一種手性肼的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)制備技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種手性肼的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泊沙康唑，化學(xué)名稱為4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(1，2,4-三 咪唑-1-基甲基)氧雜戊環(huán)-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羥基戊- 3-基]-1，2，4-三唑-3-酮，是一種廣譜三氮唑類抗真菌小分子藥物，自2005上市以來(lái)被廣泛 應(yīng)用于難治性真菌感染，尤其是對(duì)侵襲性真菌感染高危病人和重度免疫缺陷真菌感染人群 具有不可替代的作用，目前已在全球70多個(gè)國(guó)家獲批上市。泊沙康唑的結(jié)構(gòu)式如下式所示：
[0003]
[0004] 具有以下結(jié)構(gòu)的手性肼(化合物IV)是制備泊沙康唑的重要中間體。
[0005]
[0006] 到目前為止，僅有專利US5625064報(bào)道了一種合成化合物IV的方法，該方法提供的 合成路線如下：
[0007]
[0008]這一方法需要使用昂貴的二異丁基氫化鋁作為還原劑，在零下80度下才能實(shí)現(xiàn)高 光學(xué)選擇性的還原反應(yīng)，但是也只能得到de%值為88%的化合物IV。
[0009] W096 3 317 8公開了 一種以（S)-乳酸甲酯為原料制備類似化合物IX的方法，該方法 提供的合成路線如下：
[0010] vji y in
ia
[0011] 若放大產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，該專利方法存在諸多缺點(diǎn)。主要有：
[0012] 1)在還原化合物m時(shí)，該專利采用硼氫化鋰和溴化鋅反應(yīng)，實(shí)時(shí)生成硼氫化鋅來(lái) 還原酮，以提高還原反應(yīng)的光學(xué)選擇性。還原反應(yīng)所得的化合物v中兩種非對(duì)映異構(gòu)體的 比例約為88:12。硼氫化鋰是一種高?；瘜W(xué)品。由于其活性高，即使在稍為潮濕的空氣中暴 露，都極易引火燃燒，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)中使用。
[0013] 2)專利報(bào)道的方法將還原反應(yīng)所得的粗品直接用于下一步反應(yīng)中。此步反應(yīng)的選 擇性并不高，粗品中化合物V的含量在80%左右，為后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物的提純?cè)斐闪撕艽舐闊?br>[0014] 3)在得到化合物V后，專利將其于與對(duì)氯苯磺酰氯反應(yīng)，得到化合X?；蟈是 一種油狀液體，難以進(jìn)行結(jié)晶純化。文獻(xiàn)方法又是將其粗品直接用于下一步的取代反應(yīng)中， 這也增加了反應(yīng)產(chǎn)物純化難度。同時(shí)，對(duì)氯苯磺酰氯是一種具有強(qiáng)烈刺激臭味、易于吸潮的 固體，從而為工業(yè)化生產(chǎn)的操作和勞動(dòng)防護(hù)帶來(lái)很多困難。
[0015] 4)在制備了化合物珊以后，將其與劇毒試劑氯甲酸乙酯反應(yīng)，才能得到化合物IX。
[0016] 雖然化合IX的制備還有其他方法，但是收率不高，或需要使用色譜分離或使用昂 貴的試劑還原來(lái)引入手性中心。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 針對(duì)現(xiàn)有的泊沙康唑重要中間體化合物IV的制備存在的上述問題，現(xiàn)提供一種旨 在實(shí)現(xiàn)操作簡(jiǎn)單，且光學(xué)選擇性較高的手性肼的制備方法。
[0018] 具體技術(shù)方案如下：
[0019] -種手性肼的制備方法，其特征在于，所述的手性肼的制備方法包含以下五個(gè)步 驟：
[0020] 1)向惰性氣體保護(hù)下的反應(yīng)容器中，加入化合物Π 和有機(jī)溶劑，滴加乙基溴化鎂 格氏試齊丨丨播1桿槐e皮應(yīng)怒辰々卜捆4縣仆，會(huì)物τπ .ik會(huì)物π ' m的結(jié)拔I加下.
[0021]
[0022] 2)向惰性氣體保護(hù)下的反應(yīng)容器中，加入化合物m、路易斯酸和有機(jī)溶劑，以還原 劑還原化合物m，經(jīng)后處理得化合物χι，化合物χι的結(jié)構(gòu)如下：
[0023]
[0024] 3)向惰性氣體保護(hù)下的反應(yīng)容器中，加入化合物XI、堿和有機(jī)溶劑，以磺?；噭?與化合物XI反應(yīng)，經(jīng)后處理得化合物Μ，化合物Μ粗品結(jié)晶純化，化合物Μ的結(jié)構(gòu)式如下：
[0025]
[0026] 式中，R選自氫原子或甲基；
[0027] 4)向惰性氣體保護(hù)下的反應(yīng)容器中，加入結(jié)晶純化后的化合物Μ、水合肼和有機(jī) 溶劑，反應(yīng)完全，以L-(-)_二苯甲酰酒石酸成鹽，經(jīng)后處理得物質(zhì)珊，物質(zhì)珊的結(jié)構(gòu)式如下：
[0028
[0029] 5)向惰性氣體保護(hù)下的反應(yīng)容器中，加入物質(zhì)珊、堿和溶劑，進(jìn)行游離后，以?；?試劑酰化游離的肼，經(jīng)后處理得化合物IV，化合物IV的結(jié)構(gòu)式如下：
[0030]
[0031] 上述的一種手性肼的制備方法，優(yōu)選的，所述步驟(1)中的有機(jī)溶劑為四氫呋喃或 乙醚中的一種，反應(yīng)時(shí)間為〇.5_2h，反應(yīng)溫度為40~60°C。
[0032] 上述的一種手性肼的制備方法，優(yōu)選的，所述步驟(2)中的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、 異丙醇、四氫呋喃、甲苯或苯中的一種，所述路易斯酸選自ZnCl 2、AlCl3、CaCl2、FeCl3SZrCl4 中的一種，所述還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀中的一種，化合物m :還原劑:路易斯酸的投 料摩爾比為1: (1.5-2): (0.01 -0.03)，反應(yīng)時(shí)間為2-5h，反應(yīng)溫度為-30~-20 °C。
[0033]上述的一種手性肼的制備方法，優(yōu)選的，所述步驟(3)中的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、 三氯甲烷、甲苯、乙二醇或N、N二甲基甲酰胺中的一種或兩種，所述磺?；噭楸交酋Ｂ?或?qū)妆交酋Ｂ戎械囊环N，所述堿為三乙胺、乙胺、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鉀、碳酸 鈉、碳酸氫鉀、N、N-二甲基吡啶或碳酸氫鈉中的一種，化合物XI:堿:磺?；噭┑耐读夏?比為1: (3-5): (2-4)，反應(yīng)時(shí)間為10-20h，反應(yīng)溫度為30~80°C，所述結(jié)晶溶劑為甲基叔丁 基醚、石油醚、正己烷、正庚烷、乙醚或乙酸乙酯中的一種或幾種。
[0034]上述的一種手性肼的制備方法，優(yōu)選的，所述步驟(4)中的有機(jī)溶劑為乙醇、乙酸 乙酯、甲醇、二氯甲烷或氯仿中的一種，反應(yīng)時(shí)間為10_20h，反應(yīng)溫度為40~70°C。
[0035] 上述的一種手性肼的制備方法，優(yōu)選的，所述步驟(5)中的溶劑為水、甲基叔丁基 醚、乙醇、甲醇、異丙醇或二氯甲烷中的一種或兩種，所述堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳 酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈣中的一種，所述?；噭槎宥』妓狨ィ?合物珊:堿:?；噭┑耐读夏柋葹?: (0.5-0.8): (3-5)，反應(yīng)時(shí)間為0.5-3h，反應(yīng)溫度為 5 ~2(TC〇
[0036] 上述技術(shù)方案的有益效果:針對(duì)現(xiàn)有制備化合物IV方法的缺點(diǎn)，本發(fā)明報(bào)道了一 種新方法來(lái)制備泊沙康唑的關(guān)鍵中間體化合物IV，本方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：
[0037] 1)使用價(jià)格低廉，安全性高的還原劑來(lái)實(shí)現(xiàn)化合物Π 的不對(duì)稱還原；
[0038] 2)選取合適的磺?；噭┖铣闪诵碌幕衔颩，使其為固體化合物。同時(shí)，研究開 發(fā)了重結(jié)晶方法，實(shí)現(xiàn)了對(duì)其進(jìn)行結(jié)晶純化，純度和de %值都得到了顯著提高；
[0039] 3)選取合適的酰胺化試劑，如二叔丁基二碳酸酯，開發(fā)了 IV的新型制備方法，避免 了劇毒化學(xué)品的使用。
【附圖說(shuō)明】
[0040] 圖1為化合物IV的結(jié)構(gòu)式。
[0041] 圖2本發(fā)明所述的一種手性肼的制備方法的合成路線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但是不應(yīng)該構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1化 合物m的制備
[0043] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向50升反應(yīng)釜內(nèi)投入6.0公斤四氫呋喃和890克鎂粉。開啟攪拌，加入 5克碘和200克溴乙烷，引發(fā)反應(yīng)。在溶液棕色消失后，緩慢滴加3.8公斤溴乙烷溶于6.0公斤 四氫呋喃的溶液，滴加時(shí)保持回流狀態(tài)。加完后回流反應(yīng)1小時(shí)，降溫到50度左右，所得格氏 試劑待用。
[0044] 在另一個(gè)50升反應(yīng)釜中加入4.5公斤（S)-2-芐氧基-1-(吡咯烷-1-基)-1-丙酮和 10公斤四氫呋喃，攪拌均勻。降溫至0-10度，開始滴加上述的格氏試劑。滴完后，反應(yīng)保持 在這個(gè)溫度反應(yīng)1小時(shí)。取樣，HPLC檢測(cè)原料殘留量。顯示反應(yīng)完全后，將反應(yīng)液加入7.0公 斤冰水中淬滅反應(yīng)，溫度不高于10度。靜置分層，上層有機(jī)相旋干。下層水相在攪拌下，加20 公斤2N的鹽酸溶清，溫度不超過(guò)10度。加10公斤乙酸乙酯萃取。水相再用10公斤乙酸乙酯反 萃1次。合并乙酸乙酯相，加入到前面的上層濃縮物中。攪拌溶解，用10公斤飽和氯化鈉溶液 洗滌。有機(jī)相用2.0公斤無(wú)水硫酸鈉攪拌、干燥20分鐘。過(guò)濾，濃縮干，得到3.7公斤的產(chǎn)物， 收率99 %。
[0045]實(shí)施例2化合物XI的制備
[0046] 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向50升反應(yīng)釜內(nèi)投入30升的無(wú)水乙醇。降溫至0度，加入2.95公斤的 溴化鋅，攪拌均勻。加入2.4公斤的化合物III，繼續(xù)降溫至零下25度。分批加入495克硼氫化 鈉。保持在零下25度以下，攪拌2-3小時(shí)。
[0047]取樣，HPLC檢測(cè)原料小于1 %或TLC顯示原料已沒有后，將反應(yīng)液加入5.0公斤的冰 中，淬滅反應(yīng)。加完，再滴加18 %鹽酸中和至pH= 6左右。水浴58度下，濃縮反應(yīng)液將大部分 乙醇濃縮掉。加入10公斤乙酸乙酯和10公斤水，萃取。水層用5.0公斤乙酸乙酯反萃取一次。 合并有機(jī)相，用10公斤飽和氯化鈉水洗一次，5公斤的5%碳酸氫鈉和5公斤10%氯化鈉混合 溶液洗一次。最后用10公斤飽和食鹽水洗一次，加入2.0公斤無(wú)水硫酸鈉攪拌干燥。過(guò)濾，有 機(jī)相濃縮干，得油狀物。加入1.0公斤的二氯甲烷，帶