專利名稱：用于改善替普拉那維的藥物動力學的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于改善替普拉那維(tipranavir)的藥物動力學的新型方法，該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維(ritonavir)或其藥物上可接受的鹽的組合物。
背景技術：
由于近十年的初期首次描述了獲得性免疫缺陷疾病綜合征(AIDS)，所以在世俗的和科學的壓力下，該疾病及其破壞性結(jié)果已經(jīng)成為連續(xù)而強烈的新聞報道的主題。有關該疾病和病毒的文獻已經(jīng)如此之多以致不能全部引用。
人免疫缺陷病毒(HIV)很久以來一直被看作是AIDS的病原體，盡管已經(jīng)有少數(shù)人表明了相反的觀點(例如P.Duesberg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:755-764(1989))。對來自幾種感染性和非感染性HIV分離物的完整基因組的序列分析已經(jīng)在相當程度上闡明了病毒的組成和對其復制和成熟為感染性種類所必不可少的分子的類型。HIV蛋白酶是將病毒gag和gag-pol多肽類加工成成熟病毒體蛋白質(zhì)所必需的。L.Ratner等，Nature,313:277-284(1985)；L.H.Pearl和W.R.Taylor,Nature,329:351(1987)。HIV表現(xiàn)出與在其它逆轉(zhuǎn)錄病毒中所觀察到的相同的gag/pol/env組構(gòu)。L.Ratner等，文獻同上；S.Wain-Hobson等，Cell,40:9-17(1985)；R.Sanchez-Pescador等，Science,227:484-492(1985)；和M.A.Muesing等，Nature,313:450-458(1985)。
逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)是只有催化病毒RNA轉(zhuǎn)化成雙鏈DNA的逆轉(zhuǎn)錄病毒才具有的一種酶。在使用一種不能夠延伸的異常脫氧核苷三磷酸諸如AZT(疊氮胸苷)的轉(zhuǎn)錄過程中任意位點上的阻斷應比病毒復制具有更顯著的重要性。對RT靶的大量研究工作大部分正在以易于將類似于AZT這樣的核苷類轉(zhuǎn)運至細胞的事實為基礎進行。然而，對三磷酸的磷酸化步驟無效和特異性和隨后毒性的缺乏構(gòu)成了使用AZT和具有阻斷或缺失3’羥基的類似核苷類的主要缺陷。
另外已經(jīng)以HIV的T4細胞受體，即所謂的CD4分子為靶作為AIDS療法中的干預位點。R.A.Fisher等，Nature,331:76-78(1988)；R.E.Hussey等，Nature,331:78-81(1988)；和K.C.Deen等，Nature,331:82-84(1988)。已經(jīng)在中國倉鼠卵巢(CHO)細胞中表達了這種跨膜蛋白質(zhì)，即一種371個氨基酸分子(sCD4)的外部分且自1987年秋天以來Genentech(D.H.Smith等，Science,238:1704-1707(1987))已經(jīng)在臨床試驗中提供了一種產(chǎn)品。已經(jīng)證實CD4對野生型病毒具有窄譜活性并且到目前為止還不能控制人體內(nèi)的HIV感染。Schinazi,Mead和Feorino,963頁。作為基于CD4的療法后盾的想法在于該分子可以通過干擾病毒與T4，和在其表面上表達CD4的其它細胞結(jié)合中和HIV。關于這一課題的改變形式是使細胞毒素與用于特異性結(jié)合并轉(zhuǎn)運至在其表面上顯示糖蛋白gp-120的感染細胞的CD4結(jié)合。M.A.Till等，Science,242:1166-1168(1988)；和V.K.Chaudhary等，Nature,335:369-372(1988)。
AIDS中的另一種治療靶涉及抑制加工HIV融合多肽前體所必需的病毒蛋白酶。在HIV和幾種其它逆轉(zhuǎn)錄病毒中，已經(jīng)證實gag和gag/pol融合多肽類的蛋白水解成熟過程(一種用于生成感染性病毒顆粒所必不可少的過程)是由本身由病毒基因組中的pol區(qū)編碼的蛋白酶介導的。Y.Yoshinaka等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,82:1618-1622(1985)；Y.Yoshinaka等，J.Virol.,55:870-873(1985)；Y.Yoshinaka等，J.Virol.,57:826-832(1986)和K.von der Helm,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,74:911-915(1977)。已經(jīng)證實抑制所述的蛋白酶就可抑制HIVp55在哺乳動物細胞中的加工和HIV在T淋巴細胞中的復制。T.J.McQuade等，Science,247:454(1990)。
僅由99個氨基酸組成的蛋白酶屬于已知的最小酶類且其顯示出的與諸如胃蛋白酶和腎素這樣的天冬氨酰蛋白酶類的同源性(L.H.Pearl和W.R.Taylor,Nature,329:351-354(1987)；和I.Katoh等，Nature,329:654-656(1987))導致了從那時起已經(jīng)通過實驗證實的有關所述酶的三維結(jié)構(gòu)和機理的推論(L.H.Pearl和W.R.Taylor，文獻同上)。已經(jīng)在細菌中表達了活性HIV蛋白酶(參見，例如P.L.Darke等，J.Biol.Chem.,264:2307-2312(1989))并已經(jīng)通過化學手段合成了該酶(J.Schneider和S.B.Kent,Cell,54:363-368(1988)；和R.F.Nutt等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:7129-7133(1988))。位點定向誘變(P.L.Darke等，文獻同上；和N.E.Kohl等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:4686-4690(1988)和抑胃酶肽抑制(P.L.Darke等，J.Biol.Chem.,264:2307-2312(1989)；S.Seelmeier等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:6612-6616(1988)；C.-Z.Giam和I.Borsos,J.Biol.Chem.,263:14617-14720(1988)；和J.Hansen等，EMBO J.,7:1785-1791(1988))已經(jīng)為作為天冬氨酰蛋白酶的HIV蛋白酶機械功能提供了證據(jù)。一項研究已經(jīng)表明所述蛋白酶在實際上由病毒成熟過程中gag和pol前體蛋白中的酶切割的區(qū)之后構(gòu)造的肽類中預計的位點上切割。P.L.Darke等，Biochem.Biophys.Res.Communs.,156:297-303(1988)。對HIV-蛋白酶(M.A.Navia等，Nature,337:615-620(1989))和來自勞斯肉瘤病毒的相關逆轉(zhuǎn)錄病毒酶(M.Miller等，Nature,337:576-579(1989))的X-射線晶體學分析顯示與在其它天冬氨酰蛋白酶類中觀察到的相同的蛋白酶二聚體中的活性位點，由此支持了HIV酶作為二聚體起作用的推測(L.H.Pearl和W.R.Taylor，文獻同上)。還參見Joseph A.Martin,“HIV蛋白酶抑制劑設計中的最新進展”(Recent Advances in the Designof HIV Proteinase Inhibitors)，抗病毒研究(AntiviralResearch),17(1992)265-278。
目前對HIV感染的療法集中在抑制上述維持病毒生活周期所必需的病毒酶的活性上?？梢詫⒛壳皯弥械目鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥分成三類，分別命名為核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)和蛋白酶抑制劑(PIs)。目前，聯(lián)合療法，即選擇兩種或多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥彼此混合而構(gòu)成“藥物混合物”對于HIV感染來說是優(yōu)選的治療方法。已經(jīng)證實聯(lián)合療法可降低機會感染的發(fā)生率并增加存活時間。一般來說，藥物混合物可合并來自不同種類的藥物以便在病毒復制過程中的幾個階段攻擊病毒。已經(jīng)證實這種手段可降低耐受給定藥物或藥物種類的病毒形式發(fā)育的可能性。
一般來說，藥物混合物包括來自NRTIs的兩種選擇形式和來自PI類的一種或多種選擇形式。用于混合的藥物的選擇必須考慮到某些藥物組合的協(xié)同作用以及可能使某一組合低效乃至危險的其它種類藥物-藥物相互作用。
當開發(fā)一種聯(lián)合療法時，必須考慮的問題之一就是患者依從處方方案的可能性。幾種藥物的應用常常導致復雜的用藥安排并需要服用大量藥丸，其中所述的藥物各自有一定的關于服多少次和必須何時服用(飯前或飯后；或與某些類型的食物一起服用)的用藥限制。此外，這些藥物中的每一種均涉及通常與劑量水平相關的各種副作用。
因此，持續(xù)尋找一種完全有效而安全的用于抑制HIV感染、同時簡化治療方案并減少患者經(jīng)歷的副作用且由此有效地治療由這樣一種病毒導致的疾病、諸如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的手段。參考文獻WO97/01349WO98/22106Chong,K.-T.，和P.J.Pagano，“一種1型人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制劑PNU-140690與對利托那維敏感性的利托那維和利托那維抗性臨床分離物的體外聯(lián)合療法”-抗微生物劑和化療(AntimicrobialAgents and Chemotherapy)41(11):2367-2374(1997年11月)。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種用于改善替普拉那維的藥物動力學的方法，該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的替普拉那維或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維或其藥物上可接受的鹽的組合物。此外，本發(fā)明提供了一種用于增加人替普拉那維血藥濃度的方法，該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的替普拉那維或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維或其藥物上可接受的鹽的組合物。
附圖的簡要說明附

圖1附圖1是表示平均(±SD)替普拉那維血漿濃度的示意圖(1350mg BID替普拉那維/500mg BID利托那維)。
附圖2附圖2是表示平均(±SD)利托那維血漿濃度的示意圖(1350mg BID替普拉那維/500mg BID利托那維)。
附圖3附圖3是表示將500mg BID利托那維與600mg BID替普拉那維或900mg BID替普拉那維共同給藥后的平均(±SD)利托那維血漿濃度的示意圖。
附圖4附圖4是表示單獨給予600mg BID替普拉那維、與100mgBID利托那維同時給藥或與500mg BID利托那維同時給藥后的平均(±SD)替普拉那維血漿濃度的示意圖。
附圖5附圖5是表示單獨給予900mg BID替普拉那維、與100mgBID利托那維同時給藥或與500mg BID利托那維同時給藥后的平均(±SD)替普拉那維血漿濃度的示意圖。
附圖6附圖6是表示平均(±SD)delavirdine血漿濃度的示意圖(400mg TID DLV/1200mg BID替普拉那維)。
附圖7附圖7是表示平均(±SD)替普拉那維血漿濃度的示意圖(1250mg BID替普拉那維/200mg BID利托那維)。
發(fā)明詳述定義在下面的詳細描述和實施例中使用下列標準藥物動力學專有術語的符號和縮寫。
λz 表觀極限消除率常數(shù)τ 給藥間隔At到時間t時吸收的藥物量Ae尿中排泄的藥物量AUC0-t0時至t時的濃度-時間曲線下的面積AUC0-t(最后) 0時至最后可檢測的血清濃度時的濃度-時間曲線下的面積AUC0-τ給藥間隔內(nèi)的濃度-時間曲線下的面積AUC0-∞ 0時至無窮大的濃度-時間曲線下的面積AUCIV IV給藥后濃度-時間曲線下的面積AUCP0 服給藥后濃度-時間曲線下的面積AUCP0(0-24) 表示途徑和時間間隔的濃度-時間曲線下的面積AUMC0-t 0時至t時的瞬時曲線下的面積AUMC0-t(最后) 0時至最后可檢測的血清濃度時的瞬時曲線下的面積AUC0-∞ 0時至無窮大的濃度-時間曲線下的面積C00時的藥物濃度CL全身清除率CLPO 服清除率CLNR 非腎臟清除率CLR 腎臟清除率Cmax 最大血清/血漿藥物濃度Cmin 最小血清/血漿藥物濃度Cav 平均血清/血漿藥物濃度(計為 )Ctt時的藥物濃度Ct(最后) 當最后可檢測到時的藥物濃度Css 穩(wěn)態(tài)血清/血漿濃度DPO 口服藥物劑量
DIV 靜脈藥物劑量F絕對生物利用度fe％ 表示為劑量％的尿中回收的藥物級分ka 一級吸收率常數(shù)MRT 平均停留時間tlag 吸收的滯留時間tmax Cmax出現(xiàn)的時間t1/2 表觀極限半衰期Vss 分布容量(穩(wěn)態(tài))Vss/F基于非IV給藥的穩(wěn)態(tài)分布容量Vz/F 根據(jù)極限半衰期確定的分布容量(另外稱作V面積、Vβ)本發(fā)明涉及一種用于改善替普拉那維([R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺胺)的藥物動力學的新型方法，該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的替普拉那維或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維((2S,3S,5S)-5(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷)或其藥物上可接受的鹽的組合物。替普拉那維的結(jié)構(gòu)為
“藥物上可接受的”指的是從藥理學/毒理學觀點看對患者來說和從有關組合物、制劑、穩(wěn)定性、患者可接受性和生物利用度的物理/化學觀點看對制藥的藥劑師來說可接受的那些特性和/或物質(zhì)。
正如下面的實施例1和2中所述，已經(jīng)證實替普拉那維可降低利托那維的血藥濃度。因此，預計利托那維的濃度將會太低以致不能對替普拉那維的血漿濃度產(chǎn)生影響。然而，令人意外的是，已經(jīng)證實盡管導致了利托那維的血藥濃度降低，但是利托那維與替普拉那維共同給藥可導致替普拉那維的血漿濃度升高至一定程度，使得低劑量的替普拉那維與單獨的更高劑量的替普拉那維具有相同的治療作用。這一結(jié)果在考慮到替普拉那維對delavirdine的作用時是特別令人意外的(參見實施例3)。不同于利托那維，delavirdine抑制細胞色素P450單加氧酶(CYP3A)且由此預計它可降低清除率，從而增加由CYP3A代謝的藥物諸如替普拉那維的血藥濃度。然而，盡管替普拉那維可降低delavirdine的血藥濃度(正象它降低利托那維的血藥濃度那樣)，但是delavirdine不會影響替普拉那維的血漿濃度。
當聯(lián)合給藥時，可以將替普拉那維和利托那維配成可同時給藥的單獨的組合物或可以將替普拉那維和利托那維作為單一組合物給藥。
本發(fā)明的方法提供了利托那維和替普拉那維的共同給藥方法以便抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶且由此抑制病毒的復制。因此，本發(fā)明的方法用于治療感染了可導致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和/或相關疾病的人逆轉(zhuǎn)錄病毒諸如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2的毒株)或人T-細胞白血病病毒(HTLV-Ⅰ或HTLV-Ⅱ)的患者。因此，本發(fā)明的方法用于抑制人HIV蛋白酶且還用于抑制、治療或預防人的HIV感染或AIDS。
按照PCT申請?zhí)朩O94/14436中公開的方法可以證明化合物抑制HIV蛋白酶的能力。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種用于增加人體替普拉那維血藥濃度的方法，該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的替普拉那維或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維或其藥物上可接受的鹽的組合物。
術語人逆轉(zhuǎn)錄病毒(HRV)包括人免疫缺陷Ⅰ型病毒、人免疫缺陷Ⅱ型病毒或其毒株以及人T細胞白血病1型病毒和2型病毒(HILV-1和HILV-2)或?qū)Ρ绢I域技術人員來說是顯而易見的毒株，它們屬于相同或相關的病毒科且可在人體內(nèi)作為不同人逆轉(zhuǎn)錄病毒產(chǎn)生相似的生理作用。
待治療的患者大概是下列個體1)感染了通過血清中存在的可測定病毒抗體或抗原測定的人逆轉(zhuǎn)錄病毒中的一種或多種毒株和2)就HIV而言，患有無癥狀HIV感染或有癥狀AIDS確定感染諸如ⅰ)彌散性組織胞漿菌病、ⅱ)類銀屑病(isopsoriasis)、ⅲ)包括肺囊蟲性肺炎在內(nèi)的支氣管和肺念珠菌病、ⅳ)非霍金奇淋巴瘤或ⅴ)卡波西肉瘤且年齡低于60歲；或在外周血液中具有的絕對CD4+淋巴細胞計數(shù)低于500/mm3。治療過程由下列步驟組成在所有時間在患者體內(nèi)維持本發(fā)明所用的化合物的抑制濃度并持續(xù)至第二種有癥狀AIDS確定感染的發(fā)生表明需要另一種療法時為止。
更具體地，一種這類人逆轉(zhuǎn)錄病毒的實例是已被看作為人獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中病原體的人免疫缺陷病毒(HIV，也稱作HTLV-Ⅲ或LAY),P.Duesberg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,86:755(1989)。HIV含有逆轉(zhuǎn)錄病毒編碼的蛋白酶HIV-Ⅰ蛋白酶，它將融合多肽類切割成成熟病毒顆粒的功能性蛋白質(zhì)，E.P.Lillehoj等，J.Virology,62:3053(1988)；C.Debuck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84:8903(1987)。已經(jīng)將這種酶，即HIV-Ⅰ蛋白酶分類為天冬氨酰蛋白酶且它與諸如腎素這樣的其它天冬氨酰蛋白酶具有同源性，L.H.Pearl等，Nature 329:351(1987)；I.Katoh等，Nature 329:654(1987)。抑制HIV-Ⅰ蛋白酶可阻斷HIV的復制且由此用于治療人AIDS,E.D.Clerq,J.Med.Chem.29:1561(1986)。HIV-Ⅰ蛋白酶抑制劑用于治療無癥狀或有癥狀AIDS的HIV-感染個體。
因此，使替普拉那維的藥物動力學得到改善的本發(fā)明替普拉那維/利托那維聯(lián)合療法用于治療由逆轉(zhuǎn)錄病毒導致的疾病諸如人獲得性免疫缺陷疾病綜合征(AIDS)。
在1994年7月7日公開的PCT專利申請?zhí)朩O94/14436和1995年6月6日提交的美國專利申請順序號08/469,965中描述了可以制備利托那維((2S,3S,5S)-5(N-(N-((N-甲基-N-((2-異丙基-4-噻唑基)甲基)氨基)羰基)-L-纈氨酰)氨基)-2-(N-((5-噻唑基)甲氧基羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羥基己烷的方法，將這些文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。在1995年11月16日公開的PCT專利申請?zhí)朩O95/30670中描述了可以制備替普拉那維([R-(R*,R*)]-N-[3-[1-[5,6-二氫-4-羥基-2-氧-6-(2-苯乙基)-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]苯基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺胺)的方法，將該文獻的內(nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明方法中所用的替普拉那維和利托那維化合物可以是游離形式或帶有一個或多個剩余(未預先保護的)羧基、氨基、羥基或其它反應基的保護形式。保護基可以是本領域中公知的那些任意的保護基。在T.W.Greene的Protecting Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,(1981)；J.F.W.McOmie編輯的ProtectingGroups in Organic Chemistry,Pleum Press(1973)以及J.Fuhrhop和G.Benzlin的Organic Synthesis,Verlag Chemie(1983)中列舉了氮和氧保護基的實例。在氮保護基中包括的實例是叔丁氧基羰基(BOC)、芐氧基羰基、乙?；?、烯丙基、鄰苯二甲?；⑵S基、苯甲酰基、三苯甲游基等。
本發(fā)明的方法提供了替普拉那維和利托那維的藥物上可接受的鹽和/或水合物的用途。藥物上可接受的鹽指的是對于制藥的藥劑師來說將是顯而易見的在諸如制劑、穩(wěn)定性、患者可接受性和生物利用度這樣的性質(zhì)上與母體化合物相同的那些鹽。利托那維和替普拉那維的鹽可以包括二鹽諸如二鈉、二鉀和二鈣鹽，最優(yōu)選二鈉鹽。
本發(fā)明的方法用于治療感染了可導致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)和相關疾病的人免疫缺陷病毒(HIV)的患者。對于這一適應癥來說，可以通過口服、鼻內(nèi)、經(jīng)皮、皮下和非腸道(包括肌內(nèi)和靜脈內(nèi))途徑給予下述劑量的替普拉那維和利托那維。
在利托那維和替普拉那維的臨床藥物-藥物相互作用研究中研究了劑量范圍在100mg-500mg、每日各給藥2次(BID)的利托那維的劑量。證實所研究的全部利托那維劑量通過升高或提高替普拉那維的血漿濃度而對替普拉那維有實質(zhì)性的顯著影響。另外，通過改變替普拉那維的劑量也可以改變替普拉那維血漿濃度。這些結(jié)果表明通過不同的而充分確定的利托那維劑量組合可以獲得靶血漿替普拉那維。這種藥物動力學藥物相互作用因許多原因而在臨床上具有潛在的巨大重要性，包括-較高的替普拉那維抗病毒活性，這是因為抗病毒活性取決于血漿藥物濃度的大??；-降低給予的替普拉那維劑量的可能性，它可提高患者對抗病毒療法的依從性；-可能改善的安全性分布，這是因為可能需要較少的替普拉那維來引發(fā)所需的抗病毒作用。
以唯一可得到的商購利托那維片劑強度為基礎選擇每日給予2次的100mg的最低利托那維測試劑量。在該劑量濃度下，利托那維將替普拉那維的血漿濃度提高了近10倍。與100mg BID利托那維一起測定的替普拉那維最低平均波谷濃度超過了3μM，它高于所報導的替普拉那維的1μM的IC90 3倍。
由于利托那維提高替普拉那維血漿濃度的作用幾乎與所給予的利托那維的劑量大小成正比，所以可以預計30mg BID的利托那維劑量可將替普拉那維的濃度升高至1μM的最低靶治療閾值，它高于在沒有利托那維存在情況下觀察到的平均波谷替普拉那維大約3倍。
在確定利托那維給藥的上限值時，重要的是注意在500mg BID的利托那維劑量濃度下沒有獲得利托那維升高替普拉那維血漿濃度的最大作用或平頂曲線效應，且由此較高劑量的利托那維將會產(chǎn)生成比例提高的替普拉那維濃度。例如，在固定劑量的替普拉那維(600mg BID或900mg BID)下，與500mg BID利托那維共同給藥會導致波谷替普拉那維濃度升高，它高于對100mg BID利托那維所觀察到的濃度大約5倍。另外，在500mg BID利托那維固定劑量下的波谷替普拉那維血漿濃度按比例取決于替普拉那維劑量的大小。例如，1350mg BID替普拉那維的替普拉那維波谷濃度高于600mg BID替普拉那維的替普拉那維波谷濃度大約2倍，每種情況均與500mg BID利托那維共同給藥。由于療法的一種選擇可能是最大限度地降低替普拉那維的劑量，所以這些結(jié)果表明使用替普拉那維600mg BID/利托那維1000mg BID方案能實現(xiàn)使用替普拉那維1350mg BID/利托那維500mg BID方案觀察到的波谷替普拉那維血漿濃度。從這一分析推斷與1000mg劑量的利托那維一起給予低劑量的替普拉那維會導致在將利托那維與替普拉那維合并給藥的本研究中獲得的最高替普拉那維濃度，由此支持了1000mg利托那維的上限值。
可以進行相似的分析來支持降低替普拉那維的上限值。以使用在這些研究中測試的利托那維的最高劑量(500mg)的結(jié)果為基礎，所測試的替普拉那維的最低劑量產(chǎn)生了超過3μM的波谷濃度。由于替普拉那維的波谷血漿濃度取決于所給予的替普拉那維劑量的大小，所以這些結(jié)果表明低至200mg的替普拉那維劑量可成功地達到1μM的最低治療濃度。以所測試的利托那維的最低劑量(100mg)為基礎并假定需要替普拉那維靶波谷濃度與對所測試的最高劑量組合觀察到的濃度(替普拉那維1350mg BID/利托那維500mg BID)相同，那么預計需要6750mg(5×1350mg)的替普拉那維劑量。
因此，用于研究涉及替普拉那維和利托那維藥物動力學的藥物-藥物相互作用的這些合并的臨床研究結(jié)果支持了下列給藥限度BID給予約30mg-約1000mg劑量的利托那維且BID給予約200mg-約6750mg劑量的替普拉那維，相似地，可以如下每日1次給予替普拉那維/利托那維組合物約30mg-約2000mg劑量的利托那維和約200mg-約13500mg劑量的替普拉那維。
本領域技術人員會了解如何將本發(fā)明的化合物配制成合適的藥物劑型。所述劑型的實例包括諸如片劑或膠囊劑這樣的口服制劑或諸如無菌溶液這樣的非腸道制劑。
可以制備用于口服給藥的固體或液體劑型。通過將本發(fā)明的化合物與諸如滑石、硬脂酸鎂、磷酸二氫鈣、硅酸鎂鋁、硫酸鈣、淀粉、乳糖、阿拉伯膠、甲基纖維素或功能相似的藥物稀釋劑和載體這樣的常規(guī)成分混合來制備固體組合物。通過將本發(fā)明的化合物與惰性藥物稀釋劑混合并將該混合物置于合適大小的硬明膠膠囊中來制備膠囊劑。通過對本發(fā)明化合物的淤漿與諸如植物油或輕液體礦脂這樣的可接受的惰性油進行機器包囊來制備軟明膠膠囊。通過將本發(fā)明的化合物溶于含水載體并加入糖、芳香調(diào)味劑和防腐劑來制備糖漿劑。使用諸如乙醇這樣的水醇載體、諸如糖或糖精這樣合適的甜味劑和芳香調(diào)味劑制備酏劑。用含水載體和諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或甲基纖維素這樣的懸浮劑制備懸浮液。
在一個優(yōu)選的實施方案中，所用的劑型是自乳化藥物轉(zhuǎn)運系統(tǒng)(SEDDS)微乳制劑。有關SEDDS的具體描述可以在PCT專利申請，即1999年2月11日公開的國際公開號WO99/06044和WO99/06043中找到。SEDDS制劑允許替普拉那維以極高的濃度存在同時獲得改善的生物利用度?？雌饋碛蛇@種制劑產(chǎn)生的吸收程度的巨大提高不僅是因其可增溶替普拉那維的能力而且是因亞微粒顆粒形式藥物的釋放和分散所導致的。臨床研究還表明了表面活性劑/乳化劑在替普拉那維吸收中的重要性。
生物利用度的提高具有將現(xiàn)有制劑所要求的給藥單位數(shù)量有效地減少到原來的一半的潛能且對患者的依從性具有正面影響。還應注意的是在該制劑中應用游離酸形式的替普拉那維的附加優(yōu)點。
當通過非腸道給予本發(fā)明的化合物時，可以通過注射或通過靜脈輸注來給藥。通過將本發(fā)明的化合物溶于含水載體且在置于合適的可密封的小瓶或安瓿中之前對該溶液進行過濾滅菌來制備非腸道溶液。除使用無菌懸浮液載體且在將其懸浮于所述載體中之前用環(huán)氧乙烷或合適的氣體對本發(fā)明化合物滅菌外，以基本上相同的方式制備非腸道懸浮液。
本領域技術人員可以方便地確定確切的給藥途徑、劑量或給藥頻率且它們?nèi)Q于所治療患者的年齡、體重、一般身體狀況或其它特定的臨床癥狀。
替普拉那維與許多眾所周知的NRTIs、nNRTIs和Pis之間的有臨床意義的藥物-藥物相互作用的潛能在表1中給出。
雖然已經(jīng)一般性地描述了本發(fā)明，但是通過參照下列實施例更易于理解本發(fā)明，這些實施例的目的在于解釋而非用來限定本發(fā)明。
與單獨給予利托那維相比替普拉那維與利托那維組合物的給藥導致平均穩(wěn)態(tài)利托那維濃度下降約5倍。在與替普拉那維共同給藥后利托那維的中數(shù)Cmax值下降了3.8倍。當將利托那維與替普拉那維共同給藥時，與較短的表觀消除半衰期相關的利托那維的中數(shù)Cmin濃度比單獨給予利托那維低10倍以上。為了比較目的，應注意在本研究中與替普拉那維一起給藥后觀察到的利托那維血漿濃度低于在每日2次對HIV感染患者給予300mg劑量的利托那維中所公布的數(shù)值。利托那維濃度的下降和消除半衰期(t1/2)的縮短與預先由替普拉那維導致的代謝誘導作用一致。討論本研究結(jié)果揭示了涉及替普拉那維和利托那維的實質(zhì)性藥物動力學相互作用。已經(jīng)證實利托那維既可抑制屬于細胞色素P450 3A(CYP3A)底物的藥物的代謝(CYP3A是替普拉那維Ⅰ期代謝的主要P450同種型)又可通過P-糖蛋白抑制作用而影響吸收。同樣，已經(jīng)證實利托那維血漿濃度通過已知誘導代謝的化合物(諸如利福平)而降低。
然而，當共同給予具有這些合并特性的兩種藥物時，還遠不能夠清楚地預測定量作用。結(jié)果取決于包括各自給予的劑量在內(nèi)的許多因素。由于給出了這些忠告，所以預計低于本研究所用劑量的利托那維基本上足以增加替普拉那維的血漿濃度看來是合理的。例如，在以低至50mg劑量共同給予利托那維后，由Abbott Labs開發(fā)的一種新型HIV蛋白酶抑制劑ABT-378的濃度的增加超過了一定數(shù)量級。實施例2研究2替普拉那維和利托那維的藥物動力學藥物-藥物相互作用材料和方法受試者人數(shù)統(tǒng)計對多重劑量的隨機化的兩個治療組進行了研究以進一步探究蛋白酶抑制劑替普拉那維和利托那維之間的藥物動力學藥物-藥物相互作用潛能。以填充硬膠囊(HFC)的形式給予替普拉那維，該膠囊中含有150mg替普拉那維二鈉鹽的游離酸等價物和賦形劑；且以100-mg市售產(chǎn)品(Norvir)的形式給予利托那維。評估兩種固定劑量濃度的替普拉那維600mg BID和900mg BID。在整個研究期間兩組均連續(xù)接受指定劑量的替普拉那維。
在各劑量組內(nèi)，在單獨給予替普拉那維6天后開始以100mg BID的劑量同時給予利托那維。在預定時間期限后在各組中以逐步方式將利托那維的劑量進一步增加至300mg BID和500mg BID。在單獨給藥6天后獲得了替普拉那維的基線藥物動力學數(shù)據(jù)，且然后當與100mg或500mg利托那維共同給藥時在穩(wěn)態(tài)條件下獲得了替普拉那維基線藥物動力學數(shù)據(jù)。當與替普拉那維共同給藥時獲得了500mg BID劑量下的利托那維藥物動力學數(shù)據(jù)。評估與利托那維共同給藥時替普拉那維的藥物動力學并與基線數(shù)據(jù)進行比較，同時將利托那維數(shù)據(jù)與歷史數(shù)據(jù)進行比較。
在19位平均年齡30歲(19-52歲范圍)、身高177.1cm(162.6-190.5cm范圍)和體重76.7kg(57.3-95.0kg范圍)的健康志愿者(16位男性和3位女性)中進行了該項研究。18位受試者是白種人且1位受試者是黑人。13位受試者完成了本研究的所有方面(7/600mg替普拉那維和6/900mg替普拉那維)。藥物動力學分析以那些完成了基線評估和伴隨至少一個給藥期限的受試者為基礎。分析方法人血漿中的替普拉那維使用靈敏性和選擇性高效液相層析(HPLC)法進行了替普拉那維在人血漿中的定量。將含有內(nèi)標(IS)PNU-109011的乙腈溶液摻入血漿樣本(0.200mL)。通過離心分離變性蛋白質(zhì)并將上清液的等分試樣與注射小瓶中的0.15％三氟乙酸(TFA)溶液混合。開始將等分試樣(0.150mL)注射到短ZorbaxRX-C8柱，該柱通過柱轉(zhuǎn)換閥與分析柱ZorbaxRX-C8柱連接。流動相由乙腈∶甲醇∶0.1％TFA水溶液(40∶35∶25,v/v)組成。通過在260nm處的UV吸收度進行檢測。替普拉那維和IS的保留時間分別約為11.0和14.5分鐘。替普拉那維和IS的平均回收率分別約為96.6％和95.0％。人血漿中的利托那維使用一種有效的、靈敏的和特異的等度HPLC-UV法測定了血漿樣品的利托那維(A-84538)濃度。通過用乙酸乙酯混合物進行液-液萃取而從人血漿中提取利托那維和內(nèi)標(IS)。主分析物的保留時間為～7.0分鐘(利托那維)和～10.0分鐘(IS)。利托那維和內(nèi)標(IS)的平均回收率分別為101％和91.4％。藥物動力學和統(tǒng)計學方法使用標準非區(qū)室化技術測定了諸如AUC、Cmax、tmax、口服清除率和極限半衰期這樣的藥物動力學參數(shù)。結(jié)果替普拉那維對利托那維的作用將給予利托那維500mg BID和替普拉那維600mg BID或900mg BID后的中數(shù)利托那維血漿濃度描繪在附圖3中。將來源于各個受試者數(shù)據(jù)的利托那維藥物動力學概括在表4中。為了比較目的，該表中包括單獨給藥時利托那維的藥物動力學。本研究中利托那維和替普拉那維的聯(lián)合使用導致利托那維穩(wěn)態(tài)血漿濃度比單獨給予利托那維時下降約4倍。當將利托那維與替普拉那維一起給藥時，利托那維的中數(shù)Cmax值下降了2倍以上；而Cmin值下降了10倍以上。利托那維血漿濃度的下降和消除半衰期的縮短與由替普拉那維導致的代謝誘導作用一致。利托那維對替普拉那維的作用將單獨給予替普拉那維600mg BID和與利托那維100mg BID或利托那維500mg BID共同給藥后的中數(shù)替普拉那維濃度描繪在附圖4中。將來源于各個受試者數(shù)據(jù)的替普拉那維藥物動力學參數(shù)列在表5中。利托那維對替普拉那維的血漿濃度的定量作用與劑量相關。在伴隨給予利托那維100mg BID后替普拉那維的中數(shù)AUC值增加了約9倍且對于與利托那維500mg BID一起給藥來說增加了約14倍。在與利托那維100mg BID一起給藥后替普拉那維的中數(shù)波谷濃度增加了約9倍且對于利托那維500mg BID來說增加了約40倍。與單獨給予替普拉那維600mg BID相比，在分別伴隨給予利托那維100mg BID和500mgBID后，中數(shù)Cmax值分別增加了5倍和7倍。正如在評估替普拉那維1350mg BID和利托那維500mg BID的藥物動力學藥物-藥物相互作用的上述研究中所述，在伴隨給藥后沒有觀察到替普拉那維的表觀極限半衰期延長。
將單獨給予替普拉那維900mg BID和與利托那維100mg BID和利托那維500mg BID共同給藥后的中數(shù)替普拉那維濃度描繪在附圖5中。將來源于各個受試者數(shù)據(jù)的藥物動力學參數(shù)列在表5中。正如對替普拉那維600mg BID數(shù)據(jù)所觀察到的，利托那維對替普拉那維的血漿濃度的定量作用與劑量相關。在伴隨給予利托那維100mg BID后替普拉那維的中數(shù)AUC值增加了約8倍且對于與利托那維500mg BID一起給藥來說增加了約20倍。在與利托那維100mg BID一起給藥后替普拉那維的中數(shù)波谷濃度增加了約7倍且對于利托那維500mg BID來說增加了約45倍。與單獨給予替普拉那維900mg BID相比，在分別伴隨給予利托那維100mg BID和500mg BID后，中數(shù)Cmax值分別增加了5倍和10倍。在伴隨給藥后沒有觀察到替普拉那維的表觀極限半衰期延長。討論在伴隨給予替普拉那維1350mg BID和利托那維500mg BID的上述研究中證實了影響利托那維和替普拉那維的有意義的藥物動力學藥物-藥物相互作用。在本研究中應用聯(lián)合劑量的利托那維和替普拉那維進一步探究了這種藥物相互作用的藥物動力學方面。在共同給予測試的最低替普拉那維劑量(600mg BID)后，利托那維濃度明顯和基本上下降。這一發(fā)現(xiàn)與證明替普拉那維在寬劑量范圍內(nèi)誘導其自身代謝的上述研究結(jié)果一致。
此外，替普拉那維降低利托那維血漿濃度的作用與600-1350mgBID范圍的替普拉那維劑量的作用相似，這表明替普拉那維的酶誘導作用看來(實際上)達到了在或低于600mg BID下出現(xiàn)的平頂曲線效應。這一結(jié)果和上述與利托那維相互作用的研究結(jié)果支持了在與替普拉那維共同給藥后很可能不能達到利托那維的治療相關濃度的結(jié)論。
盡管在伴隨給予替普拉那維后觀察到利托那維的血漿濃度降低了約4倍，但是利托那維基本上和明顯增加了替普拉那維的血漿濃度。重要的是，低于治療HIV-感染所用劑量6倍的100mg劑量利托那維比單獨給予相同劑量的替普拉那維將替普拉那維濃度提高了近10倍。當與看來主要由對CYP3A受體的競爭性抑制所導致的相互作用一致時，替普拉那維濃度隨利托那維劑量的增加而進一步得到提高。同樣，在固定劑量的利托那維下，替普拉那維濃度隨替普拉那維劑量的增加而增加。例如，將本研究結(jié)果與利托那維500mg BID給藥后的M/3342/0009方案獲得的那些結(jié)果結(jié)合起來，當替普拉那維的劑量從600mg BID增加至1350mg BID時，替普拉那維的中數(shù)波谷濃度從14.3μM增加至42μM。因此，當共同給予替普拉那維和利托那維時，按照許多方式可以獲得替普拉那維的靶濃度且它們?nèi)Q于替普拉那維或利托那維劑量的大小。實施例3替普拉那維和Delavirdine的藥物動力學藥物-藥物相互作用材料和方法受試者人數(shù)統(tǒng)計本研究的目的是評估delavirdine給藥對替普拉那維藥物動力學的作用和替普拉那維給藥對delavirdine藥物動力學的作用。替普拉那維制劑是膠囊中的散裝藥物，所述膠囊含有300mg替普拉那維二鈉鹽的游離酸等價物，且delavirdine制劑是100-mg市售片劑(RESCRIPTORTablets)。按照1200mg BID給藥劑量給予替普拉那維并按照400mg TID給予delavirdine。在給藥7天后的穩(wěn)態(tài)藥物動力學條件下獲得了各藥物的基線藥物動力學數(shù)據(jù)。然后將各藥物共同給藥10天，此時重新評估各藥物的藥物動力學并與基線數(shù)據(jù)比較。在8位平均年齡40.7歲(26.3-53.9歲范圍)、身高169cm(158-179cm范圍)和體重70.2kg(59.9-82.6kg范圍)的健康志愿者(6位男性和2位女性)中進行了該項研究。所有受試者均是白種人。6位受試者完成了本研究的所有方面。藥物動力學分析以在這些受試者中獲得的結(jié)果為基礎。分析方法人血漿中的替普拉那維使用靈敏性和選擇性高效液相層析(HPLC)法進行了替普拉那維在人血漿中的定量。將含有內(nèi)標(IS)PNU-109011的乙腈溶液摻入血漿樣本(0.200mL)。通過離心分離變性蛋白質(zhì)并將上清液的等分試樣與注射小瓶中的0.15％三氟乙酸(TFA)溶液混合。開始將等分試樣(0.150mL)注射到短ZorbaxRX-C8柱，該柱通過柱轉(zhuǎn)換閥與分析柱ZorbaxRX-C8柱連接。流動相由乙腈∶甲醇∶0.1％TFA水溶液(40∶35∶25,v/v)組成。通過在260nm處的UV吸收度進行檢測。替普拉那維和IS的保留時間分別約為9.9和13.0分鐘。替普拉那維和IS的平均回收率分別約為96.6％和95.0％。人血漿中的Delavirdine使用一種有效的、靈敏的和特異的等度高效液相層析(HPLC)法測定了血漿樣品的delavirdine濃度一個是上限濃度范圍，而另一個是下限濃度范圍。通過用乙腈進行蛋白質(zhì)沉淀而從血漿中提取Delavirdine和內(nèi)標(IS；PNU-88822)。將上清液與緩沖液混合并直接注入。使用Brownlee氰基保護柱和分析柱DuPont ZorbaxSB CN進行層析分離。流動相由10mM KH2PO4(pH6.0)∶乙腈∶甲醇(20∶7∶7)組成，以1.5mL/分鐘的流速通過。通過使用295nm的激發(fā)波長的熒光和418nm處的發(fā)射濾光器來檢測分析物。主分析物的保留時間為～7.5分鐘(IS)和～8.5分鐘(delavirdine)。藥物動力學和統(tǒng)計學方法使用標準非區(qū)室化技術測定諸如AUC、Cmax、tmax、口服清除率和極限半衰期這樣的藥物動力學參數(shù)。使用Wilcoxon’s Signed RankTest評估了有關藥物動力學參數(shù)的治療作用。結(jié)果Delavirdine對替普拉那維的作用正如表7中所示，Delavirdine對替普拉那維的藥物動力學沒有影響。替普拉那維對Delavirdine的作用相反，正如附圖6中所示和表8中所概括的，共同給予替普拉那維導致了如delavirdine血漿濃度明顯增加所反映的delavirdine清除率的大大增加。當與替普拉那維共同給藥時，delavirdine的中數(shù)波谷濃度比單獨給予delavirdine低100倍以上；delavirdine的中數(shù)auc值降低了20倍以上。這種對delavirdine的作用的大小類似于上述共同給予利福平和delavirdine所觀察到的結(jié)果。這些結(jié)果與由替普拉那維給藥所導致的酶誘導作用一致并表明了對與替普拉那維相互作用的其它cyp3a底物的潛能。可以通過這種如下充分預計可抑制cyp3a的delavirdine血漿濃度的實質(zhì)性下降來部分地解釋delavirdine對替普拉那維藥物動力學作用缺乏的。討論delavirdine是一種非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，已獲準與合適的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥聯(lián)用治療HIV-1感染。已經(jīng)證實delavirdine在體外可非競爭性地抑制CYP3A。正如系列紅霉素呼吸試驗所估測的，在體內(nèi)以200、300和400mg TID對HIV-1感染患者給予delavirdine可對CYP3A產(chǎn)生快速而明顯的抑制作用。還證實delavirdine可導致由諸如沙奎那韋和indinavir這樣的CYP3A代謝的其它藥物的清除率明顯下降，該結(jié)果與由delavirdine導致的代謝抑制一致。相反，已經(jīng)證實誘導CYP3A活性的藥物可增加delavirdine的清除率。例如，delavirdine與利福布丁和利福平的共同給藥可使delavirdine的清除率明顯增加而delavirdine的血漿濃度相應降低。
體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)已經(jīng)證實替普拉那維是一種酶的誘導物；在本研究中共同給予的替普拉那維降低delavirdine血漿濃度的作用進一步支持了這些發(fā)現(xiàn)。delavirdine血漿濃度的降低是明顯的。當delavirdine與替普拉那維共同給藥時，與基線delavirdine濃度相比，delavirdine中數(shù)波谷濃度降低了100倍以上且中數(shù)delavirdine AUC值降低了20倍以上。盡管在上述研究中已經(jīng)證實delavirdine可導致本研究中由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度明顯升高，但是在穩(wěn)態(tài)給藥條件下delavirdine對替普拉那維濃度沒有影響。特別是當涉及相同的同種型時，本研究結(jié)果使在預測與已知為酶抑制劑(諸如delavirdine)的藥物相伴給予已知為酶誘導物的藥物(例如替普拉那維)的藥物動力學結(jié)果中所涉及的復雜性突出。
除在下列說明和實施例中特別描述的之外，顯然可以實施本發(fā)明。根據(jù)上述教導能夠?qū)Ρ景l(fā)明作大量改善和改變且由此它們均屬于本發(fā)明的范圍。將本文所引的所有公開文獻的全部公開內(nèi)容引入作為參考。實施例4替普拉那維SEDDS和利托那維口服溶液的藥物動力學藥物-藥物相互作用材料和方法對治療組(單獨的替普拉那維或替普拉那維和利托那維)進行兩個獨立的多重劑量的研究以便評估替普拉那維與奈韋拉平或efavirenz之間的藥物動力學藥物-藥物相互作用潛能。在各研究組的前7天期限中，每日2次(BID)單獨給予1250mg替普拉那維或與200mg利托那維一起給藥后評估替普拉那維的藥物動力學。以250-mg SEDDS軟彈性膠囊的形式給予替普拉那維并以80mg/mL市售口服溶液的形式給予利托那維(Norvir)。在給藥7天后的穩(wěn)態(tài)條件下獲得了藥物動力學分布。在48位平均年齡32歲(19-55歲范圍)、身高176cm(155-193cm范圍)和體重77kg(59-95kg范圍)的健康志愿者(39位男性、9位女性)中進行了這些研究。44位受試者是白種人、2位是黑人且2位是亞洲人。分析方法人血漿中的替普拉那維使用靈敏性和選擇性高效液相層析(HPLC)法進行了替普拉那維在人血漿中的定量。將含有內(nèi)標(IS)PNU-109011的乙腈溶液摻入血漿樣本(0.200mL)。通過離心分離變性蛋白質(zhì)并將上清液的等分試樣與注射小瓶中的0.15％三氟乙酸(TFA)溶液混合。開始將等分試樣(0.150mL)注射到短ZorbaxRX-C8柱上，該柱通過柱轉(zhuǎn)換閥與分析柱ZorbaxRX-C8柱連接。流動相由乙腈∶甲醇∶0.1％TFA水溶液(40∶35∶25,v/v)組成。通過在260nm處的UV吸收度進行檢測。替普拉那維和IS的保留時間分別約為11.0和14.5分鐘。替普拉那維和IS的平均回收率分別約為96.6％和95.0％。人血漿中的利托那維使用一種與檢測用三聯(lián)四極質(zhì)譜儀連接的有效的、靈敏的和特異的HPLC系統(tǒng)來測定血漿樣品的利托那維(A-84538)濃度。將內(nèi)標(IS)indinavir摻入人血漿(0.200mL)、緩沖并加入條件固相萃取柱柱體(SPE)中。在從SPE上洗脫后，用C-18AR分析柱進行層析分離；流動相是甲醇和25mM乙酸銨梯度。通過加熱噴霧器接口引入樣品，對在722(分子離子)和296m/z(產(chǎn)物離子)處的利托那維與在614(分子離子)和421m/z(產(chǎn)物離子)處的IS進行多重反應監(jiān)測，以陽離子形式操作。保留時間約為1.5分鐘。利托那維和IS的平均回收率分別為71.0％和91.5％。藥物動力學和統(tǒng)計學方法使用標準非區(qū)室化技術測定諸如AUC、Cmax、tmax、口服清除率和極限半衰期這樣的藥物動力學參數(shù)。結(jié)果利托那維對替普拉那維的作用在替普拉那維單獨給藥(1250mg BID)和與利托那維共同給藥(200mg BID)后的平均(SD)替普拉那維血漿濃度如附圖7中所示。將來源于各個受試者數(shù)據(jù)的藥物動力學估計值列在表9中。在接受替普拉那維與利托那維口服溶液的患者中替普拉那維的中數(shù)AUC值比單獨接受替普拉那維的受試者高約11倍且中數(shù)替普拉那維Cmin高約75倍。在與利托那維相伴給藥后的中數(shù)Cmax值增加了約5倍。正如在共同給予替普拉那維HFC和利托那維膠囊的上述研究中所觀察到的，替普拉那維的表觀極限半衰期沒有受到利托那維的顯著影響。
將給予利托那維口服溶液200mg BID與替普拉那維1250mg BID后的中數(shù)(范圍)利托那維藥物動力學參數(shù)列在表10中。對于這種聯(lián)合用藥來說，中數(shù)利托那維的AUC、Cmin和Cmax分別比單獨給予每日2次500-mg劑量的利托那維低12倍、54倍和10倍。利托那維的表觀消除半衰期也比單獨給予利托那維下降，這與由替普拉那維產(chǎn)生的代謝誘導作用一致。討論將替普拉那維SEDDS SEC和利托那維口服溶液聯(lián)合使用也證明了利托那維對上述使用不同形式的兩種藥物(替普拉那維二鈉鹽HFC和利托那維膠囊)所觀察到的替普拉那維藥物動力學的顯著作用。比治療HIV-1感染中所用劑量低3倍的200mg劑量利托那維比單獨給予相同劑量(1250mg BID)替普拉那維將替普拉那維穩(wěn)態(tài)濃度增加了10倍以上。盡管在有替普拉那維存在的情況下利托那維濃度顯著下降，但是仍能觀察到這一作用。
表1替普拉那維藥物-藥物相互作用潛能
表1(續(xù))替普拉那維藥物-藥物相互作用潛能
表2．給予替普拉那維1350mg BID后的中數(shù)(范圍)替普拉那維藥物動力學參數(shù)(n=10)
*nc=未計算的+諧振平均值++無法以可接受的精確度計算的表3．給予利托那維500mg BID后的中數(shù)(范圍)利托那維藥物動力學參數(shù)(n=10)
*NS=沒有顯著性差異(p＞.05)；nc=未計算的+諧振平均值表4．利托那維500mg BID與替普拉那維共同給藥后的中數(shù)(范圍)利托那維藥物動力學參數(shù)
*取自M/3342/0009方案的結(jié)果+N=7++N=6ξ諧振平均值表5．單獨給予替普拉那維600mg BID或與利托那維共同給藥后的中數(shù)(范圍)替普拉那維藥物動力學參數(shù)(n=7)
*諧振平均值表6．單獨給予替普拉那維900mg BID或與利托那維共同給藥后的中數(shù)(范圍)替普拉那維藥物動力學參數(shù)(n=6)
*諧振平均值表7.給予替普拉那維1200mg BID后的中數(shù)(范圍)替普拉那維藥物動力學參數(shù)
*NS=沒有顯著性差異(p＞.05)
表8．給予Delavirdine甲磺酸鹽400mg TID后的中數(shù)(范圍)Delavirdine藥物動力學參數(shù)
*NS=沒有顯著性差異(p＞.05)表9．單獨給予替普拉那維SEDDS SEC 1250mg BID或與利托那維口服溶液200mg BID共同給藥后的中數(shù)(范圍)替普拉那維藥物動力學參數(shù)
表10．利托那維口服溶液200mg BID與替普拉那維SEDDS SEC 1250mgBID共同給藥后的中數(shù)(范圍)利托那維藥物動力學參數(shù)
*N=2權利要求
1．一種用于改善替普拉那維的藥物動力學的方法，該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的替普拉那維或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維或其藥物上可接受的鹽的組合物。
2．權利要求1的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約6750mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約1000mg的利托那維。
3．權利要求1的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約900mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約500mg的利托那維。
4．權利要求1的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約900mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約300mg的利托那維。
5．權利要求1的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約600mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約500mg的利托那維。
6．權利要求1的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約600mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約300mg的利托那維。
7．權利要求1的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約600mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約100mg的利托那維。
8．一種用于增加人體替普拉那維血藥濃度的方法，該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的替普拉那維或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維或其藥物上可接受的鹽的組合物。
9．權利要求8的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約6750mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約1000mg的利托那維。
10．權利要求8的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約900mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約500mg的利托那維。
11．權利要求8的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約900mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約300mg的利托那維。
12．權利要求8的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約600mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約500mg的利托那維。
13．權利要求8的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約600mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約300mg的利托那維。
14．權利要求8的方法，其中所述的治療有效量的替普拉那維約為200mg-約600mg的替普拉那維且所述的治療有效量的利托那維約為30mg-約100mg的利托那維。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于改善替普拉那維的藥物動力學的新型方法,該方法包括對需要這類治療的人給予治療有效量的替普拉那維或其藥物上可接受的鹽和治療有效量的利托那維或其藥物上可接受的鹽的組合物。
文檔編號A61K38/55GK1324237SQ99812358
公開日2001年11月28日 申請日期1999年10月29日 優(yōu)先權日1998年11月4日
發(fā)明者J·J·菲瑞, J·R·鮑德溫, M·T·柏林 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司