專利名稱：新的效應(yīng)物綴合物、其制備方法及藥物用途的制作方法
對(duì)結(jié)合區(qū)域的識(shí)別的理解的發(fā)展，特別是在針對(duì)特異性腫瘤抗原的單克隆抗體或其片段的領(lǐng)域中，使得能夠考慮通過(guò)在目標(biāo)部位處特異性地釋放抗腫瘤活性劑來(lái)選擇性治療腫瘤。
對(duì)于其中高活性(毒性)的活性劑(效應(yīng)物)偶聯(lián)在高分子的、腫瘤特異性的識(shí)別單位(例如抗體)上的此等方法而言，一個(gè)前提條件是該綴合物(其最小組分以識(shí)別單位和效應(yīng)物為代表)在到達(dá)目標(biāo)部位(腫瘤)之前基本上是無(wú)活性的。到達(dá)目標(biāo)部位時(shí)，該綴合物與細(xì)胞表面結(jié)合，并任選在整個(gè)復(fù)合物的預(yù)先內(nèi)在化后，釋放活性成分。
但是，由于抗體不能充分地滲入腫瘤中以及與相應(yīng)腫瘤有關(guān)的抗原在腫瘤組織中的多相分散，對(duì)實(shí)體瘤的成功治療，特別是用單克隆抗體治療，仍是有限的。
按照特異性的方式攻擊腫瘤-血管系統(tǒng)，則可避免這些限制。小于約2mm3體積的腫瘤的生長(zhǎng)取決于新血管形成。隨后的腫瘤生長(zhǎng)基于完整無(wú)損的血管系統(tǒng)，其確保養(yǎng)分的輸送以及廢產(chǎn)物的排除。因此，選擇性地破壞該系統(tǒng)應(yīng)可以導(dǎo)致腫瘤壞死。對(duì)腫瘤的血管系統(tǒng)的攻擊相對(duì)于對(duì)腫瘤本身的直接攻擊具有許多優(yōu)點(diǎn)。與腫瘤細(xì)胞相比，內(nèi)皮細(xì)胞更易于接近，這是因?yàn)闆](méi)有必要滲入腫瘤組織。單個(gè)腫瘤血管的損壞可導(dǎo)致數(shù)千個(gè)腫瘤細(xì)胞的壞死。為破壞腫瘤血管，無(wú)需殺死所有的內(nèi)皮細(xì)胞。特異性攻擊腫瘤中或其附近的內(nèi)皮細(xì)胞可以使全身性的副作用最小化。內(nèi)皮細(xì)胞在遺傳上是非常穩(wěn)定的，因此對(duì)腫瘤治療劑發(fā)生抗藥性的幾率很低。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，足以意外地發(fā)現(xiàn)通過(guò)不同的連接劑可將化學(xué)上非常敏感、高度官能化的埃坡霉素類活性劑及其類似物在該活性劑的不同位置中與高分子的識(shí)別單位連接在一起。
因此，本發(fā)明的目的是1、發(fā)現(xiàn)將選自埃坡霉素結(jié)構(gòu)類化合物以及埃坡霉素衍生物的高活性活性劑與合適的連接劑連接在一起的方法，2、合成合適的連接劑，3、研制出將這些埃坡霉素-連接劑綴合物與識(shí)別單位如單克隆抗體或其片段連接在一起以形成免疫綴合物的方法，該免疫綴合物在化學(xué)上和代謝上對(duì)于研制因?yàn)槎际亲銐蚍€(wěn)定的，而且在它們的治療范圍、作用和/或不希望的副作用的選擇性和/或活性程度方面都優(yōu)于埃坡霉素類化合物或埃坡霉素衍生物。
本發(fā)明由此包括以下通式I的效應(yīng)物綴合物 其中R1a、R1b相互獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)m基團(tuán)，其中m是2-5，R2a、R2b相互獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)n基團(tuán)，其中n是2-5，或C2-C10烯基、或C2-C10炔基，R3是氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，以及R4a、R4b相互獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)p基團(tuán)，其中p是2-5，R5是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O?；?、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、?；?1，2、或CH2Hal，Hal是鹵原子，R6、R7分別是氫，或一起代表額外的鍵，或一起代表氧原子，或一起代表NH基團(tuán)，或一起代表N-烷基，或一起代表CH2基團(tuán)，以及G是氧原子或CH2，D-E是基團(tuán)H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、CH(OH)-CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、 O-CH2，或者如果G代表CH2基團(tuán)，則D-E還是CH2-O，W是基團(tuán)C(＝X)R8，或二環(huán)或三環(huán)芳香或雜芳香基團(tuán)，L3是氫，或者如果W中的基團(tuán)包含羥基，則與其形成基團(tuán)O-L4，或者如果W中的基團(tuán)包含氨基，則與其形成基團(tuán)NR25-L4，R25是氫或C1-C10烷基，X是氧原子，或兩個(gè)OR20基團(tuán)，或C2-C10直鏈或支鏈的亞烷基二氧基，或H/OR9，或CR10R11基團(tuán)，R8是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、鹵素或CN，以及R9是氫或保護(hù)基PGX，R10、R11相互獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或與亞甲基碳原子一起形成5-7元碳環(huán)，Z可代表氧或H/OR12，R12可代表氫或保護(hù)基PGZ，A-Y可代表基團(tuán)O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2，R20可代表C1-C20烷基，R21可代表氫原子或C1-C10烷基，PGX、PGY和PGZ可代表保護(hù)基PG，以及L1、L2和L4可相互獨(dú)立地代表氫、基團(tuán)C(＝O)Cl、基團(tuán)C(＝S)Cl、基團(tuán)PGY或者通式(III)或(IV)的連接體，條件是至少一個(gè)取代基L1、L2或L4代表通式(III)或(IV)的連接體；通式(III)的連接體具有以下結(jié)構(gòu) 其中T可代表氧或硫，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝O)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝S)-或NR24a，o可代表0-15，V可代表一個(gè)鍵、芳基、以下基團(tuán) 或以下基團(tuán) s可代表0-4，Q可代表一個(gè)鍵、O-C(＝O)-NR24c、O-C(＝S)-NR24c、 或 R22可代表氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氫或C1-C10烷基，R24a、R24b和R24c可相互獨(dú)立地代表氫或C1-C10烷基，q可代表0-15，
FG1可代表C1-C10烷基-S3、 或CO2H，通式(IV)的連接體具有以下結(jié)構(gòu) 其中T可代表氧或硫，W1、W2是相同或不同的并可代表氧或NR24a，o可代表0-5，R22可代表氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氫、或C1-C10烷基，R24a可代表氫或C1-C10烷基，R27可代表鹵素、CN、NO2、CO2R28或OR28，R28可代表氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，q可代表0-5，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-或C1-C20烷基，r可代表0-20，F(xiàn)G1可代表C1-C10烷基-S3， 或CO2H
其為單個(gè)異構(gòu)體或者不同異構(gòu)體的混合物和/或藥物學(xué)上可接受的鹽。
另外，本發(fā)明描述通式(I)之效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物的制備，其中該綴合物中的取代基具有如上所述的定義，但是至少一個(gè)基團(tuán)FG1被基團(tuán)FG2a或FG2b置換，其中FG2a或FG2b可具有以下含義FG2a-S-S-， FG2b-CONH-，而且識(shí)別單位是通過(guò)硫原子與基團(tuán)FG2a綴合的，其中所述的硫原子是該識(shí)別單位的組成部分，或者通過(guò)基團(tuán)FG2b的酰胺官能團(tuán)，其中所述的氮原子是該識(shí)別單位的組成部分；其中該識(shí)別單位可例如是肽、可溶性的受體、細(xì)胞因子、淋巴因子、適配子(aptamer)、spiegelmer、重組蛋白、框架結(jié)構(gòu)(a framework structure)、單克隆抗體或單克隆抗體的片段。
根據(jù)本發(fā)明，上述效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物可包含一個(gè)或者多個(gè)識(shí)別單位；在此情況下，屬于綴合物的識(shí)別單位可以是相同或不同的。優(yōu)選的是，綴合物的識(shí)別單位是相同的。
根據(jù)本發(fā)明的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物可以其α-、β-或γ-環(huán)糊精包合物的形式或者以脂質(zhì)體或聚乙二醇化(pegylated)組合物的形式使用。
根據(jù)本發(fā)明的綴合物優(yōu)選用于治療與增殖性過(guò)程有關(guān)的疾病。例如，可以治療不同的腫瘤，治療炎性和/或神經(jīng)變性疾病如多發(fā)性硬化或阿爾茨海默氏病，治療與血管生成有關(guān)的疾病如實(shí)體瘤的生長(zhǎng)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或者或眼底疾病。
式I之埃坡霉素類化合物、其前體和衍生物的制備是根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行的，例如以下文獻(xiàn)中描述的方法DE 19907588、WO 98/25929、WO 99/58534、WO 99/2514、WO 99/67252、WO 99/67253、WO 99/7692、EP 99/4915、WO 00/485、WO 00/1333、WO 00/66589、WO 00/49019、WO 00/49020、WO 00/49021、WO00/71521、WO 00/37473、WO 00/57874、WO01/92255、WO 01/81342、WO01/73103、WO 01/64650、WO 01/70716、US6204388、US 6387927、US 6380394、US 02/52028、US 02/58286、US 02/62030、WO 02/32844、WO 02/30356、WO02/32844、WO 02/14323、和WO 02/8440。
作為烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R20、R21、R22、R23、R24a、R24b、R24c、R25和R16，可以考慮具有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、和癸基。
烷基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R20、R21、R22、R23、R24a、R24b、R24c、R25和R26也可以是全氟代的或者被以下基團(tuán)取代1-5個(gè)鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其可以被1-3個(gè)鹵原子取代)。
作為芳基R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R22、R26和V，合適的是經(jīng)取代和未取代的碳環(huán)或者含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，例如苯基、萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基、噠嗪基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、苯并噻唑基或苯并噁唑基，這些基團(tuán)可被一個(gè)或者多個(gè)以下基團(tuán)取代鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20酰基或C1-C20?；趸Ｈ绻皇狗枷阈再|(zhì)丟失，雜原子也可被氧化，例如氧化吡啶基為吡啶基-N-氧化物。
作為二環(huán)和三環(huán)芳基W，合適的是取代及未取代的碳環(huán)或具有一個(gè)或多個(gè)雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，如萘基、蒽基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并噁嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、噻吩并吡啶基、吡啶并吡啶基、苯并吡唑基、苯并三唑基、或二氫吲哚基，這些基團(tuán)可在一個(gè)或多個(gè)位置處被鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；駽1-C20?；趸〈?。如果不使芳香性質(zhì)丟失，雜原子也可被氧化，例如喹啉基被氧化為喹啉基-N-氧化物。
R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、R5、R8、R10、R11、R22、和R26中的芳烷基可在環(huán)中包含最多14個(gè)碳原子，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子，而且在烷基鏈中包含1-8個(gè)原子，優(yōu)選1-4個(gè)原子。作為芳烷基，合適的例如是芐基、苯基乙基、萘基甲基、萘基乙基、呋喃基甲基、噻吩基乙基或吡啶基丙基。環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)位置處被鹵素、OH、O-烷基、CO2H、CO2-烷基、-NH2、-NO2、-N3、-CN、C1-C20烷基、C1-C20?；駽1-C20?；趸〈?br> 作為保護(hù)基PG的代表，例如可以是三(C1-C20烷基)甲硅烷基、二(C1-C20烷基)-芳基甲硅烷基、(C1-C20烷基)-二芳基甲硅烷基、三(芳烷基)-甲硅烷基、C1-C20烷基、C2-C20烯基、C4-C7環(huán)烷基，它們可另外在環(huán)中包含氧原子、芳基、C7-C20芳烷基、C1-C20?；⒎佳趸?、C1-C20烷氧基羰基、C1-C20烷基磺?；约胺蓟酋；?。
對(duì)于保護(hù)基PG而言，作為烷基、甲硅烷基和?；梢蕴貏e考慮本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那些基團(tuán)。優(yōu)選的是可容易地由相應(yīng)的烷基和甲硅烷基醚中斷裂的烷基或甲硅烷基，例如甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、芐基、對(duì)硝基芐基、和對(duì)甲氧基芐基、以及烷基磺?；头蓟酋；?。作為烷氧基羰基，合適的例如是三氯乙氧基羰基(Troc)。作為酰基，合適的例如是甲?；?、乙?；?、丙?；惐；?、三氯甲基羰基、新戊酰基、丁?；虮郊柞；?，這些基團(tuán)可被氨基和/或羥基取代。
作為氨基保護(hù)基PG，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的基團(tuán)都是合適的。例如，可以是Alloc、Boc、Z、芐基、f-Moc、Troc、stabase或benzostabase基團(tuán)。
作為鹵素原子，可以是氟、氯、溴或碘。
?；砂?-20個(gè)碳原子，其中優(yōu)選甲酰基、乙?；⒈；?、異丙?；托挛祯；?br> 對(duì)于X有可能的C2-C10亞烷基-αω-二氧基優(yōu)選為亞乙基縮酮或新戊基縮酮基。
優(yōu)選的通式I化合物是，其中A-Y代表O-C(＝O)或NR21-C(＝O)；D-E代表H2C-CH2基團(tuán)；G代表CH2基團(tuán)；Z代表氧原子；R1a、R1b分別代表C1-C10烷基或一起形成-(CH2)p基團(tuán)，其中p等于2或3或4；R2a、R2b相互獨(dú)立地代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基；R3代表氫；R4a、R4b相互獨(dú)立地代表氫或C1-C10烷基；R5代表氫、或C1-C4烷基或CH2OH或CH2NH2或CH2N(烷基、?；?1，2或CH2Hal；R6和R7一起代表額外的鍵或一起代表NH基團(tuán)或一起代表N-烷基或一起代表CH2基團(tuán)或一起代表氧原子；W代表基團(tuán)C(＝X)R8或2-甲基苯并噻唑-5-基或2-甲基苯并噁唑-5-基或喹啉-7-基或2-氨甲基苯并噻唑-5-基或2-羥甲基苯并噻唑-5-基或2-氨甲基苯并噁唑-5-基或2-羥甲基苯并噁唑-5-基；X代表CR10R11；R8代表氫C1-C4烷基或氟原子或氯原子或溴原子；R10/R11代表氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基或氫/2-甲基噁唑-4-基或氫/2-氨甲基噻唑-4-基或氫/2-氨甲基噁唑-4-基或氫/2-羥甲基噻唑-4-基或氫/2-羥甲基噁唑-4-基。
作為通式(III)的連接體，化合物還優(yōu)選其中V代表一個(gè)鍵或芳基或以下基團(tuán) Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) 以及o等于0-4。
特別的化合物是，其中V代表一個(gè)鍵或芳基或以下基團(tuán) Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) o等于0、2或3；s等于1；以及T是氧原子。
作為通式(IV)的連接體，化合物優(yōu)選其中o是0-4，而q是0-3。特別優(yōu)選的通式(IV)化合物是，其中o為0、2或3；W1是氧原子；q等于0；R22是氫、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氫或C1-C3烷基；R4a是氫或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氫或C1-C5烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)-。
作為用作識(shí)別單位的重組蛋白，例如合適的是衍生于抗體結(jié)合區(qū)域，所謂的CDR。
作為用作識(shí)別單位的框架結(jié)構(gòu)，例如合適的是非衍生于抗體的高分子結(jié)構(gòu)。例如可以是3型纖連蛋白的結(jié)構(gòu)和晶體蛋白的結(jié)構(gòu)。
作為識(shí)別單位的單克隆抗體片段，例如合適的是單鏈Fv、Fab、F(ab)2以及重組的多聚體。
作為優(yōu)選的識(shí)別單位，可以考慮那些例如適合于識(shí)別和/或診斷和/或治療實(shí)體瘤以及血細(xì)胞生成系統(tǒng)的惡性疾病的識(shí)別單位。
作為另外優(yōu)選的識(shí)別單位，可以考慮那些選擇性識(shí)別疾病特異性血管系統(tǒng)、優(yōu)選血管生成的識(shí)別單位。
表1列出了用于治療實(shí)體瘤的特別優(yōu)選識(shí)別單位的例子。
表1
對(duì)于治療血液學(xué)腫瘤特別優(yōu)選的識(shí)別單位還可以是抗體或抗體片段，如CD19、CD20、CD40、CD22、CD25、CD5、CD52、CD10、CD2、CD7、CD33、CD38、CD40、CD72、CD4、CD21、CD5、CD37和CD30。
對(duì)于抗血管生成治療特別優(yōu)選的識(shí)別單位還可以是抗體或抗體片段，如VCAM、CD31、E1AM、內(nèi)皮因子(endoglin)、VEGFRI/II、amp3、Tie1/2、TES23(CD44ex6)、磷脂酰絲氨酸、PSMA、VEGFR/VEGF復(fù)合物或ED-B-纖連蛋白。
以下的化合物根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選用作效應(yīng)物單元(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基]-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基苯并噻唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，
(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮。
在包含上述組成部分之一的根據(jù)本發(fā)明的通式(I)化合物中，上述組成部分中的氫原子在式(I)中的所示位置被基團(tuán)L1-L3置換，其中L1-L3具有如上所述的定義。
本發(fā)明還涉及通式III1的連接體RG1-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III1其中RG1可以是O＝C＝N基團(tuán)或S＝C＝N基團(tuán)，而o、V、q和FG1與以上所述定義相同；以及通式III2的連接體RG2-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III2，其中RG2可以是Hal-C(＝T)-CHR22或Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基團(tuán)或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)；R26可以是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而o、V、q和FG1與以上所述定義相同；通式III3的連接體RG3-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III3，其中RG3可以是OH或NHR24a或COOH基團(tuán)，而o、V、q和FG1與以上所述定義相同；但條件是不包括化合物1-(4-氨基-苯基)-吡咯-2，5-二酮。
本發(fā)明還涉及通式(IV1)的連接體 其中RG1是O＝C＝N或S＝C＝N基團(tuán)，而o、q、r、W2、R27、U和FG1與權(quán)利要求1中的定義相同；或通式(IV2)的連接體 其中RG2可以是Hal-C(＝T)-CHR22或Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基團(tuán)或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)；R26可以是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而R22、R23、T、o、q、r、W2、R27、U和FG1與權(quán)利要求1中的定義相同；或通式(IV3)的連接體 其中RG3可以是OH或NHR24a或COOH基團(tuán)，而R24a、o、q、r、W2、R27、U和FG1與權(quán)利要求1中的定義相同。
根據(jù)本發(fā)明，通式III1、III2或III3的連接體優(yōu)選是，其中V代表一個(gè)鍵或芳基，o等于零，而T是氧原子。
另外，根據(jù)本發(fā)明的通式III1、III2或III3的連接體優(yōu)選是，其中V代表一個(gè)鍵或芳基或以下基團(tuán) Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) 以及o是0-4。
以上特別優(yōu)選的是以下連接體，其中V代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) o等于0、2或3；s等于1；而T是氧原子。
另外，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是如下的通式IV1、IV2或IV3的連接體，其中o是0-4，而q是0-3。以上特別優(yōu)選的連接體是其中o為0、2或3；W1是氧原子；q等于0；R22是氫、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氫或C1-C3烷基；R24a是氫或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氫或C1-C3烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)。
另外，本發(fā)明涉及以下方法使通式III1或IV1的連接體與通式I的化合物反應(yīng)，其中不必滿足L1、L2或L4基團(tuán)中至少一個(gè)代表連接體的條件，而且L1和/或L2和/或L4定義為氫原子，而且對(duì)于反應(yīng)不是必需的游離羥基和/或氨基任選被保護(hù)；使通式III2或IV1的連接體與通式I的化合物反應(yīng)，其中不必滿足L1、L2或L4基團(tuán)中至少一個(gè)代表連接體的條件，而且L1和/或L2和/或L4定義為氫原子，而且對(duì)于反應(yīng)不是必需的游離羥基和/或氨基任選被保護(hù)；或使通式III3或IV3的連接體與通式I的化合物反應(yīng)，其中不必滿足L1、L2或L4基團(tuán)中至少一個(gè)代表連接體的條件，而且L1和/或L2和/或L4定義為C(＝O)Hal或C(＝S)Hal基團(tuán)，而且對(duì)于反應(yīng)不是必需的游離羥基和/或氨基任選被保護(hù)。
本發(fā)明還涉及通式I化合物在如上所述的方法中的應(yīng)用，其中各取代基具有如上所述的定義，但是不必滿足L1、L2或L4基團(tuán)中至少一個(gè)代表通式III或IV的連接體的條件，而且至少一個(gè)取代基L1、L2或L4代表氫、C(＝O)Cl或C(＝S)Cl基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及通式I化合物在制備如上所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物中的應(yīng)用，其中各取代基具有如上所述的定義，但是不必滿足L1、L2或L4基團(tuán)中至少一個(gè)代表通式III或IV的連接體的條件，而且至少一個(gè)取代基L1、L2或L4代表氫、C(＝O)Cl或C(＝S)Cl基團(tuán)。
本發(fā)明還涉及通式III1、III2、III3、IV1、IV2或IV3的連接體在制備如上所述的效應(yīng)物綴合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及通式III1、III2、III3、IV1、IV2或IV3的連接體在制備如上所述的效應(yīng)物綴合物中的應(yīng)用本發(fā)明還涉及如上所述的識(shí)別單位在本發(fā)明制備如上所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物的方法中的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及作為藥物或者制備藥物或藥物組合物的根據(jù)本發(fā)明的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物。
本發(fā)明最后涉及根據(jù)本發(fā)明的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物在制備用于治療與增殖過(guò)程有關(guān)的疾病如腫瘤、炎性和/或神經(jīng)變性疾病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、或者用于治療與血管生成有關(guān)的疾病如腫瘤生長(zhǎng)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或眼底疾病的藥物中的應(yīng)用。
合成連接體(L)的實(shí)施例實(shí)施例L1(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙?；?-甲基-氨基]-丙酸實(shí)施例L1a(S)2-[(3-乙?；蛲榛?丙?；?-甲基-氨基]-丙酸乙基酯在23℃下使15g(89.5mmol)的N-甲基丙氨酸乙基酯鹽酸鹽在850ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液與4.1g約60％氫化鈉分散液混合，3小時(shí)后與23.5g的3-乙?；蛲榛?丙酰氯混合。反應(yīng)2天后，與飽和碳酸氫鈉溶液混合，并用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在細(xì)硅膠上對(duì)過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物進(jìn)行色譜純制。分離出17.6g(67.3mmol，75％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L1b(S)2-[(3-巰基-丙酰基)-甲基-氨基]-丙酸在23℃下使17.6g(67.3mmol)根據(jù)實(shí)施例L1a制得的化合物在150ml甲醇中的溶液與44ml的5M氫氧化鈉溶液混合，然后攪拌5小時(shí)。添加4N鹽酸，由此將pH調(diào)節(jié)為2，并用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物(13.0g，最多67.3mmol)未經(jīng)純制進(jìn)一步反應(yīng)。
實(shí)施例L1c(S)2-[(3-巰基-丙?；?-甲基-氨基]-丙酸甲基酯在0℃下，4.53g(最多23.7mol)根據(jù)實(shí)施例L1b制備的粗產(chǎn)物在135ml乙醚中的溶液用重氮甲烷的醚溶液進(jìn)行醚化。除去溶劑后，分離出4.59g(22.4mmol，94％)淡黃色油狀的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純制進(jìn)一步反應(yīng)。
實(shí)施例L1d(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙?；?-甲基-氨基]-丙酸甲基酯將14g(68.2mmol)根據(jù)實(shí)施例L1c制備的化合物在180ml三氯甲烷中的溶液添加至21g的2-甲基二硫烷基-異吲哚-1，3-二酮在420ml三氯甲烷中的溶液內(nèi)，并在23℃下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)濃縮，溶解在二氯甲烷中，然后攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾掉固體，濾液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，而殘留物在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。分離出16.2g(57.2mmol，84％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L1(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙?；?-甲基-氨基]-丙酸10g(35.3mmol)根據(jù)實(shí)施例L1d制備的化合物在20ml乙醇中的溶液與1L的磷酸鹽緩沖液(pH＝7)、豬酯酶混合，并在27℃下溫育46小時(shí)。添加4N鹽酸，由此將pH調(diào)節(jié)為1，用二氯甲烷萃取，在硫酸鈉上干燥，并在過(guò)濾和除去溶劑后，分離出8.3g(30.8mmol，87％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物，其未經(jīng)純制即進(jìn)行反應(yīng)。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43十1.51(3H)，2.55+2.63(3H)，2.87(2H)，2.88+3.00(3H)，3.08-3.26(2H)，4.63+5.19(1H)，7.90(1H)ppm.
實(shí)施例L2[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-乙酸實(shí)施例L2a2-[(3-乙?；蛲榛?丙?；?-甲基-氨基]-乙酸乙基酯類似于實(shí)施例L1a使7.13g(46.4mmol)的N-甲基甘氨酸乙基酯鹽酸鹽反應(yīng)，分離出6.9g(27.9mmol，60％)無(wú)色油狀的的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L2b[(3-巰基-丙?；?-甲基-氨基]-乙酸類似于實(shí)施例L1b使7.6g(30.7mmol)根據(jù)實(shí)施例L2a制備的化合物反應(yīng)，分離出4.92g(27.8mmol，90％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L2c[(3-巰基-丙?；?-甲基-氨基]-乙酸甲基酯類似于實(shí)施例L1c使4.92g(27.8mmol)根據(jù)實(shí)施例L2b制備的化合物反應(yīng)，并分離出5.01g(26.2mmol，94％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L2d[(3-甲基三硫烷基-丙?；?-甲基-氨基]-乙酸甲基酯類似于實(shí)施例L1d使2.00g(10.5mmol)根據(jù)實(shí)施例L2c制備的化合物反應(yīng)，并分離出2.33g(8.65mmol，82％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L2[(3-甲基三硫烷基-丙?；?-甲基-氨基]-乙酸類似于實(shí)施例L1使2.00g(7.83mmol)根據(jù)實(shí)施例L2d制備的化合物反應(yīng)，并分離出0.64g(2.51mmol，32％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.41+2.56(3H)，2.61-3.27(7H)，3.98(2H)，4.38(1H)ppm.
實(shí)施例L3(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙?；?-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸實(shí)施例L3a(S)2-[(3-乙?；蛲榛?丙?；?-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸乙基酯類似于實(shí)施例L1a使7.73g(31.7mmol)的N-甲基苯丙氨酸乙基酯鹽酸鹽反應(yīng)，并分離出2.3g(6.82mmol，22％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L3b(S)2-[(3-巰基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸類似于實(shí)施例L1b使1.09g(3.23mmol)根據(jù)實(shí)施例L3a制備的化合物反應(yīng)，并分離出0.744g(2.78mmol，86％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L3c(S)2-[(3-巰基-丙?；?-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸甲基酯類似于實(shí)施例L1c使0.74g(2.77mmol)根據(jù)實(shí)施例L3b制備的化合物反應(yīng)，并分離出0.77g(2.74mmol，99％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L3d(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙酰基)-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸甲基酯類似于實(shí)施例L1d使0.77g(2.74mmol)根據(jù)實(shí)施例L3c制備的化合物反應(yīng)，并分離出0.72g(2.00mmol，73％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L3(S)2-[(3-甲基三硫烷基-丙?；?-甲基-氨基]-3-苯基-丙酸類似于實(shí)施例L1使0.72g(2.00mmol)根據(jù)實(shí)施例L3d制備的化合物反應(yīng)，并分離出0.49g(1.42mmol，71％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L44-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸使20.0g(193.9mmol)的4-氨基丁酸與19g的馬來(lái)酸酐、290ml的乙酸混合，然后在130℃的油浴中加熱4小時(shí)。進(jìn)行共沸蒸發(fā)濃縮，同時(shí)重復(fù)添加甲苯，殘留物溶解在二氯甲烷中，并在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。分離出17.1g(93.4mmol，48％)晶體狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.93(2H)，2.38(2H)，3.60(2H)，6.71(2H)ppm.
實(shí)施例L4a1-(3-異氰酸基-丙基)-吡咯-2，5-二酮將5.0g(27.3mmol)根據(jù)實(shí)施例L4制備的化合物溶解在90ml的四氫呋喃中，與8ml的三乙胺和6.17ml的磷酸二苯基酯疊氮化物混合，然后在23℃下攪拌1.5小時(shí)。與110ml的甲苯混合，蒸餾除去四氫呋喃，然后加熱2小時(shí)至70℃。粗產(chǎn)物在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。分離出1.77g(9.82mmol，36％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L56-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸類似于實(shí)施例L5使100g(762mmol)的6-氨基己酸反應(yīng)，并分離出93.8g(444mmol，58％)晶體狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.34(2H)，1.55-1.70(4H)，2.34(2H)，3.51(2H)，6.69(2H)ppm.
實(shí)施例L5a1-(5-異氰酸基-戊基)-吡咯-2，5-二酮類似于實(shí)施例L4a使10.0g(47.3mmol)根據(jù)實(shí)施例L5制備的化合物反應(yīng)，并分離出3.19g(15.3mmol，32％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L611-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸類似于實(shí)施例L5使10g(49.7mmol)的11-氨基十一烷酸反應(yīng)，并分離出6.29g(22.4mmol，45％)晶體狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.19-1.36(12H)，1.51-1.67(4H)，2.34(2H)，3.49(2H)，6.68(2H)ppm.
實(shí)施例L6a1-(10-異氰酸基-癸基)-吡咯-2，5-二酮類似于實(shí)施例L4a使5.28g(18.8mmol)根據(jù)實(shí)施例L6制備的化合物反應(yīng)，并分離出3.37g(12.1mmol，64％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例L71-(4-氨基-苯基)-吡咯-2，5-二酮21.6g(200mmol)的1，4-亞苯基二胺在200ml四氫呋喃中的溶液在1.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)與19.6g馬來(lái)酸酐溶液混合，然后在23℃下攪拌22小時(shí)。過(guò)濾，用四氫呋喃重新洗滌，然后干燥濾液。分離出37.1g(197mmol，98％)晶體狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.28(1H)，6.48(1H)，6.53(2H)，7.30(2H)，7.50-9.00(2H)ppm.
實(shí)施例L81-(4-羥基-苯基)-吡咯-2，5-二酮使由5.0g(45.8mmol)的4-氨基苯酚、4.49g的馬來(lái)酸酐和40ml的乙酸組成的懸浮液回流3小時(shí)。蒸發(fā)濃縮，通過(guò)與乙酸重復(fù)蒸餾而共沸除去殘留的乙酸，殘留物在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。分離出2.83g(15.0mmol，33％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝6.83(2H)，7.09(2H)，7.13(2H)，9.71(1H)ppm.
實(shí)施例L94-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-羥甲基-2-硝基-苯基酯使5.0g(29.6mmol)的4-羥甲基-2-硝基-苯酚在250ml二氯甲烷中的溶液與6.1g的N，N-二環(huán)己基碳二亞胺和2.4ml的吡啶混合，然后在15分鐘內(nèi)滴加5.5g根據(jù)實(shí)施例L4制備的化合物在250ml二氯甲烷中的溶液。在23℃下攪拌1小時(shí)，過(guò)濾，濾液進(jìn)行蒸發(fā)濃縮，然后在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到1.73g(5.2mmol，18％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.07(3H)，2.67(2H)，3.67(2H)，4.79(2H)，6.72(2H)，7.28(1H)，7.66(1H)，8.10(1H)ppm.
實(shí)施例L106-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-羥甲基-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例L9，使5.0g(29.6mmol)的4-羥甲基-2-硝基-苯酚與6.34g根據(jù)實(shí)施例L5制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到3.78g(10.4mmol，35％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42(2H)，1.66(2H)，1.88(2H)，2.64(2H)，3.55(2H)，4.78(2H)，6.69(2H)，7.21(1H)，7.64(1H)，8.09(1H)ppm.
實(shí)施例L1111-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-羥甲基-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例L9使5.0g(29.6mmol)的4-羥甲基-2-硝基-苯酚與8.44g根據(jù)實(shí)施例L6制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到3.78g(10.4mmol，35％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.21-1.63(14H)，1.76(2H)，1.99(1H)，2.63(2H)，3.51(2H)，4.78(2H)，6.68(2H)，7.21(1H)，7.65(1H)，8.10(1H)ppm.
實(shí)施例L124-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-羥甲基-苯基酯將5.5g(23.1mmol)4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯酚、20mg的N，N二甲基-4-氨基吡啶和4.23g(23.1mmol)根據(jù)實(shí)施例L4制得的化合物溶解在92ml的二氯甲烷中，然后冷卻至0℃。在15分鐘的時(shí)間內(nèi)將4.77g(23.1mmol)N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺在24ml二氯甲烷中的溶液滴加至上述冷卻的溶液中。混合物在23℃下攪拌16小時(shí)，過(guò)濾，濾液進(jìn)行濃縮，然后在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到7.18g(17.8mmol，77％)的4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸-4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯基酯。將1.42g該化合物溶解在63ml THF和7ml水中，然后在室溫下添加0.67g(3.52mmol)p-甲苯磺酸。16小時(shí)后，添加飽和碳酸氫鈉溶液，而且該混合物用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)層用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到0.43g(1.5mmol，42％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.71(1H)，2.04(2H)，2.58(2H)，3.67(2H)，4.68(2H)，6.71(2H)，7.09(2H)，7.38(2H)ppm.
實(shí)施例L136-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-羥甲基-苯基酯類似于實(shí)施例L12，使4.02g(13.8mmol)的4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯酚與3.56g(13.8mmol)根據(jù)實(shí)施例L5制得的化合物反應(yīng)。在后處理、純制、以及用p-甲苯磺酸進(jìn)行類似處理后，得到3.19g(10.1mmol，60％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.42(2H)，1.59-1.83(5H)，2.55(2H)，3.55(2H)，4.68(2H)，6.69(2H)，7.06(2H)，7.38(2H)ppm.
實(shí)施例L1411-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-羥甲基-苯基酯類似于實(shí)施例L12，使5.41g(22.7mmol)的4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基-苯酚與6.39g(22.7mmol)根據(jù)實(shí)施例L6制備的化合物反應(yīng)。在后處理、純制、以及用p-甲苯磺酸進(jìn)行類似處理后，得到5.91g(15.3mmol，67％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24-1.43(12H)，1.57(3H)，1.74(2H)，2.55(2H)，3.50(2H)，4.69(2H)，6.68(2H)，7.06(2H)，7.38(2H)ppm.
實(shí)施例L154-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-羥甲基-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例L9使5.0g(29.6mmol)的4-羥甲基-2-氯-苯酚與5.42g根據(jù)實(shí)施例L4制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到8.49g(26.2mmol，89％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝2.07(3H)，2.64(2H)，3.67(2H)，4.67(2H)，6.72(2H)，7.14(1H)，7.27(1H)，7.46(1H)ppm.
實(shí)施例L166-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-羥甲基-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例L9使5.0g(29.6mmol)的4-羥甲基-2-氯-苯酚與6.24g根據(jù)實(shí)施例L5制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后得到5.11g(14.5mmol，49％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.43(2H)，1.66(2H)，1.81(3H)，2.61(2H)，3.55(2H)，4.67(2H)，6.69(2H)，7.10(1H)，7.26(1H)，7.46(1H)ppm.
實(shí)施例L1711-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-羥甲基-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例L9使4.61g(29mmol)的4-羥甲基-2-氯-苯酚與8.17g根據(jù)實(shí)施例L6制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后得到4.61g(10.9mmol，38％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.18-1.84(17H)，2.61(2H)，3.51(2H)，4.67(2H)，6.68(2H)，7.10(1H)，7.27(1H)，7.46(1H)ppm.
實(shí)施例L181-(6-羥基-己基)-吡咯-2，5-二酮將26ml的1.0M硼烷-四氫呋喃復(fù)合物在四氫呋喃中的溶液添加至5.0g(23.7mmol)根據(jù)實(shí)施例L5制備的酸在50ml無(wú)水四氫呋喃中的溶液內(nèi)，并在23℃下攪拌該混合物3小時(shí)。將該混合物傾倒在碳酸氫鈉飽和溶液中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，而合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥。過(guò)濾并除去溶劑后，殘留物進(jìn)行色譜純制。得到2.53g(12.8mmol，54％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.24-1.65(9H)，3.52(2H)，3.63(2H)，6.68(2H)ppm.
合成效應(yīng)物-連接體綴合物(EL)的實(shí)施例實(shí)施例EL1(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯實(shí)施例EL1a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮在0℃下使6.0g(7.93mmol)的(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-4，8-二(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(其是類似于WO 00/66589中描述的方法制備的)在186ml無(wú)水二氯甲烷中的溶液與26.4ml的20％三氟乙酸二氯甲烷溶液混合，然后在0℃下攪拌6小時(shí)。將其傾倒在飽和碳酸氫鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取液用水洗滌并在硫酸鎂上干燥。在細(xì)硅膠上對(duì)過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物進(jìn)行色譜純制。分離出3.32g(5.17mmol，65％)的標(biāo)題化合物，其為無(wú)色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.09(3H)，0.12(3H)，0.93(9H)，1.00(3H)，1.06(3H)，1.22(3H)，1.70(3H)，1.03-1.77(5H)，1.95(1H)，2.31-2.56(6H)，2.83(3H)，2.87(1H)，3.00(1H)，3.30(1H)，3.90(1H)，4.09(1H)，4.94-5.03(2H)，5.20(1H)，5.77(1H)，5.88(1H)，7.34(1H)，7.78(1H)，7.95(1H)ppm.
實(shí)施例EL1b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯將50mg(78μmol)根據(jù)實(shí)施例EL1a制備的化合物溶解在1.5ml三氯甲烷和1.5ml二甲基甲酰胺組成的混合物中，與144mg根據(jù)實(shí)施例L4a制備的連接體、79mg的氯化銅(I)混合，然后加熱18小時(shí)至70℃。粗混合物在薄層板上進(jìn)行色譜純制，并分離出51mg(62μmol，80％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL1(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯使41mg(50μmol)根據(jù)實(shí)施例1b制備的化合物在0.8ml四氫呋喃和0.8ml乙腈中的溶液與310μl的六氟硅酸、310μl的氟化氫-吡啶復(fù)合物混合，然后在23℃下攪拌23小時(shí)。將其傾倒在5％氫氧化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，并在硫酸鈉上干燥。過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物在薄層板上進(jìn)行色譜純制，并得到26mg(36.7μmol，73％)無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)，1.14(3H)，1.17(3H)，1.20-1.51(3H)，1.54-1.87(6H)，1.70(3H)，2.22(1H)，2.28-3.02(9H)，2.83(3H)，3.31(1H)，3.45(1H)，3.68(1H)，4.44+4.83(1H)，4.99(1H)，5.03(1H)，5.15(1H)，5.61(1H)，5.72(1H)，5.91(1H)，6.68(2H)，7.36(1H)，7.78(1H)，7.90(1H)ppm.
實(shí)施例EL2(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯(A)和(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)將44mg(62.2μmol)根據(jù)實(shí)施例1制備的化合物在2.0ml二氯甲烷中的溶液冷卻至-50℃，然后在1.5小時(shí)的時(shí)間內(nèi)分批地與總共1.7ml大約0.1M的二甲基二環(huán)氧乙烷(dioxiran)丙酮溶液混合。將其傾倒在飽和的硫代硫酸鈉溶液中，用二氯甲烷萃取，而合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥。過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物在薄層板上進(jìn)行色譜純制，得到22.7mg(31.4μmol，50％)的標(biāo)題化合物A以及7.6mg(10.5μmol，17％)的標(biāo)題化合物B，它們都是無(wú)色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.01(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.20-1.94(8H)，1.32(3H)，2.11-2.74(9H)，2.82(1H)，2.84(3H)，3.30(2H)，3.48(2H)，3.68(1H)，4.36+4.93(1H)，4.99(1H)，5.04(1H)，5.54(1H)，5.69(1H)，6.05(1H)，6.68(2H)，7.32(1H)，7.80(1H)，7.88(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝1.02(6H)，1.26(3H)，1.33(1H)，1.23-2.27(12H)，2.54-2.78(4H)，2.82(3H)，2.91(1H)，3.13(1H)，3.40(2H)，3.66(1H)，4.11(1H)，4.84(1H)，4.95(1H)，5.01(1H)，5.70(1H)，5.81+5.93(1H)，6.04+6.13(1H)，6.69(2H)，7.35(1H)，7.75(1H)，7.90+7.99(1H)ppm.
實(shí)施例EL3(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯實(shí)施例EL3a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯類似于實(shí)施例EL1b使50mg(78μmol)根據(jù)實(shí)施例EL1a制備的化合物與根據(jù)實(shí)施例L5a制備的連接體反應(yīng)，并在純制后得到39mg(45.9μmol，59％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL3(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯類似于實(shí)施例EL1使84mg(98.8μmol)根據(jù)EL3a制備的化合物實(shí)施例反應(yīng)，并在純制后得到43mg(58.4μmol，59％)無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.89(3H)，0.96(3H)，0.85-1.97(17H)，1.12(3H)，2.16-3.01(1OH)，2.82(3H)，3.44(1H)，3.65(1H)，4.41+4.53(1H)，4.98(1H)，5.03(1H)，5.15(1H)，5.60(1H)，5.71(1H)，5.90(1H)，6.68(2H)，7.35(1H)，7.77(1H)，7.89+7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL4(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使26mg(35.3μmol)根據(jù)實(shí)施例EL3制備的化合物反應(yīng)，并在純制后得到9.1mg(12.1μmol，34％)的標(biāo)題化合物A以及3.0mg(4.0μmol，11％)的標(biāo)題化合物B，它們都是無(wú)色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.83-1.94(15H)，0.98(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，2.15-2.82(8H)，2.84(3H)，3.44(2H)，3.51(1H)，3.66(1H)，4.46(1H)，4.99(1H)，5.04(1H)，5.54(1H)，5.69(1H)，6.06(1H)，6.68(2H)，7.33(1H)，7.80(1H)，7.89(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.78-2.74(23H)，1.01(3H)，1.03(3H)，1.33(3H)，2.82(3H)，2.91(1H)，3.14(1H)，3.39(1H)，3.47(2H)，3.67(1H)，4.12(1H)，4.49(1H)，4.92-5.06(2H)，5.53+5.80(1H)，5.69(1H)，6.11(1H)，6.68(2H)，7.34(1H)，7.74+7.79(1H)，7.89+8.02(1H)ppm.
實(shí)施例EL5(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯實(shí)施例EL5a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯類似于實(shí)施例EL1b使50mg(78μmol)根據(jù)實(shí)施例EL1a制備的化合物與根據(jù)實(shí)施例L6a制備的連接體反應(yīng)，并在純制后得到56mg(60.8μmol，78％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL5(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯類似于實(shí)施例EL1使20mg(21.7μmol)根據(jù)實(shí)施例EL5a制備的化合物反應(yīng)，并在純制后得到10mg(12.4μmol，57％)無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91-1.87(22H)，0.97(3H)，1.13(3H)，1.17(3H)，1.70(3H)，2.18-2.69(8H)，2.80(1H)，2.82(3H)，2.96(1H)，3.47(1H)，3.50(2H)，3.66(1H)，3.97+4.36(1H)，4.98(1H)，5.04(1H)，5.16(1H)，5.61(1H)，5.72(1H)，5.91(1H)，6.68(2H)，7.37(1H)，7.77(1H)，7.90+7.97(1H)ppm.
實(shí)施例EL6(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-癸基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使18mg(22μmol)根據(jù)實(shí)施例EL5制備的化合物反應(yīng)，并在純制后得到9.2mg(11.2μmol，51％)的標(biāo)題化合物A以及3.2mg(3.9μmol，18％)的標(biāo)題化合物B，它們都是無(wú)色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.98(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，1.03-1.67(21H)，1.71-1.94(3H)，2.18-2.78(9H)，2.83(3H)，3.50(3H)，3.66(1H)，3.87+4.43(1H)，4.98(1H)，5.04(1H)，5.53(1H)，5.69(1H)，6.07(1H)，6.68(2H)，7.33(1H)，7.80(1H)，7.89+7.93(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.80-1.64(21H)，1.01(3H)，1.03(3H)，1.25(3H)，1.33(3H)，1.79-2.25(5H)，2.34+3.14(1H)，2.52-2.76(4H)，2.81(3H)，2.91(1H)，3.40(1H)，3.51(2H)，3.67+3.82(1H)，4.13+4.26(1H)，4.46(1H)，4.94(1H)，5.01(1H)，5.70(1H)，5.81+5.94(1H)，6.05+6.12(1H)，6.68(2H)，7.36(1H)，7.74(1H)，7.91+8.02(1H)ppm.
實(shí)施例EL7(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯實(shí)施例EL7a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮5.3g(7.01mmol)的(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-7-烯丙基-4，8-二(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮(類似于WO 00/66589中描述的方法制備)在85ml四氫呋喃和85ml乙腈中的溶液與31.7ml的六氟硅酸混合，冷卻至0℃，滴加8.1ml的三氟乙酸，然后在0℃下攪拌20小時(shí)。將其傾倒在水中，通過(guò)飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和，然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次。合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，然后在細(xì)硅膠上對(duì)過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物進(jìn)行色譜純制。得到2.82g(4.39mmol，63％)無(wú)色固體狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.09(3H)，0.08(3H)，0.84(9H)，1.08(3H)，1.10(3H)，1.12(3H)，1.21-1.86(5H)，1.70(3H)，2.15(1H)，2.29-2.97(8H)，2.84(3H)，3.14(1H)，3.96(1H)，4.03(1H)，4.97-5.06(2H)，5.23(1H)，5.61(1H)，5.77(1H)，7.35(1H)，7.79(1H)，7.93(1H)ppm.
實(shí)施例EL7b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯類似于實(shí)施例EL1b使100mg(156μmol)根據(jù)施例EL7a制備的化合物實(shí)與根據(jù)實(shí)施例L4a制備的連接體反應(yīng)，并在純制后得到121mg(147μmol，94％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL7(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯類似于實(shí)施例EL1使46mg(56μmol)根據(jù)制備的化合物實(shí)施例EL7b反應(yīng)，并在純制后得到17mg(24μmol，43％)無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99-1.30(2H)，1.03(3H)，1.07(3H)，1.21(3H)，1.51-1.97(6H)，1.72(3H)，2.27-2.61(6H)，2.83(3H)，2.88(1H)，3.09(1H)，3.14(2H)，3.51(1H)，3.58(2H)，4.04(1H)，4.96-5.04(2H)，5.12(1H)，5.19(1H)，5.28(1H)，5.75(1H)，5.86(1H)，6.66(2H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL8(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯(A)以及(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]-十七烷-11-基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使29mg(18μmol)根據(jù)實(shí)施例EL7制備的化合物反應(yīng)，并在純制后得到18mg(24.9μmol，61％)的標(biāo)題化合物A以及3.0mg(4.1μmol，10％)的標(biāo)題化合物B，它們都是無(wú)色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.98(3H)，1.05(3H)，1.24(3H)，1.26(3H)，1.12-1.83(9H)，2.12-2.46(4H)，2.59(2H)，2.76(1H)，2.84(3H)，3.14(2H)，3.59(3H)，3，98(1H)，4.10(1H)，4.95-5.02(2H)，5.17(2H)，5.77(1H)，6.19(1H)，6.70(2H)，7.38(1H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.96(3H)，1.01(3H)，1.13-1.86(11H)，1.28(3H)，1.32(1H)，2.16-2.50(6H)，2.84(3H)，3.02(1H)，3.15(2H)，3.50(1H)，3.61(2H)，3.88(1H)，4.19(1H)，4.96-5.04(2H)，5.13(1H)，5.28(1H)，5.78(1H)，6.33(1H)，6.71(2H)，7.36(1H)，7.81(1H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL9(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯實(shí)施例EL9a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯類似于實(shí)施例EL1b使100mg(156μmol)根據(jù)實(shí)施例EL7a制備的化合物與根據(jù)實(shí)施例L5a制備的連接體反應(yīng)，并在純制后得到(65.9μmol，42％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL9(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯類似于實(shí)施例EL1使56mg(56.9μmol)根據(jù)實(shí)施例EL7b制備的化合物反應(yīng)，并在純制后得到24.7mg(33.6μmol，51％)無(wú)色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.97-1.84(11H)，1.02(3H)，1.07(3H)，1.20(3H)，1.71(3H)，1.91(1H)，2.27-2.57(6H)，2.84(3H)，2.88(1H)，2.95(1H)，3.16(2H)，3.51(3H)，4.02(1H)，4.46+4.83(1H)，4.94-5.03(2H)，5.15(1H)，5.20(1H)，5.74(1H)，5.84(1H)，6.68(2H)，7.35(1H)，7.80(1H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL10(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯(A)以及(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[5-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使24.7mg(33.6μmol)根據(jù)實(shí)施例EL9制備的化合物反應(yīng)，并在純制后得到16.7mg(22.2μmol，66％)的標(biāo)題化合物A以及2.0mg(2.7μmol，8％)的標(biāo)題化合物B，它們都是無(wú)色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.98(3H)，1.04(3H)，1.10-1.75(13H)，1.23(3H)，1.26(3H)，2.09-2.628(6H)，2.75(1H)，2.84(3H)，3.15(2H)，3.51(2H)，3.99(1H)，4.08(1H)，4.46+4.74(1H)，4.93-5.02(2H)，5.18(1H)，5.76(1H)，6.18(1H)，6.68(2H)，7.38(1H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
1H-NMR(CDCl3)，B，δ＝0.83-1.85(13H)，0.95(3H)，1.01(3H)，1.27(3H)，1.32(3H)，2.17-2.49(6H)，2.84(3H)，3.03(1H)，3.17(2H)，3.48(1H)，3.53(2H)，3.86(1H)，4.18(1H)，4.66(1H)，4.94-5.03(2H)，5.27(1H)，5.76(1H)，6.33(1H)，6.69(2H)，7.35(1H)，7.81(1H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL11(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基]-氨基甲酸7-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基氨甲酰基氧基]-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯類似于實(shí)施例EL1b使10mg(19.7μmol)的(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷與根據(jù)實(shí)施例L4a制備的連接體反應(yīng)，并在純制后得到7mg(8.06μmol，41％)無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-2.20(13H)，1.03(3H)，1.05(3H)，1.10(3H)，1.24(3H)，1.28(3H)，2.08(3H)，2.63-2.85(4H)，2.71(3H)，2.99-3.25(3H)，3.41-3.50(3H)，3.62(2H)，4.88-5.70(5H)，6.52(1H)，6.69(2H)，6.71(2H)，7.02(1H)ppm.
實(shí)施例EL12(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯實(shí)施例EL12a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-氯甲酸-7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯在0℃下使1.0g(1.56mmol)根據(jù)實(shí)施例EL1a制備的化合物在20ml二氯甲烷中的溶液與285mg的三光氣在6ml二氯甲烷中的溶液、160μl的吡啶混合，然后在23℃下攪拌2.5小時(shí)。蒸發(fā)濃縮，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。在細(xì)硅膠上對(duì)過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物進(jìn)行色譜純制。得到1.08g(1.53mmol，98％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL12b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯267mg(370μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制備的化合物在16ml乙酸乙酯中的溶液與51μl的三乙胺、700mg根據(jù)實(shí)施例L8制備的化合物混合，然后在23℃下攪拌16小時(shí)。將其傾倒在水中，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鎂上干燥。所得的殘留物在過(guò)濾并除去溶劑后在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制，得到188mg(219μmol，59％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL12(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使248mg(289μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后，得到149mg(201μmol，69％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.08(3H)，1.14(3H)，1.26(3H)，1.04-1.90(8H)，2.24-2.57(6H)，2.68-2.99(3H)，2.81(3H)，3.45(1H)，3.72(1H)，5.02(1H)，5.06(1H)，5.17(1H)，5.65(1H)，5.74(1H)，5.98(1H)，6.79(2H)，6.88(2H)，7.21(2H)，7.33(1H)，7.64(1H)，7.97(1H)ppm.
實(shí)施例EL13(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯類似于實(shí)施例EL2使144mg(194μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到89mg(117μmol，60％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.10(3H)，1.14(3H)，1.27(3H)，1.32(3H)，1.19-1.85(7H)，2.08-2.89(8H)，2.81(3H)，3.50(1H)，3.70(1H)，5.02(1H)，5.07(1H)，5.58(1H)，5.72(1H)，6.10(1H)，6.81(2H)，6.88(2H)，7.21(2H)，7.31(1H)，7.68(1H)，7.93(1H)ppm.
實(shí)施例EL14(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯實(shí)施例EL14a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-氯甲酸-7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯類似于實(shí)施例EL12a使1.0g(1.56mmol)根據(jù)EL7a制備的化合物實(shí)施例反應(yīng)，并得到1.05g(1.49mmol，96％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL14b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯313mg(0.44mmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制備的化合物在19ml乙酸乙酯中的溶液與840mg根據(jù)實(shí)施例L8制備的化合物、61.5μl的三乙胺反應(yīng)，然后在23℃下攪拌16小時(shí)。與水混合，用乙酸乙酯萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。在細(xì)硅膠上對(duì)過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物進(jìn)行色譜純制，得到298mg(348μmol，79％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL14(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使304mg(355μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到67mg(90μmol，25％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.09(3H)，1.11(3H)，0.84-2.02(7H)，1.27(3H)，1.72(3H)，2.29-2.58(6H)，2.84(3H)，2.89(1H)，2.96(1H)，3.63(1H)，4.03(1H)，5.06(2H)，5.23(2H)，5.80(1H)，5.85(1H)，6.86(2H)，7.30(2H)，7.35(1H)，7.39(1H)，7.80(1H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL15(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-苯基酯類似于實(shí)施例EL2使67mg(90μmol)根據(jù)實(shí)施例EL 14制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到32mg(42μmol，47％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.05(3H)，1.06(3H)，1.25(3H)，1.35(3H)，1.21-1.90(7H)，2.18(2H)，2.33-2.67(4H)，2.73(1H)，2.85(3H)，3.79(1H)，4.11(1H)，4.33(1H)，5.02(1H)，5.07(1H)，5.31(1H)，5.81(1H)，6.27(1H)，6.86(2H)，7.29(2H)，7.35-7.41(3H)，7.83(1H)，7.99(1H)ppm.
實(shí)施例EL16(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-N-[1-({4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基}-氨甲?；?-乙基]-3-甲基三硫烷基-N-甲基-丙酰胺7mg(13μmol)的(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(類似于WO99/01124中描述的方法制備)在0.5ml二氯甲烷中的溶液與7mg根據(jù)實(shí)施例L1制備的化合物混合，添加0.4mg的4-二甲基氨基吡啶和4mg的N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，并在23℃下攪拌20分鐘。過(guò)濾沉淀出的脲，在制備性薄層板上進(jìn)行色譜純制。得到5mg(6.5μmol，50％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)-δ＝1.00(3H)，1.08(3H)，1.17(3H)，1.23-1.77(5H)，1.28(3H)，1.36(3H)，1.9(3H)，1.88-2.13(3H)，2.10(3H)，2.37(1H)，2.49-2.66(2H)，2.55(3H)，2.77-2.92(4H)，2.97(3H)，3.16(2H)，3.31(1H)，3.77(1H)，4.08(1H)，4.19(1H)，4.62(1H)，4.76(1H)，5.25(1H)，5.45(1H)，6.57(1H)，7.01(1H)，7.06(1H)ppm.
實(shí)施例EL17(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-2-[甲基-(3-甲基三硫烷基-丙?；?-氨基]-丙酸4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基酯類似于實(shí)施例EL16使10mg(19μmol)的(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮(類似于WO 99/01124中描述的方法制備的)反應(yīng)，并得到2.2mg(2.8μmol，15％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.09(3H)，1.18(3H)，1.27(1H)，1.28(3H)，1.32-1.76(3H)，1.37(3H)，1.47(3H)，1.95(1H)，2.06(1H)，2.12(3H)，2.38(1H)，2.51-2.63(2H)，2.56(3H)，2.78-2.92(5H)，2.97+3.01(3H)，3.13-3.35(3H)，3.71(1H)，3.77(1H)，4.00(1H)，4.18(1H)，5.25(1H)，5.39(2H)，5.45(1H)，6.60(1H)，7.17(1H)ppm.
實(shí)施例EL184-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯實(shí)施例EL18a4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使200mg(284μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制備的化合物與770mg根據(jù)實(shí)施例L9制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到129mg(129μmol，45％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL184-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使129mg(129μmol)根據(jù)實(shí)施例EL18a制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到71mg(80μmol，62％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-2.11(11H)，1.02(3H)，1.14(3H)，1.71(3H)，2.23-2.56(6H)，2.63-2.71(3H)，2.74(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.68(3H)，4.58(1H)，4.78(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.73(2H)，7.19(1H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.77(1H)，7.95(1H)ppm.
實(shí)施例EL194-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使71mg(80μmol)根據(jù)實(shí)施例EL18制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到41mg(45μmol，57％)的標(biāo)題化合物A以及12mg(13μmol，17％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.04(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，1.34-1.84(6H)，2.01-2.74(12H)，2.78(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.68(3H)，4.56(1H)，4.74(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.07(1H)，6.73(2H)，7.20(1H)，7.32(1H)，7.36(1H)，7.77(1H)，7.81(1H)，7.90(1H)ppm.
實(shí)施例EL206-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯實(shí)施例EL20a6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使243mg(345μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制備的化合物與1g根據(jù)實(shí)施例L10制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到25mg(24μmol，7％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL206-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使212mg(206μmol)根據(jù)實(shí)施例EL20a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到117mg(128μmol，62％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.04-2.78(20H)，1.70(3H)，2.74(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.56(2H)，3.68(1H)，4.11(1H)，4.58(1H)，4.77(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.69(2H)，7.12(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.75(2H)，7.94(1H)ppm.
實(shí)施例EL216-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯)(B)類似于實(shí)施例EL2使117mg(128μmol)根據(jù)實(shí)施例EL20制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到65mg(68μmol，53％)的標(biāo)題化合物A以及19mg(20μmol，16％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.14(3H)，1.15(3H)，1.32(3H)，1.07-2.75(22H)，2.77(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.55(1H)，4.77(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.70(2H)，7.14(1H)，7.31(1H)，7.35(1H)，7.76(1H)，7.80(1H)，7.90(1H)ppm實(shí)施例EL2211-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯實(shí)施例EL22a11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使243mg(345μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制備的化合物與1.19g根據(jù)實(shí)施例L11制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到171mg(155μmol，45％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL2211-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使171mg(155μmol)根據(jù)實(shí)施例EL22a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到108mg(110μmol，71％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.14(6H)，0.88-2.56(28H)，1.70(3H)，2.63(2H)，2.71(1H)，2.74(3H)，2.98(1H)，3.39(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.58(1H)，4.77(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.17(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.68(2H)，7.11(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.76(1H)，7.94(1H)ppm.
實(shí)施例EL2311-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使108mg(110μmol)根據(jù)施例EL22制備的化合物實(shí)反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到65.9mg(65.8μmol，60％)的標(biāo)題化合物A和19.8(20μmol，18％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.04(3H)，1.14(3H)，11.5(3H)，1.63(3H)，0.92-1.85(23H)，2.10-2.81(9H)，2.77(3H)，2.86(1H)，3.45(1H)，3.51(2H)，3.69(1H)，4.55(1H)，4.74(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，7.13(1H)，7.31(1H)，7.35(1H)，7.77(1H)，7.80(1H)，7.90(1H)ppm.
實(shí)施例EL244-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯實(shí)施例EL24a4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使271mg(385μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制備的化合物與1.04g根據(jù)實(shí)施例L9制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到193mg(193μmol，50％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL244-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使193mg(193μmol)根據(jù)實(shí)施例EL24a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到107mg(120μmol，62％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.23(3H)，0.97-2.13(8H)，1.71(3H)，2.28-2.54(6H)，2.67(2H)，2.84(3H)，2.88(1H)，2.95(1H)，3.56(1H)，3.67(2H)，4.01(1H)，4.93(1H)，4.98(1H)，5.17(1H)，5.22(3H)，5.70(1H)，5.84(1H)，6.72(2H)，7.30(1H)，7.34(1H)，7.69(1H)，7.80(1H)，7.95(1H)，8.13(1H)ppm.
實(shí)施例EL254-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使102mg(115μmol)根據(jù)實(shí)施例EL19制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到65mg(72μmol，63％)的標(biāo)題化合物A以及3mg(3.3μmol，3％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，1.31(3H)，1.10-2.75(18H)，2.85(3H)，3.68(2H)，3.71(1H)，4.09(1H)，4.28(li)，4.92(1H)，4.97(1H)，5.20(2H)，5.23(1H)，5.72(1H)，6.26(1H)，6.72(2H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.68(1H)，7.83(1H)，7.98(1H)，8.13(1H)ppm.
實(shí)施例EL266-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯實(shí)施例EL26a6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使273mg(387μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制備的化合物與1.12g根據(jù)實(shí)施例L10制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到69mg(67μmol，17％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL266-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使69mg(67μmol)根據(jù)實(shí)施例EL26a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到26mg(28μmol，42％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.93(3H)，0.95(3H)，1.16(6H)，1.60(3H)，0.98-2.61(20H)，2.73(3H)，2.77(1H)，3.45(1H)，3.83(2H)，4.051(1H)，4.83(1H)，4.88(1H)，5.05(1H)，5.13(3H)，5.62(1H)，5.74(1H)，6.61(2H)，7.16(1H)，7.26(1H)，7.60(1H)，7.70(1H)，7.88(1H)，8.03(1H)ppm.
實(shí)施例EL276-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使38mg(41μmol)根據(jù)實(shí)施例EL19制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到14mg(15μmol，37％)的標(biāo)題化合物A以及2mg(2μmol，16％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.03(3H)，1.08-1.86(13H)，1.23(3H)，1.30(3H)，2.16(2H)，2.23-2.78(7H)，2.83(3H)，2.54(2H)，3.71(1H)，4.09(1H)，4.27(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.21(3H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.69(2H)，7.23(1H)，7.36(1H)，7.67(1H)，7.82(1H)，7.96(1H)，8.11(1H)ppm.
實(shí)施例EL2811-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯實(shí)施例EL28a11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使273mg(387μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制備的化合物與1.34g根據(jù)實(shí)施例L11制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到196mg(178μmol，46％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL2811-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使196mg(178μmol)根據(jù)實(shí)施例EL28a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到100mg(101μmol，57％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.03(3H)，1.06(3H)，1.23(3H)，1.70(3H)，0.99-1.81(21H)，1.91(3H)，2.27-2.53(6H)，2.63(2H)，2.83(3H)，2.88(1H)，2.95(1H)，3.51(2H)，3.56(1H)，4.00(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.13-5.26(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.68(2H)，7.23(1H)，7.34(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.95(1H)，8.13(1H)ppm.
實(shí)施例EL2911-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使100mg(101μmol)根據(jù)實(shí)施例EL19制備的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到21mg(21μmol，21％)的標(biāo)題化合物A以及2mg(2μmol，2％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，0.84-1.84(24H)，1.71(3H)，2.15(2H)，2.23-2.68(5H)，2.71(1H)，2.83(3H)，3.50(2H)，3.71(1H)，4.09(1H)，4.27(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.19(2H)，5.23(1H)，5.72(1H)，6.26(1H)，6.68(2H)，7.23(1H)，7.36(1H)，7.66(1H)，7.83(1H)，7.97(1H)，8.12(1H)ppm.
實(shí)施例EL304-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯實(shí)施例EL30a4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使218mg(309μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與314mg根據(jù)實(shí)施例L12制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到103mg(118μmol，35％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL304-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使103mg(118μmol)根據(jù)實(shí)施例EL30a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到13mg(15μmol，13％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88-1.84(7H)，1.00(3H)，1.12(3H)，1.14(3H)，1.71(3H)，2.04(2H)，2.23-2.71(8H)，2.74(3H)，2.99(1H)，3.40(1H)，3.67(3H)，4.48(1H)，4.76(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.72(2H)，7.01(2H)，7.08(2H)，7.37(1H)，7.76(1H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL314-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL2使13mg(15μmol)根據(jù)實(shí)施例EL30制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到5.7mg(6.6μmol，44％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.04(3H)，1.14(3H)，1.16(3H)，1.32(3H)，1.34-1.84(6H)，2.04(2H)，2.15-2.75(10H)，2.78(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.67(3H)，4.48(1H)，4.73(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.47(1H)，5.70(1H)，6.07(1H)，6.72(2H)，7.02(2H)，7.13(2H)，7.31(1H)，7.77(1H)，7.93(1H)ppm.
實(shí)施例EL326-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯實(shí)施例EL32a6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b，218mg(309μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與396mg根據(jù)實(shí)施例L13制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，157mg(159μmol，51％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL326-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使157mg(159μmol)根據(jù)實(shí)施例EL32a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到32mg(37μmol，23％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)，1.12(3H)，1.14(3H)，1.04-2.84(20H)，1.70(3H)，2.75(3H)，3.00(1H)，3.40(1H)，3.55(2H)，3.68(1H)，4.48(1H)，4.76(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.69(2H)，6.98(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.76(2H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL336-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL2使30mg(34μmol)根據(jù)實(shí)施例EL32制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到13mg(15μmol，44％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.32(3H)，1.07-2.75(22H)，2.78(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.48(1H)，4.73(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.69(2H)，7.12(2H)，7.32(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
實(shí)施例EL3411-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯實(shí)施例EL34a11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使218mg(309μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與422mg根據(jù)實(shí)施例L14制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到77mg(73μmol，24％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL3411-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使77mg(73μmol)根據(jù)實(shí)施例EL34a制得的化合物反應(yīng)，并在進(jìn)行后處理和純制后得到14mg(15μmol，20％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.99(3H)，1.11(3H)，1.14(3H)，0.88-1.88(22H)，1.70(3H)，2.24-2.58(8H)，2.67(1H)，2.75(3H)，3.00(1H)，3.40(1H)，3.51(2H)，3.68(1H)，4.48(1H)，4.76(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.68(2H)，6.98(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.76(2H)，7.96(1H)ppm.
實(shí)施例EL3511-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL2使14mg(15μmol)根據(jù)實(shí)施例EL34制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到6mg(6μmol，42％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.20-1.69(26H)，2.12-2.58(8H)，2.71(1H)，2.77(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.51(2H)，3.69(1H)，4.48(1H)，4.73(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，6.99(2H)，7.12(2H)，7.31(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
實(shí)施例EL364-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯實(shí)施例EL36a4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使330mg(470μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制得的化合物與544mg根據(jù)實(shí)施例L12制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到170mg(178μmol，38％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL364-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使170mg(178μmol)根據(jù)實(shí)施例EL36a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到21mg(24μmol，14％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.22(3H)，0.97-2.13(8H)，1.70(3H)，2.28-2.63(8H)，2.84(3H)，2.82-2.95(2H)，3.55(1H)，3.67(2H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.96(1H)，5.15(1H)，5.16(2H)，5.22(1H)，5.70(1H)，5.82(1H)，6.68(2H)，7.08(2H)，7.34(1H)，7.41(2H)，7.79(1H)，7.94(1H)ppm.
實(shí)施例EL374-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(B)使32mg(38μmol)根據(jù)實(shí)施例EL36制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到10.1mg(12μmol，31％)的標(biāo)題化合物A以及1.2mg(1.4μmol，3.7％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.24(3H)，1.29(3H)，0.90-1.78(7H)，2.04(2H)，2.16(2H)，2.20-2.62(6H)，2.72(1H)，2.84(3H)，3.67(2H)，3.69(1H)，4.07(1H)，4.20(1H)，4.91(1H)，4.95(1H)，5.14(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.71(2H)，7.10(2H)，7.37(1H)，7.40(2H)，7.88(1H)，7.97(1H)ppm.
實(shí)施例EL386-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯實(shí)施例EL38a6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使450mg(640μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制得的化合物與811mg根據(jù)實(shí)施例L13制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，108mg(110μmol，17％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL386-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯108mg(110μmol)根據(jù)實(shí)施例EL38a制得的化合物在22ml二氯甲烷中與1.06ml(2.74mmol)的20％三氟乙酸之二氯甲烷溶液混合。16小時(shí)，用二氯甲烷稀釋該混合物，然后傾倒在飽和的碳酸氫鈉溶液中。用二氯甲烷萃取該混合物數(shù)次，而合并的有機(jī)萃取液在硫酸鈉上干燥。過(guò)濾并除去溶劑后得到的殘留物在細(xì)硅膠上進(jìn)行色譜純制。得到64mg(73μmol，67％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.16(3H)，1.70(3H)，0.98-1.96(12H)，2.25-2.58(8H)，2.83(3H)，2.90(2H)，3.55(3H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.96(1H)，5.15(1H)，5.16(2H)，5.22(1H)，5.70(1H)，5.82(1H)，6.69(2H)，7.08(2H)，7.34(1H)，7.41(2H)，7.79(1H)，7.94(1H)ppm.
實(shí)施例EL396-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使64mg(73μmol)根據(jù)實(shí)施例EL38制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到25mg(28μmol，39％)的標(biāo)題化合物A以及5.4mg(6.1μmol，8.3％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.13-1.82(13H)，1.23(3H)，1.29(3H)，2.15(2H)，2.22-2.64(6H)，2.71(1H)，2.84(3H)，3.54(2H)，3.69(1H)，4.08(1H)，4.20(1H)，4.91(1H)，4.95(1H)，5.14(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.69(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.40(2H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
實(shí)施例EL4011-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯實(shí)施例EL40a11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使450mg(640μmol)根據(jù)施例EL14a制得的化合物實(shí)與992mg根據(jù)實(shí)施例L14制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，67mg(63μmol，10％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL4011-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例EL38使67mg(63μmol)根據(jù)實(shí)施例EL40a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到23mg(24μmol，38％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.21(3H)，1.70(3H)，0.99-1.81(8H)，1.91(3H)，2.27-2.58(8H)，2.83(3H)，2.89(2H)，3.50(2H)，3.55(1H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.96(1H)，5.15(1H)，5.16(2H)，5.20(1H)，5.70(1H)，5.82(1H)，6.68(2H)，7.08(2H)，7.34(1H)，7.41(2H)，7.79(1H)，7.94(1H)ppm.
實(shí)施例EL4111-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使33mg(35μmol)根據(jù)實(shí)施例EL40制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到13mg(14μmol，38％)的標(biāo)題化合物A以及4mg(4μmol，12％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，0.91-1.78(27H)，2.16(2H)，2.23-2.68(5H)，2.71(1H)，2.84(3H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.07(1H)，4.20(1H)，4.91(1H)，4.95(1H)，5.14(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.68(2H)，7.07(2H)，7.37(1H)，7.40(2H)，7.82(1H)，7.97(1H)ppm.
實(shí)施例EL424-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯實(shí)施例EL42a4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使329mg(467μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與885mg根據(jù)實(shí)施例L15制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到126mg(127μmol，27％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL424-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使126mg(127μmol)根據(jù)實(shí)施例EL42a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到79mg(90μmol，71％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.70(3H)，1.31-1.72(17H)，2.75(3H)，2.99(1H)，3.40(1H)，3.68(3H)，4.49(1H)，4.70(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.72(2H)，6.99(1H)，7.07(1H)，7.10(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)ppm.
實(shí)施例EL434-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使66mg(75μmol)根據(jù)實(shí)施例EL42制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到29.4mg(32.9μmol，44％)的標(biāo)題化合物A以及9.7mg(10.9μmol，14％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.13(3H)，1.15(3H)，1.23(1H)，1.31(3H)，1.34-2.74(17H)，2.78(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.67(3H)，4.46(1H)，4.67(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.46(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.72(2H)，7.01(1H)，7.08(1H)，7.16(1H)，7.31(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
實(shí)施例EL446-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯實(shí)施例EL44a6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使329mg(467μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與821mg根據(jù)實(shí)施例L16制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到120mg(118μmol，25％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL446-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使120mg(118μmol)根據(jù)實(shí)施例EL44a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到60mg(66μmol，56％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.05(1H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.33-1.89(12H)，1.71(3H)，2.24-2.70(8H)，2.74(3H)，3.00(1H)，3.40(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.49(1H)，4.71(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.99(1H)，6.70(2H)，6.95(1H)，7.03(1H)，7.11(1H)，7.37(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)，ppm.
實(shí)施例EL456-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使60mg(66μmol)根據(jù)實(shí)施例EL44制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到32mg(34.7μmol，53％)的標(biāo)題化合物A以及11mg(11.9μmol，18％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.02(3H)，1.14(3H)，1.15(3H)，1.24(1H)，1.32(3H)，1.34-2.74(21H)，2.77(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.55(2H)，3.69(1H)，4.46(1H)，4.67(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.46(1H)，5.70(1H)，6.09(1H)，6.69(2H)，6.99(1H)，7.04(1H)，7.16(1H)，7.32(1H)，7.77(1H)，7.92(1H)ppm.
實(shí)施例EL4611-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯實(shí)施例EL46a11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使323mg(459μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與790mg根據(jù)實(shí)施例L17制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到96mg(88μmol，19％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL4611-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使59mg(54μmol)根據(jù)實(shí)施例EL46a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到27mg(27.7μmol，51％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.15(3H)，1.23-2.70(31H)，1.71(3H)，2.74(3H)，2.99(1H)，3.40(1H)，3.55(2H)，3.68(1H)，4.49(1H)，4.70(1H)，5.00(1H)，5.04(1H)，5.18(1H)，5.56(1H)，5.71(1H)，5.99(1H)，6.68(2H)，6.95(1H)，7.03(1H)，7.11(1H)，7.36(1H)，7.75(1H)，7.95(1H)，ppm.
實(shí)施例EL4711-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使27mg(27μmol)根據(jù)實(shí)施例EL46制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到14mg(14.1μmol，52％)的標(biāo)題化合物A以及5mg(5.0μmol，19％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.02(3H)，1.13(3H)，1.15(3H)，1.19-1.84(27H)，2.09-2.74(8H)，2.77(3H)，2.85(1H)，3.44(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.46(1H)，4.67(1H)，5.01(1H)，5.06(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，6.99(1H)，7.04(1H)，7.16(1H)，7.31(1H)，7.76(1H)，7.91(1H)ppm.
實(shí)施例EL484-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯實(shí)施例EL48a4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使340mg(482μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制得的化合物與885mg根據(jù)實(shí)施例L15制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到151mg(152μmol，32％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL484-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使151mg(152μmol)根據(jù)實(shí)施例EL48a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到46mg(52μmol，34％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.26(3H)，1.71(3H)，1.15-2.44(13H)，2.51(2H)，2.65(2H)，2.84(3H)，2.91(1H)，3.55(1H)，3.68(2H)，3.99(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.06-5.25(4H)，5.70(1H)，5.83(1H)，6.72(2H)，7.17(1H)，7.31(1H)，7.34(1H)，7.49(1H)，7.80(1H)，7.96(1H)，ppm.
實(shí)施例EL494-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使46mg(52μmol)根據(jù)實(shí)施例EL48制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后得到6mg(6.7μmol，13％)的標(biāo)題化合物A以及1mg(1.1μmol，2％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.24(3H)，1.30(3H)，1.14-2.76(21H)，2.85(3H)，3.68(3H)，4.09(1H)，4.23(1H)，4.91(1H)，4.97(1H)，5.11(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.72(2H)，7.16(1H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.48(1H)，7.83(1H)，7.99(1H)ppm.
實(shí)施例EL506-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯實(shí)施例EL50a6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使340mg(482μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制得的化合物與848mg根據(jù)實(shí)施例L16制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后得到158mg(155μmol，32％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL506-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使158mg(155μmol)根據(jù)實(shí)施例EL50a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到58mg(64μmol，41％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.08(3H)，1.22(3H)，1.71(3H)，0.90-2.45(17H)，2.51(2H)，2.61(2H)，2.83(3H)，2.88(1H)，3.55(3H)，3.97(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.10-5.25(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.69(2H)，7.12(1H)，7.30(1H)，7.34(1H)，7.49(1H)，7.79(1H)，7.95(1H)ppm.
實(shí)施例EL516-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酸4-(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使58mg(64μmol)根據(jù)實(shí)施例EL50制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到25mg(27μmol，42％)的標(biāo)題化合物A以及7mg(7.6μmol，12％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.24(3H)，1.31(3H)，1.12-2.65(21H)，2.72(1H)，2.84(3H)，3.55(2H)，3.71(1H)，4.08(1H)，4.22(1H)，4.91(1H)，4.96(1H)，5.12(2H)，5.23(1H)，5.72(1H)，6.24(1H)，6.69(2H)，7.13(1H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.48(1H)，7.83(1H)，7.97(1H)ppm.
實(shí)施例EL5211-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯實(shí)施例EL52a11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL12b使355mg(476μmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制得的化合物與790mg根據(jù)實(shí)施例L17制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到122mg(112μmol，24％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL5211-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-[7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例EL1使122mg(112μmol)根據(jù)實(shí)施例EL52a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到28mg(29μmol，26％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.08(3H)，1.22(3H)，1.11-2.48(26H)，1.71(3H)，2.51(2H)，2.61(2H)，2.83(3H)，2.89(1H)，3.46-3.58(3H)，3.98(1H)，4.61(2H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.11-5.25(4H)，5.70(1H)，5.83(1H)，6.68(2H)，7.00(1H)，7.18(1H)，7.29(1H)，7.36(1H)，7.79(1H)，7.95(1H)ppm.
實(shí)施例EL5311-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(A)以及
11-(2，5-二氧代-2，5-二氧-吡咯-1-基)-十一烷酸4(-1R，3S，7S，10R，11S,12S，16S)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使28mg(29μmol)根據(jù)實(shí)施例EL52制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到6.2mg(6.3μmol，22％)的標(biāo)題化合物A以及0.3mg(0.3μmol，1％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.97(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，0.82-1.83(25H)，2.16(2H)，2.24-2.65(7H)，2.72(1H)，2.84(3H)，3.50(2H)，3.70(1H)，4.08(1H)，4.21(1H)，4.92(1H)，4.97(1H)，5.11(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.67(2H)，7.12(1H)，7.30(1H)，7.37(1H)，7.49(1H)，7.83(1H)，7.98(1H)ppm.
實(shí)施例EL54(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-3-硝基-丁?；被鵠-芐基酯實(shí)施例EL54a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-氨基-芐基酯類似于實(shí)施例EL12b使160mg(227μmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與191mg(4-氨基-3-硝基-苯基)-甲醇反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到51mg(61μmol，27％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.07(3H)，0.12(3H)，0.92(9H)，0.99(3H)，1.03(3H)，1.23(3H)，0.85-1.74(8H)，1.93(1H)，2.28(1H)，2.38(2H)，2.49(1H)，2.66(1H)，2.77(3H)，2.82(1H)，2.97(1H)，3.22(1H)，3.87(1H)，4.85-5.03(4H)，5.22(1H)，5.42(1H)，5.74(1H)，5.89(1H)，6.10(2H)，6.68(1H)，7.19(1H)，7.32(1H)，7.73(1H)，7.90(1H)，7.98(1H)ppm.
實(shí)施例EL54b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁?；被鵠-3-硝基-芐基酯153mg(837μmol)根據(jù)實(shí)施例L4制得的化合物與1.82ml亞硫酰氯混合，然后回流3.5小時(shí)。該混合物用甲苯稀釋并蒸發(fā)。添加130mg(156μmol)根據(jù)實(shí)施例54a制得的化合物在6ml二氯甲烷中的溶液，混入75μl吡啶，該混合物在23℃下攪拌16小時(shí)。將其傾倒在水中，用二氯甲烷萃取數(shù)次，合并的有機(jī)萃取液用水洗滌，然后在硫酸鈉上干燥。過(guò)濾并除去溶劑后，殘留物進(jìn)行色譜純制。得到101mg(101μmol，65％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL54(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL1使101mg(101μmol)根據(jù)實(shí)施例EL54a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到62mg(70μmol，69％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.39(2H)，1.64(2H)，1.71(3H)，1.80(2H)，2.07(2H)，2.23-2.54(8H)，2.69(1H)，2.77(3H)，2.96(1H)，3.39(1H)，3.65(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.75(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.98(1H)，6.71(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.77(1H)，7.91(1H)，7.93(1H)，8.67(1H)，10.28(1H)ppm.
實(shí)施例EL55(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁?；被鵠-3-硝基-芐基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁?；被鵠-3-硝基-芐基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使62mg(70μmol)根據(jù)實(shí)施例EL54制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到38mg(42μmol，60％)的標(biāo)題化合物A以及11mg(12μmol，17％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.13(3H)，1.17(3H)，1.32(3H)，1.20-2.58(17H)，2.70(1H)，2.79(3H)，2.85(1H)，3.43(1H)，3.65(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.72(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.70(1H)，6.07(1H)，6.71(2H)，7.31(1H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.88(1H)，7.95(1H)，8.68(1H)，10.28(1H)ppm.
實(shí)施例EL56(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己?；被鵠-3-硝基-芐基酯實(shí)施例EL56a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL54b使50mg(60μmol)根據(jù)實(shí)施例EL54a制得的化合物與根據(jù)實(shí)施例制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到58mg(56μmol，94％)的標(biāo)題化合物實(shí)施例EL56(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL1使82mg(80μmol)根據(jù)實(shí)施例EL56a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到34mg(370μmol，46％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.14(6H)，1.70(3H)，1.31-2.57(20H)，2.69(1H)，2.78(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.54(2H)，3.69(1H)，4.51(1H)，4.74(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.78(1H)，5.98(1H)，6.69(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.76(1H)，7.92(1H)，7.93(1H)，8.71(1H)，10.32(1H)ppm.
實(shí)施例EL57(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-芐基酯(A)以及
(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己?；被鵠-3-硝基-芐基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使34mg(37μmol)根據(jù)實(shí)施例EL56制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到19mg(20.4μmol，55％)的標(biāo)題化合物A以及6mg(6.4μmol，17％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.02(3H)，1.14(3H)，1.15(3H)，1.39(2H)，1.70(3H)，1.65(2H)，1.80(2H)，2.06(2H)，2.23-2.55(8H)，2.69(1H)，2.77(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.65(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.75(1H)，5.00(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.71(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.76(1H)，7.91(1H)，7.93(1H)，8.68(1H)，10.28(1H)ppm.
實(shí)施例EL58(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷酰基氨基]-3-硝基-芐基酯實(shí)施例EL58a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL54b使130mg(156μmol)根據(jù)實(shí)施例EL54a制得的化合物與根據(jù)實(shí)施例L6制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到120mg(109μmol，70％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL58(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL1使120mg(109μmol)根據(jù)實(shí)施例EL58a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，89mg(90μmol，83％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.13(3H)，1.14(3H)，1.70(3H)，1.04-2.56(30H)，2.69(1H)，2.78(3H)，2.97(1H)，3.39(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.52(1H)，4.74(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.18(1H)，5.55(1H)，5.71(1H)，5.97(1H)，6.67(2H)，7.31(1H)，7.36(1H)，7.76(1H)，7.91(1H)，7.93(1H)，8.72(1H)，10.33(1H)ppm.
實(shí)施例EL59(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[11-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使89mg(90μmol)根據(jù)實(shí)施例EL58制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到45mg(μmol，％)的標(biāo)題化合物A以及15mg(μmol，％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.13(3H)，1.16(3H)，1.20-1.83(26H)，2.09-2.57(8H)，2.72(1H)，2.79(3H)，2.86(1H)，3.44(1H)，3.50(2H)，3.69(1H)，4.51(1H)，4.72(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.45(1H)，5.71(1H)，6.08(1H)，6.68(2H)，7.32(1H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.88(1H)，7.96(1H)，8.73(1H)，10.33(1H)ppm.
實(shí)施例EL60(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己基酯實(shí)施例EL60a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己基酯類似于實(shí)施例EL12b使1.25g(1.77mmol)根據(jù)實(shí)施例EL12a制得的化合物與1.75g根據(jù)實(shí)施例L18制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到119mg(138μmol，8％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL60(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-8-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-4-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己基酯類似于實(shí)施例EL1使101mg(117μmol)根據(jù)實(shí)施例EL60a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到68mg(91μmol，77％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.12-1.87(19H)，1.70(3H)，2.23-2.56(6H)，2.66(1H)，2.83(3H)，2.97(1H)，3.40(2H)，3.48(2H)，3.68(1H)，3.75(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.17(2H)，5.51(1H)，5.72(1H)，5.97(1H)，6.68(2H)，7.35(1H)，7.78(1H)，7.92(IH)ppm.
實(shí)施例EL61(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯6-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使68mg(91μmol)根據(jù)實(shí)施例EL60制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到26mg(34μmol，37％)的標(biāo)題化合物A以及10mg(13μmol，14％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝1.03(3H)，1.14(3H)，1.18(3H)，1.32(3H)，1.10-1.85(15H)，2.11-2.43(5H)，2.52(1H)，2.70(1H)，2.84(3H)，2.86(1H)，3.38-3.51(4H)，3.69(1H)，3.74(1H)，5.01(1H)，5.05(1H)，5.42(1H)，5.72(1H)，6.07(1H)，6.69(2H)，7.32(1H)，7.80(1H)，7.90(1H)ppm.
實(shí)施例EL62(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-3-硝基-丁?；被鵠-芐基酯實(shí)施例EL62a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-氨基-芐基酯類似于實(shí)施例EL12b使1.73g(2.46mmol)根據(jù)實(shí)施例EL14a制得的化合物與2.06g(4-氨基-3-硝基-苯基)-甲醇反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到420mg(502μmol，20％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝-0.10(3H)，0.09(3H)，0.84(9H)，0.96-1.21(2H)，1.01(3H)，1.12(3H)，1.15(3H)，1.70(3H)，1.61-1.85(4H)，2.11(1H)，2.29(2H)，2.54-2.78(3H)，2.83(3H)，2.90(1H)，3.31(1H)，3.93(1H)，4.86(1H)，4.96(1H)，5.04(1H)，5.11(1H)，5.25(2H)，5.55(1H)，5.72(1H)，6.14(2H)，6.82(1H)，7.35(1H)，7.43(1H)，7.79(1H)，7.91(1H)，8.18(1H)ppm.
實(shí)施例EL62b(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁酰基氨基]-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL54b使140mg(167μmol)根據(jù)實(shí)施例EL62a制得的化合物與根據(jù)實(shí)施例L4制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到150mg(150μmol，90％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL62(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-3-硝基-丁?；被?-芐基酯類似于實(shí)施例EL1使145mg(145μmol)根據(jù)實(shí)施例EL62a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到67mg(76μmol，52％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.08(3H)，1.22(3H)，1.70(3H)，1.09-2.12(8H)，2.27-2.55(8H)，2.83(3H)，2.87(2H)，3.56(1H)，3.65(2H)，3.99(1H)，4.93(1H)，4.98(1H)，5.12-5.26(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.70(2H)，7.33(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.94(1H)，8.25(1H)，8.79(1H)，10.32(1H)ppm.
實(shí)施例EL63(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁?；被鵠-3-硝基-芐基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丁?；被鵠-3-硝基-芐基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使67mg(76μmol)根據(jù)實(shí)施例EL62制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到37mg(41μmol，54％)的標(biāo)題化合物A以及12mg(13μmol，18％)的標(biāo)題化合物B。
實(shí)施例EL64(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-3-硝基-己?；被鵠-芐基酯實(shí)施例EL64a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己酰基氨基]-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL54b使140mg(167μmol)根據(jù)實(shí)施例EL62a制得的化合物與實(shí)施例L5制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到155mg(150μmol，90％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL64(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-3-硝基-己?；被鵠-芐基酯類似于實(shí)施例EL1使150mg(151μmol)根據(jù)實(shí)施例EL64a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到68mg(74μmol，49％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.02(3H)，1.07(3H)，1.23(3H)，1.70(3H)，1.16-2.54(20H)，2.84(3H)，2.87(2H)，3.54(3H)，3.98(1H)，4.92(1H)，4.98(1H)，5.13-5.26(4H)，5.71(1H)，5.83(1H)，6.68(2H)，7.33(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.94(1H)，8.26(1H)，8.82(1H)，10.37(1H)ppm.58實(shí)施例EL65(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己?；被鵠-3-硝基-芐基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-己?；被鵠-3-硝基-芐基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使68mg(74μmol)根據(jù)實(shí)施例EL64制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到44mg(47μmol，64％)的標(biāo)題化合物A以及3mg(3μmol，4％)的標(biāo)題化合物B。
實(shí)施例EL66(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-3-硝基-十一烷?；被鵠-芐基酯實(shí)施例EL66a(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例EL54b使140mg(167μmol)根據(jù)實(shí)施例EL62a制得的化合物與根據(jù)實(shí)施例L6制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到165mg(150μmol，90％)的標(biāo)題化合物。
實(shí)施例EL66(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-碳酸7-烯丙基-4-羥基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-2，6-二氧代-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-8-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-3-硝基-十一烷酰基氨基]-芐基酯類似于實(shí)施例EL1使145mg(132μmol)根據(jù)實(shí)施例EL66a制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到106mg(108μmol，82％)的標(biāo)題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.01(3H)，1.06(3H)，1.24(3H)，1.70(3H)，1.14-2.57(30H)，2.82(3H)，2.89(2H)，3.50(3H)，3.55(1H)，4.01(1H)，4.92(1H)，4.99(1H)，5.11-5.28(4H)，5.70(1H)，5.83(1H)，6.69(2H)，7.34(1H)，7.67(1H)，7.79(1H)，7.96(1H)，8.26(1H)，8.85(1H)，10.38(1H)ppm.
實(shí)施例EL67(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯(A)以及(1R，3S，7S，10R，11S，12S，16S)-碳酸10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-[4-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯(B)類似于實(shí)施例EL2使106mg(108μmol)根據(jù)實(shí)施例EL66制得的化合物反應(yīng)。在進(jìn)行后處理和純制后，得到58mg(58μmol，54％)的標(biāo)題化合物A以及6mg(6μmol，6％)的標(biāo)題化合物B。
1H-NMR(CDCl3)，A，δ＝0.96(3H)，1.04(3H)，1.23(3H)，1.31(3H)，0.81-1.83(23H)，2.16(2H)，2.23-2.66(6H)，2.71(1H)，2.85(3H)，3.5(2H)，3.72(1H)，4.08(1H)，4.24(1H)，4.92(1H)，4.97(1H)，5.15(2H)，5.22(1H)，5.72(1H)，6.25(1H)，6.68(2H)，7.36(1H)，7.66(1H)，7.83(1H)，7.97(1H)，8.25(1H)，8.83(1H)，10.37(1H)ppm.
合成效應(yīng)物-連接體識(shí)別單位(ELE)的實(shí)施例實(shí)施例ELE1[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯實(shí)施例ELE1a具有端半胱氨酸的抗體片段的還原在還原c-端半胱氨酸后，使用由以下氨基酸序列的重和輕抗體鏈(單鏈(Fv，scFv)的可變域組成的單鏈蛋白，其特異性地識(shí)別纖連蛋白域B(ED-B)，并稱為AP39EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSFSMSWVRQAPGKGLEWVSSISGSSGTTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKPFPYFDYWGQGTLVTVSSGDGSSGGSGGASEIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSVSSSF 1AWYQQKPGQAPRLLIYYASSRATGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCQQTGRIPPTFGQGTKVEIKGGGCA。
為進(jìn)行還原，66μg的三(2-羧基乙基)膦-鹽酸鹽在236μl PBS中的溶液與1.54mg的AP39在1.12ml PBS中的溶液混合，然后在25℃下溫育1.5小時(shí)。用經(jīng)過(guò)預(yù)先平衡的NAP-5柱在450μl的AP39r濃度和50μl的PBS濃度下進(jìn)行脫鹽。用1ml的PBS洗脫后，分離出濃度為0.7mg/ml的還原抗體片段AP39r。
實(shí)施例ELE1(1S，3S，7S(3RS)，10R，11S，12S，16R)-[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯將22.5μl的1.38mmol根據(jù)實(shí)施例EL2制得的效應(yīng)物-連接體綴合物A在DMSO中的溶液添加至400μl根據(jù)實(shí)施例ELE1a制得的還原抗體片段的溶液中，與77.5μl的PBS混合，然后在25℃下溫育1小時(shí)。在500μl的反應(yīng)溶液的濃度下用經(jīng)過(guò)預(yù)先平衡的NAP5柱進(jìn)行脫鹽。用PBS洗脫后，分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26203.1，m/z(實(shí)測(cè)值)26218±20實(shí)施例ELE2(1S，3S，7S(3RS)，10R，11S，12S，16R)-[5-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL4制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26231.2，m/z(實(shí)測(cè)值)26236±20實(shí)施例ELE3(1S，3S，7S(3RS)，10R，11S，12S，16R)-[10-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-癸基]-氨基甲酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14，1.0]十七烷-7-基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL6制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26301.4，m/z(實(shí)測(cè)值)26303±20實(shí)施例ELE4(1S，3S，7S，10R，11S(3RS)，12S，16R)-[3-(3-AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基]-丙基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14，1.0]十七烷-11-基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL8制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26203.2，m/z(實(shí)測(cè)值)26206±20實(shí)施例ELE5(1S，3S，7S，10R，11S(3RS)，12S，16R)-[5-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-戊基]-氨基甲酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a還原的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL10制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26231.2，m/z(實(shí)測(cè)值)26225±20實(shí)施例ELE6(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-7-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基氨甲?；趸鵠-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基3-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯(A)以及(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-[3-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丙基]-氨基甲酸-11-[3-(2，5-二氧代-2，5-二氫-吡咯-1-基)-丙基氨甲?；趸鵠-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯(B)類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL11制備的效應(yīng)物-連接體綴合物反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26347.3，m/z(實(shí)測(cè)值)26358±20實(shí)施例ELE7(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-N-[1-({4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基}-氨甲?；?-乙基]-3-(AP39r)-二硫烷基-N-甲基-丙酰胺類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL16制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26173，m/z(實(shí)測(cè)值)26174±20實(shí)施例ELE8(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-2-[甲基-(3-(AP39r)-二硫烷基-丙?；?-氨基]-丙酸-4-[2-(7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-3-基)-丙烯基]-噻唑-2-基甲基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL17制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26174，m/z(實(shí)測(cè)值)26163±20實(shí)施例ELE9(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a反應(yīng)的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL13制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26238，m/z(實(shí)測(cè)值)26224±20實(shí)施例ELE10(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸-10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基酯4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL15制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26238，m/z(實(shí)測(cè)值)26243±20實(shí)施例ELE114-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL19制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26383，m/z(實(shí)測(cè)值)26377±20實(shí)施例ELE124-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL25制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26383，m/z(實(shí)測(cè)值)26381±20實(shí)施例ELE136-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL21制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26411，m/z(實(shí)測(cè)值)26384±30m/z(計(jì)算值)25673，m/z(實(shí)測(cè)值)25657±20(6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸片段)實(shí)施例ELE1411-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL23制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26482，m/z(實(shí)測(cè)值)26477±20m/z(計(jì)算值)25744，m/z(實(shí)測(cè)值)26752±20(11-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸片段)實(shí)施例ELE156-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL27制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26411，m/z(實(shí)測(cè)值)26398±20m/z(計(jì)算值)25673，m/z(實(shí)測(cè)值)25665±20(6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸片段)實(shí)施例ELE1611-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL29制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26482，m/z(實(shí)測(cè)值)26491±20m/z(計(jì)算值)25744，m/z(實(shí)測(cè)值)26757±20(11-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸片段)實(shí)施例ELE174-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL31制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26338，m/z(實(shí)測(cè)值)26304±30
實(shí)施例ELE186-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL33制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26366，m/z(實(shí)測(cè)值)26347±20實(shí)施例ELE1911-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL35制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26437，m/z(實(shí)測(cè)值)26412±30實(shí)施例ELE204-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL37制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26338，m/z(實(shí)測(cè)值)26338±20實(shí)施例ELE216-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a還原的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL39制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26366，m/z(實(shí)測(cè)值)26384±30實(shí)施例ELE2211-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL41制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26437，m/z(實(shí)測(cè)值)26421±30實(shí)施例ELE234-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL43制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26373，m/z(實(shí)測(cè)值)26358±20m/z(計(jì)算值)25645，m/z(實(shí)測(cè)值)25627±20(4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸片段)實(shí)施例ELE246-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL45制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26401，m/z(實(shí)測(cè)值)26395±20實(shí)施例ELE2511-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-18，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL47制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26471，m/z(實(shí)測(cè)值)26463±20
實(shí)施例ELE264-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL49制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26373，m/z(實(shí)測(cè)值)26341±30實(shí)施例ELE276-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a還原的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL51制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26401，m/z(實(shí)測(cè)值)26391±20實(shí)施例ELE2811-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-氯-苯基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL53制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26471，m/z(實(shí)測(cè)值)26466±20實(shí)施例ELE29(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[4-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL55制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26337，m/z(實(shí)測(cè)值)±20實(shí)施例ELE30(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL57制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26365m/z(實(shí)測(cè)值)±20實(shí)施例ELE31(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯4-[11-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-十一烷?；被鵠-3-硝基-芐基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL59制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26436m/z(實(shí)測(cè)值)±20實(shí)施例ELE32(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-碳酸10-烯丙基-11-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-7-基酯6-(3-(AP39r)-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-己基酯類似于實(shí)施例ELE1，使根據(jù)實(shí)施例ELE1a制備的抗體片段與根據(jù)實(shí)施例EL61制備的效應(yīng)物-連接體綴合物A反應(yīng)，并分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于抗體片段的稀釋度為約2.5。
m/z(計(jì)算值)26246m/z(實(shí)測(cè)值)±20實(shí)施例ELE334-(3-(2H8-Ab)x-硫烷基-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-丁酸4-(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-[10-烯丙基-7-羥基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-5，9-二氧代-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-11-基氧基羰基氧基甲基]-2-硝基-苯基酯100μl根據(jù)實(shí)施例ELE33a制得的亞硫酰基化抗體(約3nmol，約6個(gè)硫醇基)的溶液與42.3μl的1.1mM根據(jù)實(shí)施例EL25制得的效應(yīng)物-連接體綴合物A的PBS溶液混合，然后該混合物在23℃下溫育1小時(shí)。使用負(fù)載有150μl反應(yīng)溶液的經(jīng)預(yù)先平衡的NAP5柱上進(jìn)行脫鹽。用PBS洗脫后，分離出標(biāo)題化合物的溶液。相對(duì)于效應(yīng)物-連接體，抗體2H8-A的負(fù)載倍數(shù)為約1∶4-1∶5。
實(shí)施例ELE33a完全免疫球蛋白(IgG)如2H8抗體的亞硫?；癁橐雭喠蝓；?H8抗體在pH為7.2且濃度在約1-10mg/ml范圍內(nèi)的磷酸鹽緩沖液中的無(wú)胺溶液與10-100倍過(guò)量的2-亞氨基thiolane混合，并在23℃下反應(yīng)1小時(shí)。取決于試劑的過(guò)量量，引入的硫醇基的數(shù)量為1-約15個(gè)。
權(quán)利要求
1.以下通式I的效應(yīng)物綴合物 其中R1a、R1b相互獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)m基團(tuán)，其中m是2-5，R2a、R2b相互獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)n基團(tuán)，其中n是2-5，或C2-C10烯基、或C2-C10炔基，R3是氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，以及R4a、R4b相互獨(dú)立地是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基，或一起形成-(CH2)p基團(tuán)，其中p是2-5，R5是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、CO2H、CO2烷基、CH2OH、CH2O烷基、CH2O?；?、CN、CH2NH2、CH2N(烷基、酰基)1，2、或CH2Hal，Hal是鹵原子，R6、R7分別是氫，或一起代表額外的鍵，或一起代表氧原子，或一起代表NH基團(tuán)，或一起代表N-烷基，或一起代表CH2基團(tuán)，以及G是氧原子或CH2，D-E是基團(tuán)H2C-CH2、HC＝CH、C≡C、CH(OH)-CH(OH)、CH(OH)-CH2、CH2-CH(OH)、 O-CH2，或者如果G代表CH2基團(tuán)，則D-E還是CH2-O，W是基團(tuán)C(＝X)R8，或二環(huán)或三環(huán)芳香或雜芳香基團(tuán)，L3是氫，或者如果W中的基團(tuán)包含羥基，則與其形成基團(tuán)O-L4，或者如果W中的基團(tuán)包含氨基，則與其形成基團(tuán)NR25-L4，R25是氫或C1-C10烷基，X是氧原子，或兩個(gè)OR20基團(tuán)，或C2-C10直鏈或支鏈的亞烷基二氧基，或H/OR9，或CR10R11基團(tuán)，R8是氫、C1-C10烷基、芳基、芳烷基、鹵素或CN，以及R9是氫或保護(hù)基PGX，R10、R11相互獨(dú)立地是氫、C1-C20烷基、芳基、芳烷基，或與亞甲基碳原子一起形成5-7元碳環(huán)，Z可代表氧或H/OR12，R12可代表氫或保護(hù)基PGZ，A-Y可代表基團(tuán)O-C(＝O)、O-CH2、CH2-C(＝O)、NR21-C(＝O)或NR21-SO2，R20可代表C1-C20烷基，R21可代表氫原子或C1-C10烷基，PGX、PGY和PGZ可代表保護(hù)基PG，以及L1、L2和L4可相互獨(dú)立地代表氫、基團(tuán)C(＝O)Cl、基團(tuán)C(＝S)Cl、基團(tuán)PGY或者通式(III)或(IV)的連接體，條件是至少一個(gè)取代基L1、L2或L4代表通式(III)或(IV)的連接體；通式(III)的連接體具有以下結(jié)構(gòu) 其中T可代表氧或硫，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝O)-、O-C(＝O)-CHR22-NR23-C(＝S)-、CHR22-NR23-C(＝S)-或NR24a，o可代表0-15，V可代表一個(gè)鍵、芳基、以下基團(tuán) 或以下基團(tuán) s可代表0-4，Q可代表一個(gè)鍵、O-C(＝O)-NR24c、O-C(＝S)-NR24c、 或 R22可代表氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氫或C1-C10烷基，R24a、R24b和R24c可相互獨(dú)立地代表氫或C1-C10烷基，q可代表0-15，F(xiàn)G1可代表C1-C10烷基-S3、 或CO2H以及通式(IV)的連接體具有以下結(jié)構(gòu) 其中T可代表氧或硫，W1、W2是相同或不同的并可代表氧或NR24a，o可代表0-5，R24a可代表氫或C1-C10烷基，R27可代表鹵素、CN、NO2、CO2R28或OR28，R28可代表氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，q可代表0-5，U可代表氧、CHR22、CHR22-NR23-C(＝O)-、CHR22-NR23-C(＝S)-或C1-C20烷基，R22可代表氫、C1-C10烷基、芳基或芳烷基，R23可代表氫、或C1-C10烷基，r可代表0-20，F(xiàn)G1可代表C1-C10烷基-S3、 或CO2H其為單個(gè)異構(gòu)體或者不同異構(gòu)體的混合物和/或藥物學(xué)上可接受的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的效應(yīng)物綴合物，其中A-Y代表O-C(＝O)或NR21-C(＝O)；D-E代表H2C-CH2基團(tuán)；G代表CH2基團(tuán)；Z代表氧原子；R1a、R1b分別代表C1-C10烷基或一起形成-(CH2)p基團(tuán)，其中p等于2或3或4；R2a、R2b相互獨(dú)立地代表氫、C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基；R3代表氫；R4a、R4b相互獨(dú)立地代表氫或C1-C10烷基；R5代表氫、或C1-C4烷基或CH2OH或CH2NH2或CH2N(烷基、?；?1，2或CH2Hal；R6和R7一起代表額外的鍵或一起代表NH基團(tuán)或一起代表N-烷基或一起代表CH2基團(tuán)或一起代表氧原子；W代表基團(tuán)C(＝X)R8或2-甲基苯并噻唑-5-基或2-甲基苯并噁唑-5-基或喹啉-7-基或2-氨甲基苯并噻唑-5-基或2-羥甲基苯并噻唑-5-基或2-氨甲基苯并噁唑-5-基或2-羥甲基苯并噁唑-5-基；X代表CR10R11；R8代表氫C1-C4烷基或氟原子或氯原子或溴原子；R10/R11代表氫/2-甲基噻唑-4-基或氫/2-吡啶基或氫/2-甲基噁唑-4-基或氫/2-氨甲基噻唑-4-基或氫/2-氨甲基噁唑-4-基或氫/2-羥甲基噻唑-4-基或氫/2-羥甲基噁唑-4-基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的效應(yīng)物綴合物，其中所述效應(yīng)物單元選自于以下組中(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基]-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-甲基-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氟-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氟-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(Z))-16-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[1-氯-2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(Z)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噁唑-4-基)-1-氯-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-甲基-噁唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-16-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-16-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-[2-(2-羥甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-3-[2-(2-氨甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S(E))-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S(E)，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-[2-(2-吡啶基)-乙烯基]-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基苯并噻唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噻唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噻唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-5，5，7，9，13-五甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-8，8，10，12，16-五甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-乙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-乙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-烯丙基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-烯丙基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丙-2-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丙-2-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-烯基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-烯基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-16-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-4，8-二羥基-16-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(4S，7R，8S，9S，13Z，16S)-16-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-4，8-二羥基-7-丁-3-炔基-5，5，9，13-四甲基-氧雜環(huán)十六碳-13-烯-2，6-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基)-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-7，11-二羥基-3-(2-羥甲基-苯并噁唑-5-基)-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，(1S，3S，7S，10R，11S，12S，16R)-3-(2-氨甲基-苯并噁唑-5-基)-7，11-二羥基-10-丁-3-炔基-8，8，12，16-四甲基-4，17-二氧雜-二環(huán)[14.1.0]十七烷-5，9-二酮，其中上述效應(yīng)物單元中的氫原子在式(I)中所示的位置處被基團(tuán)L1-L3置換。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的效應(yīng)物綴合物，其中所述連接體選自于通式(III)的化合物，其中V代表一個(gè)鍵或芳基，o是0，以及T是氧原子。
5.如權(quán)利要求1-3之一所述的效應(yīng)物綴合物，其中所述連接體選自于通式(III)的化合物，其中V代表一個(gè)鍵或芳基或以下基團(tuán) o是0-4，以及Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán)
6.如權(quán)利要求5所述的效應(yīng)物綴合物，其中V代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) o等于0、2或3；s等于1；以及T是氧原子。
7.如權(quán)利要求1-3之一所述的效應(yīng)物綴合物，其中所述連接體選自于通式(IV)的化合物，其中o是0-4，而q是0-3。
8.如權(quán)利要求7所述的效應(yīng)物綴合物，其中o為0、2或3；W1是氧；q等于0；R22是氫、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氫或C1-C3烷基；R24a是氫或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氫或C1-C5烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)-。
9.以下通式(I)的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物， 其中該綴合物中的取代基具有如權(quán)利要求1所述的定義，但是至少一個(gè)基團(tuán)FG1被基團(tuán)FG2a或FG2b置換，其中FG2a或FG2b可具有以下含義FG2a-S-S-， FG2b-CONH-，而且其中識(shí)別單位是通過(guò)硫原子與基團(tuán)FG2a綴合的，或者通過(guò)酰胺官能團(tuán)與基團(tuán)FG2b綴合；其中該識(shí)別單位選自于以下組中肽、可溶性的受體、細(xì)胞因子、淋巴因子、適配子、spiegelmer、重組蛋白、新框架結(jié)構(gòu)、單克隆抗體和單克隆抗體的片段，該綴合物為單個(gè)異構(gòu)體或者不同異構(gòu)體的混合物和/或?yàn)樗幬飳W(xué)上可接受的鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物，其中該綴合物包含1個(gè)以上的識(shí)別單位，而且這些識(shí)別單位是相同的。
11.如權(quán)利要求9或10所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物，其中所述識(shí)別單位是對(duì)于選自于以下組中的抗原為特異性的抗體或其抗原結(jié)合片段表1中引用的抗原、以及CD19、CD20、CD40、CD22、CD25、CD5、CD52、CD10、CD2、CD7、CD33、CD38、CD40、CD72、CD4、CD21、CD37、CD30、VCAM、CD31、ELAM、內(nèi)皮因子、VEGFRI/II、αvβ3、Tie 1/2、TES23(CD44ex6)、磷脂酰絲氨酸、PSMA、VEGFR/VEGF復(fù)合物或ED-B-纖連蛋白。
12.通式(III1)的連接體RG1-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III1其中RG1是O＝C＝N基團(tuán)或S＝C＝N基團(tuán)，而o、V、q和FG1與權(quán)利要求1中所述的定義相同；或者通式(III2)的連接體RG2-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III2，其中RG2是Hal-C(＝T)-CHR22或Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)或者R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基團(tuán)或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)，其中R26是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而o、V、q和FG1與權(quán)利要求1中所述的定義相同；或者通式(III3)的連接體RG3-(CH2)o-V-(CH2)q-FG1III3，其中RG3是OH或NHR24a或COOH基團(tuán)，而o、V、q和FG1與權(quán)利要求1中所述的定義相同；但條件是不包括化合物1-(4-氨基-苯基)-吡咯-2，5-二酮。
13.通式(IV1)的連接體 其中RG1是O＝C＝N或S＝C＝N基團(tuán)，而o、q、r、W2、R27、U和FG1與權(quán)利要求1中的定義相同；或通式(IV2)的連接體 其中RG2是Hal-C(＝T)-CHR22或者Hal-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)或者R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22基團(tuán)或R26-C(＝O)-O-C(＝T)-CHR22-NR23-C(＝T)基團(tuán)，其中R26是C1-C10烷基、芳基或芳烷基，而R22、R23、T、o、q、r、W2、R27、U和FG1與權(quán)利要求1中的定義相同；或通式(IV3)的連接體 其中RG3是OH或NHR24a或COOH基團(tuán)，而R24a、o、q、r、W2、R27、U和FG1與權(quán)利要求1中的定義相同。
14.如權(quán)利要求12所述的連接體，其中V代表一個(gè)鍵或芳基，o為零，而T是氧原子。
15.如權(quán)利要求12所述的連接體，其中V代表一個(gè)鍵或芳基或以下基團(tuán) o是0-4，以及Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán)
16.如權(quán)利要求15所述的連接體，其中V代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) Q代表一個(gè)鍵或以下基團(tuán) o等于0、2或3；s等于1；以及T是氧原子。
17.如權(quán)利要求13所述的連接體，其中o是0-4，以及q是0-3。
18.如權(quán)利要求17所述的連接體，其中o為0、2或3；W1是氧；q等于0；R22是氫、C1-C3烷基或芳烷基；R23是氫或C1-C3烷基；R24a是氫或C1-C3烷基；R27是氟、氯、CN、NO2、CO2R28或OR28；R28是氫或C1-C3烷基；以及U是氧、CHR22或CHR22-NR23-C(＝O)。
19.制備如權(quán)利要求1-8之一所述的效應(yīng)物綴合物的方法，其中使選自于如權(quán)利要求12-18之一所述的通式(III1)、(III2)、(III3)、(IV1)、(IV2)或(IV3)的連接體與通式(I)的化合物反應(yīng)，其中該化合物中的各取代基具有如權(quán)利要求1所述的定義，但不必滿足L1、L2或L4基團(tuán)中至少一個(gè)代表通式(III)或(IV)的連接體的條件，而且至少一個(gè)取代基L1、L2或L4代表氫、C(＝O)Cl或C(＝S)Cl基團(tuán)。
20.制備如權(quán)利要求9-11之一所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物的方法，其中使如權(quán)利要求1-8之一所述的效應(yīng)物綴合物與至少一個(gè)如權(quán)利要求9和11所述的識(shí)別單位反應(yīng)。
21.通式(I)的化合物在如權(quán)利要求19所述的方法中的應(yīng)用，其中各取代基具有如權(quán)利要求1所述的定義，但是不必滿足L1、L2或L4基團(tuán)中至少一個(gè)代表通式(III)或(IV)的連接體的條件，而且至少一個(gè)取代基L1、L2或L4代表氫、C(＝O)Cl或C(S)Cl基團(tuán)。
22.通式(I)的化合物在如制備如權(quán)利要求9-11之一所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物中的應(yīng)用。
23.通式(III1)、(III2)、(III3)、(IV1)、(IV2)或(IV3)的連接體在如權(quán)利要求19所述的方法中的應(yīng)用。
24.通式(III1)、(III2)、(III3)、(IV1)、(IV2)或(IV3)的連接體在制備如權(quán)利要求9-11之一所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物中的應(yīng)用。
25.如權(quán)利要求9或11所述的識(shí)別單位在如權(quán)利要求20所述的方法中的應(yīng)用。
26.如權(quán)利要求9-11之一所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物，其是作為藥物。
27.如權(quán)利要求9-11之一所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物，其是作為用于治療與增殖過(guò)程有關(guān)的疾病的藥物。
28.如權(quán)利要求9-11之一所述的效應(yīng)物識(shí)別單位綴合物，其是作為用于治療以下疾病的藥物腫瘤、炎性疾病、神經(jīng)變性疾病、與血管生成有關(guān)的疾病、多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病、或者類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
本發(fā)明描述了埃坡霉素和埃坡霉素衍生物(作為效應(yīng)物)與合適的生物分子(作為識(shí)別單位)的綴合物。其制備是如下進(jìn)行的所述效應(yīng)物與合適的連接體反應(yīng)，然后所制得的化合物與所述識(shí)別單位綴合。本發(fā)明還描述了該綴合物在治療增生性過(guò)程或與血管生成有關(guān)的過(guò)程中的藥物應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07C323/24GK1812785SQ03818111
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2003年7月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月31日
發(fā)明者馬庫(kù)斯·貝格爾, 格哈德·西邁斯特, 烏爾里?！た死瓲? 約爾格·威爾盧達(dá), 安德烈亞斯·門拉德, 克勞斯·博斯勒特 申請(qǐng)人:舍林股份公司