9 (brs, 4H)，2. 96-2. 95 (m, 4H). 陽264]連施例8 4-(脈嗦-I-基）-3-((4-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍甲臘[0265]
陽26引 巧驟1) 4-(4-氯基-2-((4-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦-1-甲 酸叔T酷的合成
[0267] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(4-氯基-2-?基苯基）贓嗦-I-甲酸叔下醋〇).46g，1.52mmol)、2-氯-4-(^氣甲基） 化晚化29邑，1.59臟〇1)和碳酸鐘化42邑，3.02臟〇1)在0150(10血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn) 品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固 體（0. 33g，48. 5% )。
[026引 MS(ESI,pos.ion)m/z: 449. 2 [M+田
[026引IhNMR(CDCl3, 600MHz) 5 (ppm) :8. 30(d,J= 5.OHz, 1H), 7. 51 (dd,J= 8. 4,I. 6Hz,IH)，7. 39 (d,J=I. 6Hz,IH)，7. 22 (d,J= 5.OHz,IH)，7. 09 (s,IH)，7. 03 (d,J= 8. 4Hz,IH)，3. 24 (brs, 4H)，3. 05 (brs, 4H)，I. 42 (s, 9H). 陽270]巧驟2)4-(脈嗦-I-基）-3-((4-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍甲臘的合成[0271]將4-(4-氯基-2-((4-(^氣甲基）化晚-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲 酸叔下醋化31g，0.69mmol)溶解在二氯甲燒巧mL)中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液 (2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得 殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。 合并的有機相依次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 13g, 53. 9% )。
[027引MS (ESI, pos. ion)m/z:：M9. 1 [M+H]
[027引咱NMR(CDsOE), 600MHz) 5 (ppm) :8. 32 (d,J= 5. 2Hz,IH)，7. 59 (dd,J= 8. 4,I.IHz，IH)，7. 52(s, IH)，7. 40 (d,J= 5.IHz,IH)，7. 30(s, IH)，7. 19 (d,J= 8. 5Hz,IH)，3. 08-3. 06 (m, 4H), 2. 60-2. 57 (m, 4H). 陽274]連施例9 4-甲基-2-(2-(脈嗦-I-基）-5-( S氣甲基）龍氣基）嚷畔-5-甲酸ZJI
[0275]
陽27引巧驟1)2-(2-(4-(叔T氣叛基）脈嗦-1-基）-5-( S氣甲基）龍氣基）-4-甲基 嚷畔-5-甲酸ZJ自的合成
[0277] 將4-(2-徑基-4-(^氣甲基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋〇).52邑，1.50臟〇1)、 2-漠-4-甲基嚷挫-5-甲酸乙醋化39g，1. 58mmol)和碳酸鐘0). 42g，3.OOmmol)加入到DMSO(10血）中，然后反應(yīng)液升溫至Iior反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫， 并向其中加入水（20mL)，然后用乙酸乙醋（20mLX3)萃取。合并的有機相用無水硫酸鋼干 燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純 化得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體（0. 35g，45. 2% )。
[027引 MS(ESI，pos. ion)m/z:516. 2[M+H]+;
[0279]咱NMR(CDCI3,400MHz) 5 (ppm) : 7. 49 (d,J= 8.細(xì)z,IH)，7. 47 (s,IH)，7. 09 (d,J=8. 4Hz,IH)，4. 25 (q,J= 7.IHz, 2H)，3. 41-3. 38 (m, 4H)，3. 07-3. 04 (m, 4H)，2. 58 (s, 3H)，I. 4 4(s, 9H),I. 29(t,J= 7.IHz, 3H). 陽280] 巧驟2)4-甲基-2-(2-(脈嗦-I-基）-5-(S氣甲基）龍氣基）嚷畔-5-甲酸 酷的合成
[0281] 將2-(2-(4-(叔下氧幾基）贓嗦-1-基）-5-(S氣甲基）苯氧基）-4-甲基嚷 挫-5-甲酸乙醋化36g，0. 70mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶 液（2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所 得殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3) 萃取。合并的有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 12g，41.4% )。
[028引MS(ESI,pos. ion)m/z: 416. 1 [M+田
[028引咱NMR(CDCl3,400MHz) 5 (ppm) :7. 56化J = 8. 4Hz, 1H), 7. 51(s, 1H), 7. 16化J = 8. 4Hz, 1H)，4. 29 (q, J = 7. IHz, 2H)，3. 44 (brs, 4田，3. 24化rs, 4H)，2. 59 (S, 3H)，1. 32 (t, J =7. IHz, 3H). 陽284] 連施例10 4-甲基-2- (2-(脈嗦-I-基）-5- (S氣甲基）龍氣基）嚷畔-5-甲醜 胺
[0285]
陽28引巧驟1)4-(2-(巧-氨甲醜基-4-甲基嚷畔-2-基）氣基）-4-(S氣甲基）龍基） 脈嗦-1-甲酸叔T酷的合成
[0287] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實施例9步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-?基-4-(S氣甲基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋化52邑，1.50臟〇1)、2-漠-4-甲基 嚷挫-5-甲酯胺（0. 35g, 1. 58mmol)和碳酸鐘 〇). 42g, 3.OOmmol)在DMSO(IOmL)中反應(yīng)制 備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化后得到標(biāo)題化 合物為淡黃色固體（0. 37g，50. 7% )。
[028引 MS (ESI, pos. ion)m/z: 387. 1 [M+H-Boc]
[028引咱NMR (CDCls，400MHz) 5 (ppm) : 7. 49 (d, J = 8. 4Hz, IH)，7. 46 (s, IH)，7. 08 (d, J = 8. 4Hz, IH)，5. 99 (s, 2H)，3. 40 (brs, 4H)，3. 05 (brs, 4H)，2. 54 (s, 3H)，I. 44 (s, 9H). 陽290] 巧驟2)4-甲基-2-(2-(脈嗦-I-基）-5-(S氣甲基）龍氣基）嚷畔-5-甲醜胺 的合成
[0291] 將4-(2-((5-氨甲酯基-4-甲基嚷挫-2-基）氧基）-4-(S氣甲基）苯基）贓 嗦-1-甲酸叔下醋化34g，0. 70mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋 溶液（2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向 所得殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3) 萃取。合并的有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0.16g, 59. 2% )O
[029引MS(ESI,pos. ion)m/z: 387.1 [M+田
[029引 咱NMR(CDCl3,600MHz) 5 (ppm) :7. 51(d,J= 8. 2Hz,IH), 7. 46(s,IH), 7.ll(d,J= 8. 4Hz,IH)，5. 86 (s, 2H)，3. 14-3. 11 (m, 4H)，2. 90-2. 87 (m, 4H)，2. 57 (s, 3H). 陽294] 連施例11 2-(5-氯基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲醜胺
[0295]
陽29引 巧驟1)4-(2-((5-氨甲醜基-4-甲基嚷畔-2-基）氣基）-4-氯基龍基）脈 嗦-1-甲酸叔T酷的合成
[0297] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實施例9步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(4-氯基-2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋〇).46g，1.52mmol)、2-漠-4-甲基嚷 挫-5-甲酯胺化35邑，1.59臟〇1)和碳酸鐘0).42邑，3.02臟〇1)在0150(10血）中反應(yīng)制備 得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化后得到標(biāo)題化合 物為淡黃色固體0). 34g，50. 5% )。
[029引 MS(ESI,pos.ion)m/z: ：M4. 1 [M+H-Boc]
[029引IrNMR(CDCIs) 600MHz) 5 (郵m) :7. 52 (dd,J= 8. 4,I. 8Hz,IH), 7. 50 (d,J=I. 8Hz,IH)，7. 03 (d,J= 8. 5Hz,IH)，5. 87 (s, 2H)，3. 43-3. 40 (m, 4H)，3. 12-3. 10 (m, 4H)，2. 5 5(s，3H), 1.44(s，9H). 陽300] 巧驟2) 2- (5-氯基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲醜胺的合成
[0301] 將4-(2-((5-氨甲酯基-4-甲基嚷挫-2-基）氧基）-4-氯基苯基）贓嗦-1-甲 酸叔下醋化31g，0.70mmol)溶解在二氯甲燒巧mL)中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液 (2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得 殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃 取。合并的有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 18g, 75.0% )O
[030引MS(ESI,pos.ion)m/z: 344. 1 [M+田
[0303]IhNMR(CD30D, 600MHz) 5 (ppm):7.69(s,lH),7.66(dd,J= 8. 5,I. 4Hz,IH)，7. 25 (d,J= 8. 5Hz,IH)，3. 18-3. 15 (m, 4H)，2. 83-2. 80 (m, 4H)，2. 51 (s, 3H). 陽304] 連施例12 2-(5-氯基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲酸自
[0305]
陽30引 巧驟1) 2- (2- (4-(叔T氣叛基）脈嗦-1-基）-5-氯基龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲 酸?^酷的合成
[0307] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實施例9步驟I所描述的方法制備得到，即將 4- (4-氯基-2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋（；0. 46g, 1. 52mmol)、2-漠-4-甲基嚷 挫-5-甲酸乙醋化40邑，1.59臟〇1)和碳酸鐘〇).42邑，3.02臟〇1)在0150(10血）中反應(yīng)制 備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化后得到標(biāo)題化 合物為淡黃色固體化38g，53. 0% )。
[030引 MS(ESI,pos.ion)m/z: 373. 2 [M+H-Boc]
[0309]咱NMR(CDCl3,400MHz) 5 (ppm):7. 53(d，J= 8.細(xì)z，lH)，7. 51(s，lH)，7. 04(d，J=8. 4Hz,IH)，4. 27 (q,J= 7.IHz, 2H)，3. 43-3. 40 (m, 4H)，3. 13-3. 10 (m, 4H)，2. 59 (s, 3H)，I. 4 5(s, 9H),I. 33(t,J= 7.IHz, 3H). 惦10]巧驟2) 2-(5-氯基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲酸ZJ自的合成[0311] 將2-(2-(4-(叔下氧幾基）贓嗦-1-基）-5-氯基苯氧基）-4-甲基嚷挫-5-甲 酸乙醋化33g，0. 70mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液 (2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得 殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃 取。合并的有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 15g, 58. 0% )。
[031 引MS(ESI,pos.ion)m/z:391.l[M+H+H20r; 陽引引 古匪R(DMS0-de，400MHz) 5 (ppm) :7. 85(dd,J= 8. 4, 2.OHz,IH), 7. 80(d,J=2.OHz,IH),7. 18 (d,J= 8. 4Hz,IH),4. 20 (q,J= 7.IHz, 2H),2. 99 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 67 (t,J= 4.細(xì)z, 4H)，2. 52 (s, 3H)，I. 23 (t,J= 7.IHz, 3H). 陽314]連施例13 4-甲基-2-(2-脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲醜胺[031 引
。引引巧驟1)4-(2-((5-氨甲醜基-4-甲基嚷畔-2-基）氣基）龍基）脈嗦-1-甲酸叔T酷的合成
[0317] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實施例9步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋化42g，1. 51mmol)、2-漠-4-甲基嚷挫-5-甲酯胺 (0. 35g，1. 58mmol)和碳酸鐘0). 42g，3. 02mmol)在DMSOQO血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品，粗 產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固 體（0. 37g，58. 6% )。
[031 引MS(ESI,pos.ion)m/z:319. 2[M+H-Boc]+;
[0319]咱NMR(CDCI3, 400MHz) 5(ppm) :7. 32 (dd,J=8. 4,I.細(xì)z,IH)，7. 20-7. 18(m,IH)，7. 07-7. 03(m,2H)，5.88(s,2H)，3. 22(brs,4H)，3. 11(t,J=4.8Hz, 4H)，2. 53(s,3H)，I. 44( s,9H). 陽320]巧驟2)4-甲基-2-(2-脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲醜胺的合成[0321]將4-(2-((5-氨甲酯基-4-甲基嚷挫-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下 醋（0. 35g，0.84mmol)溶解在二氯甲燒巧mL)中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2mL，4M)， 然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留 物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃 取。合并的有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 23g, 86. 5% )〇
[032引 MS巧SI，pos.ion)m/z:319. 1[M+田
[032引 電NMR(CD3孤，600MHz) 5(卵m) : 7. 44-7. 40 (m, 1H)，7. 33 (dd,J=8. 4, 1. 4Hz, 1H)， 7. 25-7. 20 (m, 2H)，3. 26 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 82 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 51 (S, 3H). 陽324]連施例14 4-甲基-2-(2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲酸ZJ自[0325]
防32引 巧驟1)2-(2-(4-(叔T氣叛基）脈嗦-1-基）龍氣基）-4-甲基嚷畔-5-甲酸 酷的合成
[0327]本步驟標(biāo)題化合物可W參照實施例9步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋（0. 40g，1. 44mmol)、2-漠-4-甲基嚷挫-5-甲酸乙 醋化38g，1. 51mmol)和碳酸鐘化40g，2. 87mmol)在DMSOQO血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品， 粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)純化后得到標(biāo)題化合物為淡黃色 固體（0. 44g，68. 4% )。
[032引 MS(ESI,pos.ion)m/z::348. 2[M+H-Boc]+;
[032引 電NMR(CDCl3, 400MHz) 5 (卵m) :7. 33(dd,J= 8. 6,I. 8Hz,IH), 7. 21-7. 15(m, 2H), 7. 02 (d,J= 8. 4Hz,IH)，4. 25 (q,J= 7. 2Hz, 2H)，3. 32-3. 29 (m, 4H)，3. 13-3. 10 (m, 4H)，2. 55 (s, 3H)，I. 44 (s, 9H)，I. 32 (t,J= 7. 2Hz, 3H). 陽330]巧驟2)4-甲基-2-(2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲酸ZJ自的合成[0331]將2-(2-(4-(叔下氧幾基）贓嗦-1-基）苯氧基）-4-甲基嚷挫-5-甲酸乙醋 (0.40g，0.89mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2血，4M)， 然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留 物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7~8,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃 取。合并的有機相用無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 25g, 80. 5% )〇
[033引 MS巧SI,pos.ion)m/z: 348. 1 [M+田
[033引電NMR值MSO-de, 600MHz) 5(卵m) : 7. 35 (dd,J=8. 4, 2.OHz, 1H)，7. 20-7. 15 (m, 2H)，7. 04 化J= 8. 4Hz, 1H)，4. 21 (q,J= 7. 2Hz, 2H)，3. 39 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 67 (t,J= 4. 8Hz, 4H)，2. 52 (s, 3H)，I. 24 (t,J= 7. 2Hz, 3H). 陽334]連施例15 4-甲基-2-(2-(脈嗦-I-基）龍氣基）嚷畔-5-甲臘[0335]
防33引 巧驟1) 4- (2- ((5-氯基-4-甲基嚷畔-2-基）氣基）龍基）脈嗦-1-甲酸叔T酷 的合成
[0337] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實施例9步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-?基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋〇).42g，1.51mmol)、2-漠-4-甲基嚷挫-5-甲臘 (0. 32g，1. 59mmol)和碳酸鐘0). 42g，3. 02mmol)在DMSOQO血）中反應(yīng)