30和No.60網(wǎng)目大小篩，然后在Patterson-Kelly(PK)V-混合器中將其與除超粒硬脂酸鎂之外的所有其它成分混合5分鐘。然后使經(jīng)過混合的物質(zhì)過篩通過No.35篩目，從而破碎團(tuán)塊，然后在同一PK混合器中進(jìn)一步將經(jīng)過過篩的物質(zhì)混合約15-20分鐘。然后，在軋制壓力為40Kgf/cm2、翻滾速度為3rpm和螺旋速度為10rpm下，利用Freund Type TF微型滾軸壓縮機(jī)對(duì)上述混合物進(jìn)行滾筒壓縮。在裝配有圓形葉輪、篩孔尺寸39R(即，圓孔尺寸為0.039英寸；大致網(wǎng)目大小No.20)和在1700rpm下運(yùn)轉(zhuǎn)的小型Quadro Comil上對(duì)所得帶狀物進(jìn)行研磨。然后，在PK混合器中將所得顆粒與0.5％超粒硬脂酸鎂混合5分鐘，從而得到最終混合物。然后，在獲得通過利用Key型號(hào)HT-300硬度試驗(yàn)機(jī)測(cè)定片劑硬度為16～20千克力(kiloponds)(即，156.9～196.1牛頓)所需的壓力下，利用具有平坦橢圓形工具的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)將所得經(jīng)過潤(rùn)滑的顆粒壓縮成片劑。
實(shí)施例5體外研究抑制化合物A通過人類肝微粒體進(jìn)行的葡糖醛酸化的阿扎那韋的IC50值利用人類肝微粒體庫(得自于Xenotech LLC，Lenexa，KS)進(jìn)行測(cè)定。將化合物A(為鉀鹽)加入到在緩沖液中的人類肝微粒體(1.0mg/mL)中，所述緩沖液由0.1M磷酸鉀緩沖液(pH＝7.4)、5mM氯化鎂、10μg/mL丙甲菌素和10mM D-葡糖二酸1，4-內(nèi)酯組成。在化合物A的Km(200μM)下，對(duì)化合物A和緩沖液微粒體(0.5mL)的混合物進(jìn)行培養(yǎng)。將UDPGA加入到上述經(jīng)過培養(yǎng)的樣品中至濃度為4mM，從而引發(fā)葡糖醛酸化反應(yīng)，在25分鐘(37℃)之后，用2倍體積(即，1mL)的含有1.5μM隨后LC/MS分析用作內(nèi)標(biāo)的化合物B的乙腈終止反應(yīng)。然后對(duì)各個(gè)樣品進(jìn)行離心分離并且用0.1％甲酸水溶液對(duì)所得上清液進(jìn)行1∶1稀釋，并且將10μL試樣注射入LC/MS中以確定形成的葡糖苷酸的量。按照相同方式，對(duì)含有濃度為0.1～50μM的阿扎那韋的化合物A類似樣品進(jìn)行制備、培養(yǎng)和測(cè)試。
在大鼠肝微粒體存在下，利用與以上人類肝微粒體相似的方法對(duì)抑制化合物A葡糖醛酸化作用的阿扎那韋的IC50值進(jìn)行測(cè)定。
發(fā)現(xiàn)在人類肝微粒體中，產(chǎn)生化合物A抑制作用的阿扎那韋的IC50值為0.5μM。還發(fā)現(xiàn)阿扎那韋抑制通過大鼠肝微粒體進(jìn)行的化合物A的葡糖醛酸化作用(在50μM濃度下為41％)。
實(shí)施例6大鼠體內(nèi)研究對(duì)稱重大約為300克的雄性Sprague-Dawley大鼠(4只大鼠/組)各自口服給藥0.5％甲基纖維素的水溶液(對(duì)照組)或者阿扎那韋的0.5％甲基纖維素溶液，每天一次，持續(xù)三天。阿扎那韋的日劑量為50mg/kg和在0.5％甲基纖維素中以5mL/kg進(jìn)行給藥。在第四天，對(duì)對(duì)照大鼠劑量給藥10mg/kg化合物A的鉀鹽形式(在0.5％甲基纖維素中)，而治療組接受阿扎那韋，隨后對(duì)其口服劑量給藥10mg/kg化合物A(作為鉀鹽)(在0.5％甲基纖維素中)。在第四天劑量后0、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時(shí)，從所有治療組和對(duì)照組的大鼠中提取血樣。經(jīng)LC-MS/MS測(cè)定的化合物A的血漿水平如下通過測(cè)量化合物A葡糖苷酸的形成對(duì)UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性進(jìn)行確定。在Agilent HP1100梯度系統(tǒng)中利用以下參數(shù)進(jìn)行HPLC分析柱＝Phenomenex Luna C18-2(2mm×150mm，5μm)；流動(dòng)相＝0.1％甲酸的水(溶劑A)溶液和0.1％甲酸的乙腈(溶劑B)溶液；流速＝0.2mL/min；方法＝在10分鐘時(shí)間內(nèi)將初始的10％B溶劑組成升高至80％B，隨后保持溶劑B在80％下恒定3分鐘，和然后返回至初始條件6分鐘。HPLC系統(tǒng)用Finnigan TSQ Quantum串聯(lián)質(zhì)譜儀進(jìn)行接合。質(zhì)譜分析通過正離子模式的電噴射離子化作用(ESI)進(jìn)行。離子遷移管的溫度是320℃，和對(duì)所有分析，ESI電離電壓保持在4.4kV。串聯(lián)質(zhì)譜分析(MS/MS)基于進(jìn)入rf-單八極區(qū)域的離子碰撞誘導(dǎo)解離(CID)，其中將壓力為0.8mtorr的氬氣用作碰撞氣體。對(duì)于MS/MS分析，使用-22eV的碰撞偏移量。使用的CID躍遷是m/z＝621.1→445.1(化合物A葡糖苷酸)和431.2→306.1(化合物B)。
在第四天時(shí)接受阿扎那韋(50mg/kg)和化合物A(10mg/kg)口服劑量的大鼠的Cmax和AUC值分別為7.2±6.1μM和9.9±3.7μM.hr?；衔顰對(duì)照組的相應(yīng)值分別為2.3±0.9μM和2.9±0.6μM.hr。由此，阿扎那韋將化合物A的血漿水平升高大約3倍。
實(shí)施例7人類體內(nèi)研究該方案是在志愿測(cè)定多劑量阿扎那韋對(duì)單劑量化合物A的影響的健康男性中進(jìn)行的2周期、固定序列研究。在周期1中，使12個(gè)個(gè)體接受單個(gè)口服劑量的100mg化合物A(即，如實(shí)施例3部分B所述的片劑)(N＝10)或者空白對(duì)照劑(安慰劑)(N＝2)。在周期2中，以開放標(biāo)記方式(膠囊)對(duì)相同的12個(gè)個(gè)體給藥400mg阿扎那韋，每天一次，持續(xù)9天。在第7天，對(duì)上述個(gè)體給藥阿扎那韋以及單口服劑量的100mg化合物A(片劑)或者空白對(duì)照劑(在兩個(gè)研究周期中，相同個(gè)體接受空白對(duì)照劑)。在所有劑量給藥都在進(jìn)食中等脂肪餐之后。在兩個(gè)周期中，在化合物A的劑量后收集血漿PK樣品72小時(shí)。
樣品制備和分析利用96-孔液-液提取法對(duì)血漿樣品進(jìn)行提取。將血漿提取物注射入Ace C18(50×3.0mm，3μm，鈦rits)HPLC柱上，并且在等滲條件下對(duì)其進(jìn)行分析，流動(dòng)相由42.5/57.5(v/v％)0.1mMEDTA的0.1％甲酸/甲醇溶液組成，流速為0.5mL/分鐘。使用APCI界面對(duì)樣品提取物進(jìn)行離子化，并且通過正離子化模式的MRM對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控?；?00μL人類血漿試樣，LC/MS/MS測(cè)定的動(dòng)態(tài)范圍是2-1000ng/mL。
PK計(jì)算利用WinNonLin版本4.1的非間隔模型和Linear Up/LogDown計(jì)算方法，對(duì)血漿濃度與時(shí)間曲線至最后可檢測(cè)濃度下的面積進(jìn)行計(jì)算(AUC0-last)。利用WinNonlin v4.1將Cmax之后的數(shù)據(jù)點(diǎn)擬合至雙指數(shù)方程(A*exp(-αt)+B*exp(-βt))上，和根據(jù)以下方程將AUC值擴(kuò)展到無窮AUC0-∞＝AUC0-last+Clast/β，其中Clast是最后可檢測(cè)濃度和β由以上指出的雙指數(shù)方程得到。通過檢查對(duì)觀察到的最大血漿濃度(Cmax)、Cmax的時(shí)間(Tmax)和劑量給藥后12小時(shí)時(shí)血漿濃度(C12hr)進(jìn)行確定。
結(jié)果相對(duì)于不存在阿扎那韋，存在阿扎那韋時(shí)觀察到更高的化合物A血漿水平。存在阿扎那韋與不存在阿扎那韋時(shí)的12小時(shí)濃度的幾何平均比例(GMR)為1.96。相對(duì)于不存在阿扎那韋，存在阿扎那韋時(shí)，還觀察到化合物A的更高AUC和Cmax值[對(duì)于AUC0-last，GMR＝1.73；對(duì)于Cmax，GMR＝1.53]。相對(duì)于不存在阿扎那韋，存在阿扎那韋時(shí)還觀察到化合物A存在輕微較長(zhǎng)的α相半衰期(阿扎那韋存在下為1.4小時(shí)，而化合物A單獨(dú)時(shí)為1.1小時(shí))。
雖然上述說明書部分公開了本發(fā)明的原理，同時(shí)實(shí)施例基于實(shí)例的目的進(jìn)行了說明，但是本發(fā)明的實(shí)踐包括所有包括在以下權(quán)利要求部分的常用變體、修改和/或變型。
權(quán)利要求
1.一種改良通過UGT1A1直接進(jìn)行新稱代謝的口服給藥藥物的藥物動(dòng)力學(xué)的方法，包括口服給藥需要所述藥物治療的哺乳動(dòng)物有效量的所述藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物是式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1是被以下基團(tuán)取代的C1-6烷基(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA，或者(10)HetB；R2是-C1-6烷基；或者R1和R2連接在一起，從而使得所述式I化合物為式II化合物 R3為H或者-C1-6烷基；R4是被芳基取代的C1-6烷基，該芳基任選被1～4個(gè)各自獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-OH、-C1-4烷基、-C1-4烷基ORA、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基、-CN、-NO2、-N(RA)RB、-C1-4烷基-N(RA)RB、-C(＝O)N(RA)RB、-C(＝O)RA、--CO2RA、-C1-4烷基-CO2RA、-OCO2RA、-SRA、-S(＝O)RA、-SO2RA、-N(RA)SO2RB、-SO2N(RA)RB、-N(RA)C(＝O)RB、-N(RA)CO2RB、-C1-4烷基-N(RA)CO2RB、連接在兩個(gè)相鄰環(huán)碳原子上的亞甲基二氧基、苯基或者-C1-4烷基-苯基；R5為(1)N(RA)-C(＝O)-N(RC)RD，(2)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-N(RC)RD，(3)N(RA)SO2RB，(4)N(RA)SO2N(RC)RD，(5)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2RB，(6)N(RA)-C(＝O)-C1-6亞烷基-SO2N(RC)RD，(7)N(RA)C(＝O)C(＝O)N(RC)RD，(8)N(RA)-C(＝O)-HetA，或者(9)N(RA)C(＝O)C(＝O)-HetA；R6為-H或者-C1-6烷基；n是等于1或者2的整數(shù)；RA各自獨(dú)立地為-H或者-C1-6烷基；RB各自獨(dú)立地為-H或者-C1-6烷基；RC和RD各自獨(dú)立地為-H或者-C1-6烷基，或者它們與它們連接的氮原子合起來形成飽和5-或者6-元雜環(huán)，除了連接在RC和RD上的氮原子之外，所述雜環(huán)任選含有選自N、O和S的雜原子，其中S任選被氧化為S(O)或者S(O)2，和其中所述飽和雜環(huán)任選被1個(gè)或者2個(gè)C1-6烷基取代；HetA是含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5-或者6-元雜芳環(huán)，其中所述雜芳環(huán)任選被1個(gè)或者2個(gè)各自獨(dú)立地為-C1-4烷基、-C1-4鹵代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4鹵代烷基或者-CO2RA的取代基取代；和HetB是含有1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子的5～7-元飽和雜環(huán)，其中各個(gè)S任選被氧化成S(O)或者S(O)2，和所述雜環(huán)任選被1～3個(gè)各自獨(dú)立地為鹵素、-C1-4烷基、-C1-4氟代烷基、-C(O)C1-4烷基或者被-OH取代的-C1-4烷基的取代基取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述藥物是化合物A或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物A為
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的化合物A的藥物動(dòng)力學(xué)，阿扎那韋在組合中以足以將化合物A的藥物動(dòng)力學(xué)改良至少約10％的量進(jìn)行給藥。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨(dú)給藥，以少于用于有效治療HIV感染或者AIDS的量進(jìn)行給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約5mg/kg體重。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量少于400mg。
9.一種用于口服給藥哺乳動(dòng)物的藥物組合，包括可以用于治療或者預(yù)防疾病或者癥狀并且通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述藥物和阿扎那韋各自以提供藥物治療學(xué)或者預(yù)防學(xué)效力的量使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是如權(quán)利要求5中所述的式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合，其中通過UGT1A1直接進(jìn)行新陳代謝的HIV整合酶抑制劑是化合物A或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中化合物A為
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合，其中相對(duì)于不存在阿扎那韋時(shí)給藥的化合物A的藥物動(dòng)力學(xué)，阿扎那韋在組合中以足以將化合物A的藥物動(dòng)力學(xué)改良至少約10％的量進(jìn)行給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中在組合中每天給藥的化合物A的量為約5mg/kg～約10mg/kg體重和在組合中每天給藥的阿扎那韋的量為約2mg/kg～約10mg/kg體重。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中阿扎那韋在組合中，如果單獨(dú)給藥，以少于用于有效治療HIV感染或者AIDS的量進(jìn)行給藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求9～14任一項(xiàng)的組合，其中所述組合是進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體的單一藥物組合物。
全文摘要
一種改良通過UGT1A1直接進(jìn)行新稱代謝的口服給藥藥物的藥物動(dòng)力學(xué)的方法，包括口服給藥需要所述藥物治療的哺乳動(dòng)物有效量的所述藥物或者其藥學(xué)上可接受的鹽和阿扎那韋或者其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。
文檔編號(hào)C07D213/73GK101068916SQ200580041369
公開日2007年11月7日 申請(qǐng)日期2005年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者K·卡薩亨 申請(qǐng)人:默克公司