69] "可藥用"表示可用于制備藥物組合物，一般是安全無毒的，既非生物學也非其它 方面所不期望的，包括對于人類藥用而言是可接受的那些。
[0070] 活性成分的"可藥用鹽"形式還可以初始地給不存在非鹽形式的活性成分賦予預 期的藥物動力學性質，甚至還可以積極影響活性成分有關其體內治療活性的藥效學。短語 化合物的"可藥用鹽"表示藥學上可接受的并且具有母體化合物的預期藥理活性的鹽。這類 鹽包括：（1)酸加成鹽，與無機酸或有機酸形成，所述的無機酸例如有鹽酸、氫溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等；所述的有機酸例如有乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙 二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3- (4-羥基苯甲?；┍郊?酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺 酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2. 2. 2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、 3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬 脂酸、粘康酸等；或者（2)當母體化合物中存在的酸性質子被金屬離子如堿金屬離子、堿土 金屬離子或鋁離子所代替時形成的鹽；或者與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁 三醇、N-甲基葡糖胺等配位時形成的鹽。
[0071 ] 固體形式制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體 載體可以是一種或多種還可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐 劑、片劑崩解劑或包封材料的物質。在粉劑中，載體一般是細分的固體，它是與細分的活性 組分的混合物。在片劑中，活性組分通常與具有所需粘合能力的載體按適宜比例混合，壓制 成所需的形狀和大小。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、 糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。固體形式 的制劑除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然甜味劑、 分散劑、增稠劑、增溶劑等。
[0072] 液體制劑還適宜于口服施用，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水溶液、水混懸劑。它們包 括意欲在臨用前轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。乳劑可以在溶液、例如丙二醇水溶 液中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可 以通過將活性組分溶于水并加入適宜的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水混懸劑 可以通過將細分的活性組分分散在含有粘性材料的水中來制備，所述的粘性材料例如有天 然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑。
[0073] 本發(fā)明的化合物可以被制成胃腸道外施用（例如通過注射，例如快速濃注或連續(xù) 輸注）的形式，可以以在安瓿、預填充注射器、小體積輸液或多劑量容器（添加有防腐劑） 中的單位劑量形式存在。組合物可以采取諸如在油性或水性載體中的混懸劑、溶液或乳劑 的形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實例包 括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如橄欖油）和可注射有機酯（例如油酸乙酯），可以含有配 制性物質如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞挚梢允?粉末的形式，它通過無菌分裝被滅菌的固體或者通過將溶液冷凍干燥而得，在臨用前用適 宜的載體如無菌無熱原的水進行重構。
[0074] 本發(fā)明的化合物可以制備成用于以栓劑形式施用。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油 酯或可可脂的混合物熔化并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物 傾至適宜大小的容器中，冷卻并固化。
[0075] 本發(fā)明的化合物可以制備成用于陰道給藥的形式。除活性成分以外還含有本領域 已知的載體的陰道栓劑、棉塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑是適宜的。
[0076] 當希望時，可以用適于活性成分的緩釋和控釋施用的腸溶包衣料制備制劑。例如， 本發(fā)明的化合物可以配制在透皮或皮下藥物遞送裝置中。當化合物的緩釋是必要的時和 當患者對治療方案的順應性非常關鍵事，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合 物通常附著在皮膚粘著固體支撐物上。所感興趣的化合物也可加入有滲透促進劑如氮酮 (1-十二基氮雜環(huán)庚烷-2-酮）。緩釋遞送系統(tǒng)可以通過手術或注射皮下植入于皮下層。皮 下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
[0077] 適宜的制劑以及藥物載體、稀釋劑和賦形劑在Remington :The Science and Practice of Pharmacy (1995. E.W. Martin 編輯，馬克（Mack)出版公司，第 19 版，伊斯 頓，賓夕凡尼亞州）中有描述。熟練的制劑科學家可以在說明書的教導范圍內改變制劑， 以提供大量用于特定施用途徑且不會使得本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或者損害它們的治療活 性的制劑。
[0078] 為了使它們在水或其它溶媒中溶解性更高而對本發(fā)明的化合物所進行的修飾例 如可以容易地通過小的修飾（成鹽、酯化等）來完成，這些完全在本領域的普通技能范圍 內。同樣完全在本領域普通技能范圍內的是改變具體化合物的施用途徑和劑量方案，以便 管理本發(fā)明的化合物的藥物動力學、從而在患者中達到最大的有益作用。
[0079] 本文所述的方法包括施用丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制劑和細胞色素 P450單 加氧酶抑制劑的聯(lián)合。該施用在本文中稱為共同施用。共同施用包括以同一劑型或不同劑 型施用各抑制劑。當以不同劑型施用時，各抑制劑可以在相同或不同時間以任意順序施用。 因此，本發(fā)明提供了其中以同一劑型或以單獨劑型將CYP抑制劑與丙型肝炎病毒NS3/4A蛋 白酶抑制劑一起施用的方法。
[0080] 如果以單獨劑型施用CYP抑制劑和蛋白酶抑制劑，則各抑制劑可以大約同時施 用?；蛘?，CYP抑制劑可以在施用蛋白酶抑制劑附近的任意時間段施用。即，CYP抑制劑可 以在NS3/4A蛋白酶抑制劑之前、與之同時或在其之后施用。施用的時間段應當是CYP抑制 劑可影響蛋白酶抑制劑的代謝的時間段。例如，如果首先施用蛋白酶抑制劑，則應當在蛋白 酶抑制劑被代謝和/或排泄之前施用CYP抑制劑。
[0081] 本文所用的術語"治療有效量"表示減少個體的疾病癥狀所需的量。HCV治療中的 治療有效水平通常通過測定病毒RNA的水平來確定。劑量在各具體病例中將根據(jù)個體需要 進行調節(jié)。劑量可以在寬范圍內根據(jù)各種因素而不同，所述因素例如有所治療疾病的嚴重 性、患者的年齡與一般健康狀況、正用于治療患者的其它藥物療法、施用途徑與方式以及參 與醫(yī)務人員的偏好與經驗。
[0082] 約100至約800mg/天、優(yōu)選約200至約600mg/天的NS3蛋白酶抑制劑的劑量水 平可用于預防和治療HCV介導的疾病。對于CYP抑制劑，約50至約400mg/天的劑量水平 是典型的。更典型的是約100至約200mg/天的劑量水平。通常，本發(fā)明的和根據(jù)本發(fā)明的 藥物組合物將每天施用約1次或2次。可以與載體材料合并以產生單一劑型的活性成分的 量將根據(jù)所治療的宿主和特定的施用模式而不同。通常，治療以低于化合物的最佳劑量的 較小劑量開始。然后以較小程度逐漸增加劑量，直至達至對個體患者而言的最佳效果。普 通技術人員在治療本文所述疾病時無需過多的實驗，依賴個人的知識、經驗和本申請的公 開內容將能夠確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病和患者而言的治療有效量。
[0083] 利托那韋的優(yōu)選劑型已經由L. A. Al-Razzak等人在于1996年1月16日公布的美 國專利第5, 484, 801號、1999年9月7日公布的美國專利第5, 948, 436號、1995年3月23 日公布的W0 95/07696和1995年4月13日公布的W0 95/09614中公開。
[0084] 本文所述的方法包括丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑和細胞色素 P450單加氧酶 抑制劑的聯(lián)合的施用。該施用在本文中稱為共同施用。共同施用包括以同一劑型或不同劑 型施用各抑制劑。當以不同劑型施用時，各抑制劑可以在相同或不同時間以任意順序施用。 因此，本發(fā)明提供了其中以同一劑型或以單獨劑型將CYP抑制劑與丙型肝炎病毒NS3/4A蛋 白酶抑制劑一起施用的方法。
[0085] 如果以單獨劑型施用CYP抑制劑和蛋白酶抑制劑，則各抑制劑可以大約同時施 用?；蛘?，CYP抑制劑可以在施用蛋白酶抑制劑附近的任意時間段施用。即，CYP抑制劑可 以在NS3/4A蛋白酶抑制劑之前、與之同時或在其之后施用。施用的時間段應當是CYP抑制 劑可影響蛋白酶抑制劑的代謝的時間段。例如，如果首先施用蛋白酶抑制劑，則應當在蛋白 酶抑制劑被代謝和/或排泄之前施用CYP抑制劑。
[0086] 已經證明聯(lián)合治療是抗病毒治療的有價值的組成部分，因此用R7227和利托那韋 進行的HCV治療可以包括其它組分的施用，所述其它組分包括選自免疫調節(jié)劑、抗病毒劑、 其它HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑或HCV生命周期中其它靶標的抑制劑或其聯(lián)合 的另外的物質。
[0087] 藥物組合物也可以以在單個包裝、通常是泡罩包中含有治療全程的"患者包"開給 患者?；颊甙哂袃?yōu)于藥師從批量供應中分出患者的藥物供應的傳統(tǒng)處方的優(yōu)點，優(yōu)點在 于患者總是能夠看到患者包中所含的包裝內插頁