laprevir, Vertex)、SCH503034(Broceprevir，Schering)、 TMC435350(Tibotec/Medivir)和 ITMN-191(Intermune)。處于開(kāi)發(fā)早期階段的其它蛋白 酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、VBY-376 (Virobay)、 IDXSCA/IDXSCB(Idenix)、BI12202(Boehringer)、VX-500(Vertex)、PHX1766 Phenomix)〇
[0014] 在本發(fā)明的一方面，提供了在患者中增加式I的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制劑 的生物利用度和或血液水平的方法，該方法包括給患者共同施用式I化合物和細(xì)胞色素 P450單加氧酶抑制劑。
[0015] 在本發(fā)明的另一方面，提供了包含式I化合物和細(xì)胞色素 P450單加氧酶抑制劑的 藥物組合物。
[0016] 本文所用的短語(yǔ)"一個(gè)（一種）"實(shí)體表示一個(gè)（一種）或多個(gè)（多種）該實(shí)體； 例如，一種化合物表示一種或多種化合物或者至少一種化合物。因此，術(shù)語(yǔ)"一個(gè)（一種）"、 "一個(gè)（一種）或多個(gè)（多種）"和"至少一個(gè)（一種）"在本文中可以互換使用。
[0017] 無(wú)論在過(guò)渡性短語(yǔ)或在權(quán)利要求書(shū)的主體中，本說(shuō)明書(shū)中所用的術(shù)語(yǔ)"包含"或 "包括"將解釋為具有開(kāi)放式的含義。即，該術(shù)語(yǔ)被解釋為與短語(yǔ)"具有至少"或"包括至少" 同義。當(dāng)用于方法的上下文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"包括"指該方法至少包括所述的步驟，但是可以包括 另外的步驟。當(dāng)用于化合物或組合物的上下文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"包含"指該化合物或組合物至少包 括所述的特征或組分，但是也可以包括另外的特征或組分。
[0018] 本文所用的術(shù)語(yǔ)"任選"表示隨后所述的事件或情況可以但不是必須發(fā)生，并且該 描述包括其中事件或情況發(fā)生的情形和其中不發(fā)生的情形。
[0019] 如本文所用的那樣，變量的數(shù)值范圍的描述是為了表示可以用等于該范圍內(nèi)的任 意值的變量實(shí)施本發(fā)明。因此，對(duì)于本質(zhì)上是非連續(xù)的變量而言，變量可以等于數(shù)值范圍的 任意整數(shù)值，包括該范圍的端點(diǎn)。類似地，對(duì)于本質(zhì)上是連續(xù)的變量而言，該變量可以等于 數(shù)值范圍的任意實(shí)數(shù)值，包括該范圍的端點(diǎn)。舉例來(lái)說(shuō)，被描述為具有〇至2的值的變量對(duì) 于本質(zhì)上是非連續(xù)的變量而言可以是〇、1或2,對(duì)于本質(zhì)上是連續(xù)的變量而言可以是0. 0、 0. 1、0. 01、0. 001或任意實(shí)數(shù)值。
[0020] 存在對(duì)用于治療HCV的組合物和治療聯(lián)合的需要。聯(lián)合化學(xué)治療已經(jīng)證明在治療 HCV中是有效的，但是，患者順應(yīng)性隨劑量數(shù)目和施用頻率的下降而提高。改善的化合物和 劑量方案在抗HCV治療中將是有用的。本發(fā)明提供了施用式I化合物（R7227)和CYP 3A4 抑制劑的方法，所述CYP 3A4抑制劑增加 R7227的生物利用度并減少R7227所必須施用的 量。
[0021] 化合物I (R7227)是NS3/4A蛋白酶活性的高度有效和選擇性的大環(huán)擬肽抑制劑， 由于其在抑制NS3/4A蛋白酶中呈現(xiàn)出的效力而被選擇用于治療HCV感染的口服藥物研發(fā)。 R7227在動(dòng)物種屬的肝臟（肝臟是人中HCV復(fù)制的主要或唯一部位）中表現(xiàn)出顯著的暴露， 并且具有可接受的毒理學(xué)性質(zhì)。R7227是高效的NS3/4A蛋白水解抑制劑，其50%抑制濃度 (IC5。）彡0. 225nM，并且對(duì)預(yù)期靶標(biāo)具有高度特異性。在采用1基因型HCV復(fù)制子的基于細(xì) 胞的效力測(cè)定中，R7227的IC5。為1. 77nM。在該相同的基于細(xì)胞的測(cè)定中，R7227另外表現(xiàn) 出與聚乙二醇共輒化（"聚乙二醇化"）干擾素 a-2a(PEG-IFN_a2a，PegasyS?，Roche) 協(xié)同的抗病毒作用，這表明R7227在HCV治療中將是有用的。
[0022]
[0023] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素、尤其是CYP3A4同工型使R7227代謝，導(dǎo)致需要更頻繁和更高 的劑量水平以維持治療有效的血液水平。
[0024] 在早期的臨床前研究中，采用化學(xué)抑制劑的細(xì)胞色素 P450表型提示包括3A4、 2C19、1A2、2D6和2C9在內(nèi)的多種CYP同工酶參與（R7227)的代謝。用重組CYP進(jìn)行的進(jìn) 一步實(shí)驗(yàn)顯示，只有CYP3A4以可以影響藥物動(dòng)力學(xué)的程度代謝R7227。因此，與在不存在 CYP抑制劑的情況下的施用相比，有效抑制蛋白酶抑制劑的代謝的量的細(xì)胞色素 P450單加 氧酶抑制劑可以增加 R7227的生物利用度。
[0025] 一些藥物被酶細(xì)胞色素 P450代謝。這些酶通常使藥物氧化，導(dǎo)致不利的藥物 動(dòng)力學(xué)特征（例如降低的血液水平、減少的半衰期）。在這些情況中，抑制藥物代謝可 導(dǎo)致藥物的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)改善（參見(jiàn)例如：美國(guó)專利第6, 037, 157號(hào)；D.E.Kempf等 人，Antimicrob.Agents Chemother·，1997 41:654-660 ;W.J.Curatolo 和G.Foulds,美國(guó) 專利公開(kāi)2004/0091527和M. G. Cordingley,美國(guó)專利公開(kāi)US2004/0152625)。為了確定與 細(xì)胞色素 P450拮抗劑的聯(lián)合治療是否將改善藥物的藥物動(dòng)力學(xué)，必須說(shuō)明所涉及的代謝 途徑。
[0026] 細(xì)胞色素 P450(CYP P450)是一個(gè)非常大的和多樣化的血紅素蛋白超家族。外 源性和內(nèi)源性化合物均為細(xì)胞色素 P450同工型的底物。細(xì)胞色素 P450 3A4(CYP3A4;EC 1. 14. 13. 97)是體內(nèi)外源物代謝中所涉及的最重要的酶之一。CYP3A4參與所有CYP的最大 范圍的底物的氧化。盡管CYP3A4主要在肝臟中發(fā)現(xiàn)，但是它也存在于身體的其它器官和組 織中。
[0027] 在本發(fā)明的方法中可以使用任何改善相關(guān)的NS3蛋白酶的藥物動(dòng)力學(xué)的CYP抑 制劑。這些CYP抑制劑包括但不限于利托那韋（W0 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲 基吡唑、環(huán)孢素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑 酮、舍曲林、茚地那韋、奈非那韋、安潑那韋、福沙那韋、沙奎那韋、洛匹那韋、地拉韋啶和紅 霉素。優(yōu)選的CYP抑制劑是利托那韋。
[0028] 利托那韋是CYP3A4活性的有效抑制劑，目前以低的非治療劑量（例如100mg每天 兩次）使用以提高或"加強(qiáng)"其它HIV蛋白酶抑制劑（PI)的PK。鑒于HIV/HCV共感染的高 普遍性，R7227可以被用于在接受了利托那韋加強(qiáng)的HIV Pis的HIV/HCV共感染患者中治 療HCV，產(chǎn)生利托那韋加強(qiáng)的HIV PI與R7227之間可能的相互作用。
[0029] 然而，除了對(duì)3A4的抑制作用，利托那韋顯示誘導(dǎo)其它酶、包括CYP 1A2、2C9和 2C19的活性。雖然在急性給藥期間利托那韋的抑制作用將占優(yōu)勢(shì)，導(dǎo)致R7227水平升高，但 是在HCV治療中先行的長(zhǎng)期給藥可誘導(dǎo)能氧化R7227的其它同工型，從而抵消預(yù)期的抑制 作用。
[0030] 在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了在需要其的患者中增加丙型肝炎病毒NS3/4A 蛋白酶抑制劑R7227的生物利用度的方法，該方法包括施用R7227和細(xì)胞色素 P450單加氧 酶抑制劑，其中，與在不存在細(xì)胞色素 P450單加氧酶抑制劑的情況下的血液水平相比，細(xì) 胞色素 P450單加氧酶抑制劑的量足以升高R7227的血液水平。
[0031] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了在患者中增加 R7227的生物利用度的 方法，該方法包括施用R7227和利托那韋。利托那韋由Abbott Laboratories以名稱 NORVIR?·作為HIV蛋白酶抑制劑銷售（化學(xué)文摘登記號(hào)1555213-67-5)。
[0032] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了在患者中增加 R7227的生物利用度的方 法，該方法包括共同施用R7227和利托那韋，其中R7227和利托那韋在單獨(dú)的劑型中。各自 的劑量可以在相同或大約相同的時(shí)間給予，或者劑量可以在不同的時(shí)間段給予。
[0033] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了在患者中增加 R7227的生物利用度的方 法，該方法包括共同施用R7227和利托那韋，其中R7227和利托那韋同時(shí)施用。R7227和利 托那韋可以存在于單一制劑中以增加患者的便利性。
[0034] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了在患者中增加 R7227的生物利用度的方 法，該方法包括共同施用R7227和利托那韋，其中R7227和利托那韋以單一劑型施用。
[0035] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了在患者中增加 R7227的生物利用度的方 法，該方法包括共同施用25至600mg/天、特別是25至500mg/天的R7227和50至400mg/ 天的利托那韋的劑量。
[0036] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了在患者中增加 R7227的生物利用度的方 法，該方法包括共同施用50至300mg/天的R7227和100至200mg/天的利托那韋的劑量。
[0037] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了治療HCV的方法，該方法包括給需要其的 患者施用式I化合物或其游離堿或其它可藥用鹽和細(xì)胞色素 P450單加氧酶抑制劑。
[0038] 在本發(fā)明的另一項(xiàng)實(shí)施方案中，提供了