制備得到粗產(chǎn)品，粗 產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固 體（0. 33g，54. 6% )。
[033引 MS(ESI,pos.ion)m/z:301.l[M+H-Boc]+;
[0339]電NMR(CDCl3, 400MHz) 5 (卵m) :7. 32(dd,J= 8. 4, 2.OHz,IH), 7. 21-7. 15(m, 2H), 7. 02 (d,J= 8. 4Hz,IH)，3. 30 化rs, 4H)，3. 13-3. 10 (m, 4H)，2. 54 (s, 3H)，I. 44 (s, 9H). 陽(yáng)340]巧驟2)4-甲基-2-(2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲臘的合成
[0341] 將4-(2-((5-氯基-4-甲基嚷挫-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋 (0. 30g，0. 75mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2血，4M)， 然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留 物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃 取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 19g, 84.4% )〇
[034引MS(ESI,pos.ion)m/z:301. 1[M+H]+;
[034引 電NMR值MSO-de, 600MHz) 5 (卵m) : 7.：M(dd,J= 8. 4, 2.OHz,IH)，7. 20-7. 14 (m, 2H)，7. 03 (d,J= 8. 4Hz,IH)，3. 38 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 88 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 51 (s, 3H). 陽(yáng)344]連施例16 4-甲基-2-(5-硝基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲醜胺[0345]
陽(yáng)34引 巧驟1) 2- (2-氣-5-硝基龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲醜胺的合成
[0347] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例9步驟1所描述的方法制備得到，即將 2-氣-5-硝基苯酪 〇). 47g, 2. 99mmol)、2-漠-4-甲基嚷挫-5-甲酯胺（0. 69g, 3. 14mmol) 和碳酸鐘化83g，5. 98mmol)在DMSO(IOmL)中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析 (石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 20/1)純化后得到標(biāo)題化合物為白色固體化65g，73. 1% )。[034引MS(ESI,pos.ion)m/z: 298. 2 [M+H]
[034引電NMR(CDCI3,400MHz) 5(卵m) : 8. 17 (dd,J=8. 8, 2. 8Hz, 1H)，8. 15-8. 11 (m, 1H)， 7. 22-7. 18 (m, 1H), 5. 84 (s, 2H), 2. 54 (s, 3H). 350]巧驟2)4-(2-((5-氨甲醜基-4-甲基嚷畔-2-基）氣基）-4-硝基龍基）脈 嗦-1-甲酸叔T酷的合成
[035U 將2-(2-氣-5-硝基苯氧基）-4-甲基嚷挫-5-甲酯胺0).64邑，2.15臟01)、贓 嗦-1-甲酸叔下醋0).37邑，4.31臟01)和碳酸鐘0).33邑，2.37臟01)加入到0150(10血）中， 然后反應(yīng)液升溫至1l0°C反應(yīng)20小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，并向其中加入水 (20mL)，然后用乙酸乙醋（20mLX3)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，濾液減 壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化得到標(biāo)題化合 物為紅色固體（0. 35g，35. 1% )。
[035引MS(ESI,pos.ion)m/z: 464. 2 [M+田
[035引古匪R(CDCl3, 600MHz) 5 (ppm) :8. 20(dd,J=8. 8, 2.細(xì)Z,1H), 8. 01(d,J=2. 8Hz,IH)，6. 99 (d,J= 8. 8Hz,IH)，5. 85 (s, 2H)，3. 28 (brs, 4H)，3. 14 (brs, 4H)，2. 53 (s, 3H )，1.45(s，9H). 354]巧驟3) 4-甲基-2- (5-硝基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲醜胺的合成
[0355] 將4-(2-((5-氨甲酯基-4-甲基嚷挫-2-基）氧基）-4-硝基苯基）贓嗦-1-甲 酸叔下醋化33g，0. 71mmol)溶解在二氯甲燒巧mL)中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液 (2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得 殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃 取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 15g, 57. 9% )。
[0356]MS(ESI,pos.ion)m/z: 364. 1 [M+田
[0357]古NMR(DMSO-de, 400MHz) 5 (ppm) : 8. 18 (dd,J=8. 8, 2. 4Hz, 1H)，7. 90 (d,J= 2. 4Hz，lH)，7. 20(d，J= 8. 8Hz，lH)，5. 84(s，2H)，3. 35(t，J= 4. 8Hz，4H)，2. 87(t，J= 4. 8Hz, 4H)，2. 53 (s, 3H). 防35引連施例17 4-甲基-2-(5-硝基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲酸自
[0359]
陽(yáng)360]巧驟1)2-(2-氣I-5-硝基龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲酸ZJ自的合成[036。 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例9步驟1所描述的方法制備得到，即將 2-氣-5-硝基苯酪 0). 47g，2. 99mmol)、2-漠-4-甲基嚷挫-5-甲酸乙醋（0. 79g，3. 14mmol) 和碳酸鐘化83g，5. 98mmol)在DMSO(IOmL)中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析 純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 20/1)后得到標(biāo)題化合物為白色固體（0. 57g，58. 4% )。
[036引MS(ESI,pos.ion)m/z: 327.O[M+田+;
[036引電NMR(CDCl3, 400MHz) 5(卵m) :8. 16(dd,J=8. 8, 2. 8Hz, IH)，8. 14-8. 10 (m, IH)，7. 22-7. 19 (m, IH)，4. 22(q,J=7. 2Hz, 2H)，2. 52(s,3H)，I. 25(t,J= 7. 2Hz, 3H). 陽(yáng)364] 巧驟2) 2- (2- (4-(叔T氣叛基）脈嗦-I-基）-5-硝基龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲 酸?^酷的合成
[0365] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例16步驟2所描述的方法制備得到，即將 2-(2-氣-5-硝基苯氧基）-4-甲基嚷挫-5-甲酸乙醋化56邑，1.72臟〇1)、贓嗦-1-甲酸叔 下醋化30g，3. 43mmol)和碳酸鐘化26g，1. 89mmol)在DMSOQO血）反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品， 粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化后得到標(biāo)題化合物為紅色固 體 〇). 35g，41.4% )。
[036引 MS(ESI,pos.ion)m/z:393. 2[M+H-Boc]+;
[0367]電NMR(CDCl3, 400MHz) 5(卵m) :8. 16 (dd,J= 8. 8, 2. 8Hz,IH)，8. 14-8. 10 (m,IH)，7. 22-7. 19 (m,IH)，4. 22 (q,J= 7. 2Hz, 2H)，3. 36-3. 33 (m, 4H)，3. 16-3. 14 (m, 4H)，2. 52 (s, 3 H),I. 45 (s, 9H),I. 25 (t,J= 7. 2Hz, 3H). 陽(yáng)36引 巧驟3) 4-甲基-2-(5-硝基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲酸ZJ自的合 虛
[0369] 將2-(2-(4-(叔下氧幾基）贓嗦-1-基）-5-硝基苯氧基）-4-甲基嚷挫-5-甲 酸乙醋化34g，0.69mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液 (2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得 殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃 取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鋼干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 20g, 73. 8% )O
[0370]MS(ESI,pos.ion)m/z:393.I[M+H]"；
[037"古NMR(DMSO-de, 400MHz) 5 (ppm) : 8. 10 (dd,J= 8. 4, 2.OHz,IH)，7.90 (d,J= 2.OHz,IH)，7. 28 (d,J= 8. 4Hz,IH)，4. 21 (q,J= 7. 2Hz, 2H)，3. 43 化rs, 4H)，2. 82 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 51 (s, 3H)，I. 24 (t,J= 7. 2Hz, 3H).
[0372] 生物試驗(yàn) 37引 連施例A:評(píng)價(jià)化合物對(duì)表武在C!I0細(xì)胸中的人源化5-HT轉(zhuǎn)忘體的親巧力 374] 連輪方法
[037引在22°C條件下，向細(xì)胞膜勻漿蛋白（12yg)、2nM[3田丙咪嗦W及緩沖液巧OmM Tris-肥1(抑7. 4)、120mM化Cl、5mMKCl和0. 1%BSA)形成的混合體系中，加入或不加入 測(cè)試化合物，共解育60分鐘。
[0376] 并在上述條件的混合體系中，加入10yM丙咪嗦，用于測(cè)得非特異性結(jié)合值。
[0377] 解育后的樣本用96樣細(xì)胞收集器OJnifilter,化Ckard)在真空條件下通過(guò)預(yù)浸 過(guò)0. 3%PEI的玻璃纖維濾膜（GF/B，Packard)快速過(guò)濾，并使用冰冷的50mMTris-HCl和 150mM化Cl反復(fù)沖洗幾次。干燥濾膜，在閃爍計(jì)數(shù)器（Topcount,化ckard)中，用閃爍液 (Microscint0,化ckard)計(jì)算殘留的放射活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果W相對(duì)于對(duì)照組放射性配體特異 性結(jié)合的抑制百分比表示。
[037引標(biāo)準(zhǔn)參照化合物為丙咪嗦，通過(guò)系列濃度的實(shí)驗(yàn)測(cè)試獲得競(jìng)爭(zhēng)性曲線，從而計(jì)算 出ICw。結(jié)果參見(jiàn)表A,表A為本發(fā)明化合物對(duì)人源化5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT)的親和力實(shí)驗(yàn)結(jié) 果。
[037引表A本發(fā)明化合物對(duì)人源5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT)的親和力測(cè)定結(jié)果
[0381] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明化合物對(duì)人源5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT)具有較強(qiáng)的親和力。 陽(yáng)3的]連施例B大鼠靜注或灌胃定量本發(fā)巧化合物后的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)
[0383] 本發(fā)明對(duì)本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行了評(píng)估，動(dòng)物信息詳見(jiàn) 表B。
[0384] 表B本發(fā)明受試動(dòng)物信息表
[038引 試輪方法
[0387]將本發(fā)明化合物W5%DMS(H5%Kolliphor服 15巧％ (2% 肥 1)+88%Saline的鹽水溶液或10%DMS0+10%KolliphorHS15+80%生理鹽水溶液的形式，對(duì)受試動(dòng)物 進(jìn)行給藥。對(duì)于靜脈注射給藥組，給藥劑量為Img/kg或2mg/kg，然后在給藥后的時(shí)間點(diǎn) 為 0. 083、0. 25、0. 5、1. 0、2. 0、4. 0、6. 0、8. 0 和 24 小時(shí)時(shí)靜脈取血（0. 3血），并在 3, 000 或 4,OOOrpm下離屯、10分鐘，收集血漿溶液，并于-20°C或-70°C下保存。對(duì)于灌胃給藥組，給 藥劑量為2. 5mg/kg或5mg/kg，然后在給藥后的時(shí)間點(diǎn)為0. 25、0. 5、1. 0、2. 0、4. 0、6. 0、8. 0 和24小時(shí)時(shí)靜脈取血（0. 3mL)，并在3, 000或4, 00化pm下離屯、10分鐘，收集血漿溶液，并 于-20°C或-70°C下保存。
[038引對(duì)上述各組收集獲得的血漿溶液進(jìn)行LC/MS/MS分析。分析結(jié)果表明，在大鼠體內(nèi) 通過(guò)靜脈注射給藥和灌胃給藥的方式測(cè)定的本發(fā)明化合物具有暴露量值大，清除率低，生 物利用度高等較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。說(shuō)明本發(fā)明化合物成藥性更好，具有更好的臨床應(yīng) 用前景。
[0389]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物在大鼠體內(nèi)具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。
[0390] 在本說(shuō)明書(shū)的描述中，參考術(shù)語(yǔ)"一個(gè)實(shí)施例"、"一實(shí)施方案"、"一些實(shí)施例"、"示 例"、"具體示例"或"一些示例"等的描述意指結(jié)合該實(shí)施例、實(shí)施方案或示例描述的具體特 征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)包含于本發(fā)明的至少一個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中。在本說(shuō)明書(shū) 中，對(duì)上述術(shù)語(yǔ)的示意性表述不必須針對(duì)的是相同的實(shí)施例、實(shí)施方案或示例。而且，描述 的具體特征、結(jié)構(gòu)、材料或者特點(diǎn)可W在任一個(gè)或多個(gè)實(shí)施例、實(shí)施方案或示例中化合適的 方式結(jié)合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可W將本說(shuō)明書(shū)中描述的不同 實(shí)施例、實(shí)施方案或示例W及不同實(shí)施例、實(shí)施方案或示例的特征進(jìn)行結(jié)合和組合。
[0391] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本發(fā)明的實(shí)施例，可W理解的是，上述實(shí)施例是示例 性的，不能理解為對(duì)本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的范圍內(nèi)可W對(duì)上述 實(shí)施例進(jìn)行變化、修改、替換和變型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu) 體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥， 其中：為單鍵或雙鍵； X為-CHRX-或CRX; Y為-CHRy-或CRy;各R1、R2、Rx和R"獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C0NH2、-C( = 0)NHCH3、-C( = 0)N(CH3)2、-C( = 0) - (CfC6烷基）、-C( = 0) - (C「C6烷氧基）、C「C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C 鹵代烷基、C 烷氧基、C 鹵代烷氧基、C^(^烷硫基、 CfC6烷氨基或羥基取代的C 烷基； R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C00H、-C( = 0)NH2、-C( = 0)NHCH3、-C( = 0)N(CH3)2、-C( = 0) - (C「C6烷基）、-C( = 0) - (C「C6烷氧基）、 c「c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、C「(:舊代烷基、C「C6烷氧基或C「(:舊代烷氧基；和 R7為H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-C00H、-C( = 0)NH2、CfQ；烷基、C「(^鹵 代烷基、CfC6烷氧基、C 鹵代烷氧基或羥基取代的C烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中各R\R2、Rx和R哪立地為11、0、？、(：1、8^1、-CN、-N02、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-C0NH2、-C( = 0) - (CfC4烷基）、-C( = 0) - (C「C4烷氧基）、 烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C 鹵代烷基、C 烷氧基、C 鹵代烷氧基、C^匕燒 硫基、CfC4烷氨基或羥基取代的Ci-C4烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為H、D、F、Cl、Br、 I、-CN、-N02、-NH2、-0H、-C00H、-C( = 0)NH2、C「C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C「(：4鹵代 烷基、烷氧基或C 代烷氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中各R1、R2、Rx和R1蟲(chóng)立地為H、D、F、Cl、Br、I、 -CN、-N02、-NH2、-OH、-SH、-C00H、-C0NH2、-C( = 0)CH3、-C( = 0) 0CH3、-C( = 0) 0CH2CH3、-C(= 0)0CH2CH2CH3、-c( = 0)0CH(CH3)2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-cf3、-ch2cf3、甲氧基、乙氧 基、正丙基氧基或異丙基氧基。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的化合物，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-NH2、-OH、-C00H、-C( = 0)NH2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3或-CH2CF3。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有下列之一結(jié) 構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽 或它的前藥：7. -種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物；和 所述藥物組合物任選地進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、載體、佐劑或它們的任意 組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其進(jìn)一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙 的藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替林、地昔帕明、米氮平、安非他酮、 瑞波西汀、氟西汀、曲唑酮、舍曲林、度洛西汀、氟伏沙明、米那普侖、左旋米那普侖、去甲文 拉法辛、維拉唑酮、文拉法辛、達(dá)泊西汀、奈法唑酮、非莫西汀、氯丙咪嗪、西酞普蘭、艾司西 酞普蘭、帕羅西汀、碳酸鋰、丁螺環(huán)酮、奧氮平、喹硫平、利培酮、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹 隆、氯氮平、莫達(dá)非尼、美卡拉明、卡麥角林、金剛烷、丙咪嗪、普拉克索、甲狀腺素、右美沙 芬、奎尼丁、納曲酮、samidorphan、丁丙諾啡、褪黑激素、阿普唑侖、匹泮哌隆、維替匹坦、利 眠寧、奮乃靜或它們的任意組合。9. 權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求7-8任意一項(xiàng)所述的藥物組合物在 制備藥物中的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，所述藥物用于預(yù)防、治療或減輕情感障礙。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用途，具體地，本發(fā)明涉及一類(lèi)新穎的(2-(雜芳基氧基)苯基)哌嗪衍生物以及包含該類(lèi)化合物的藥物組合物，它們可用于抑制5-羥色胺再攝取。本發(fā)明還涉及制備這類(lèi)化合物和藥物組合物的方法，以及它們?cè)谥委熤袠猩窠?jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是情感障礙中的用途。
【IPC分類(lèi)】A61P25/22, C07D277/56, A61P25/30, A61P25/16, C07D213/643, A61P25/14, A61P25/00, C07D213/87, A61P25/24, C07D213/85, A61P15/00, A61P25/20, A61P25/18, A61P21/00, A61P19/00, A61K31/496
【公開(kāi)號(hào)】CN105294554
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510794724
【發(fā)明人】金傳飛, 梁海平, 張英俊, 張, 亢寧, 李勇, 劉言萍
【申請(qǐng)人】乳源瑤族自治縣大眾藥品貿(mào)易有限公司
【公開(kāi)日】2016年2月3日
【申請(qǐng)日】2015年11月18日