溶液中脫去Boc保護(hù)基后，再堿化得到目 標(biāo)化合物（Ii)。
[0184] 合成方案4
[0186] 式（巡）所示的化合物可W通過合成方案4制備得到：首先，化合物（邊與化合物 (1^)W碳酸鐘為堿，反應(yīng)生成化合物（IS);然后化合物（IS)在=氣乙酸或氯化氨的乙酸乙 醋溶液中脫去Boc保護(hù)基后，再堿化得到目標(biāo)化合物（巡)。
[0187] 合成方案5 [018 引
[0189] 式（進(jìn)）所示的化合物可W通過合成方案5制備得到：化合物a)與化合物（1^) W碳酸鐘為堿，反應(yīng)生成化合物但1)，化合物但1)在=氣乙酸或氯化氨的乙酸乙醋溶液中 脫去Boc保護(hù)基后，再堿化得到目標(biāo)化合物（進(jìn))。
[0190] 合成方案6
[0192] 式（進(jìn)）所示的化合物可W通過合成方案6制備得到：化合物（11)與化合物（1^) W碳酸鐘為堿，反應(yīng)生成化合物（巡）；然后化合物（巡）與贓嗦-1-甲酸叔下醋發(fā)生取代反 應(yīng)生成化合物（M);最后化合物（苗）在=氣乙酸或氯化氨的乙酸乙醋溶液中脫去Boc保 護(hù)基后，再堿化得到目標(biāo)化合物（進(jìn))。
[0193] W下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說明。 實(shí)施例 陽194]連施例1 2-(2-(脈嗦-1-基）龍氣基）煙醜胺
[0195]
陽19引巧驟1)4-(2-((3-氨甲醜基冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦-1-甲酸叔T酷的合 虛
[0197] 將4-(2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋0). 42g，1. 51mmol)、2-氯煙酷胺 (0. 25g，1. 58mmol)和碳酸鐘0). 42g，3. 02mmol)依次加入到DMSOQO血）中，然后反應(yīng)液 升溫至110°C反應(yīng)20小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，并加入水（20血）洗涂，然 后用乙酸乙醋（20mLX3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮。 殘留物經(jīng)硅膠柱純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 42g, 69. 9% )〇
[0198] MS(ESI,pos.ion)m/z: 399. 1 [M+田
[0199]古醒R(CDCl3, 400MHz) 5 (ppm) :8. 63(dd,J= 7. 6, 2.OHz,IH), 8. 24(dd,J= 4.8,2.0Hz，lH)，7.95(brs，lH)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.15(m，3H)，6.07(brs，lH)，3.24-3. 22 (m, 4H), 2. 85-2. 82 (m, 4H),I. 45 (s, 9H). 陽200]巧驟2) 2- (2-(脈嗦-I-基）龍氣基）煙醜胺的合成
[0201] 將4-(2-((3-氨甲酯基化晚-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋 (0.28g，0.70mmol)溶解于二氯甲燒中巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2mL，4M)， 然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物 中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。合 并的有機(jī)相依次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為深褐色固體 (0. 20g, 95. 4% )〇
[020引MS(ESI,pos.ion)m/z: 299. 3 [M+田
[020引 電NMR值MSO-de, 400MHz) 5 (卵m) : 8. 13-8. 11 (m, 2H)，7. 94(S,1H)，7. 77(S,1H)，7. 19-7. 17 (m, 5H), 3. 12-3. 10 (m, 4H), 2. 83-2. 81 (m, 4H). 陽204]連施例2 1-(2-((4-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦[0205]
陽20引 巧驟1)4-(2-((4-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦-1-甲酸叔T酷 的合成
[0207] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋〇).42邑，1.51臟〇1)、2-氯-4-(^氣甲基）化晚 (0. 29g，1. 58mmol)和碳酸鐘0). 42g，3. 02mmol)在DMSOQO血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品， 粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 25g, 39. 1% )O
[020引 MS(ESI,pos.ion)m/z: 424. 1 [M+田
[0209]電NMR(CDCI3, 400MHz) 5 (wm):8.33(d，J= 5.2Hz，lH)，7.24-7.22(m，lH)，7.19-7. 16 (m, 2H)，7. 14-7. 12 (m,IH)，7. 07-7. 04 (m,IH)，6. 95 (m,IH)，3. 20-3. 17 (m, 4H)，2. 93-2. 91(m，4H), 1.43(s，9H). 郵10] 巧驟2)I- (2- ((4- (S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦的合成
[0211] 將4-(2-((4-(^氣甲基）化晚-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋 (0. 30g，0. 71mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2mL，4M)，然 后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物中加入 水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。合并的有機(jī)相依 次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為黃色固體（0. 22g，96. 1% )。 [021 引MS(ESI,pos.ion)m/z: 324. 2 [M+田
[0引引咱NMR值MSO-de, 400MHz) 5 (ppm):8. 35(S,1H)，7. 45(S,1H)，7. 36(S,1H)，7. 22-7. 13 (m, 4H), 3. 13-3. 11 (m, 4H), 2. 79-2. 77 (m, 4H). 陽214]連施例3 1-(2-(巧-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦[021引
郵1引巧驟1)4-(2-(巧-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦-1-甲酸叔T酷 的合成
[0217]本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋〇).42邑，1.51臟〇1)、2-氯-5-(^氣甲基）化晚 (0. 29g，1. 58mmol)和碳酸鐘0). 42g，3. 02mmol)在DMSOQO血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品， 粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) =2/1)后得到標(biāo)題化合物為白色固體 (0. 35g, 54. 8% )O
[021引MS(ESI,pos.ion)m/z:424. 1 [M+田
[0219] iHNMR(CDCl3,400MHz)5(ppm):8.24(s，lH)，7.85(dd，J= 8.4,2.4Hz，lH)，7.26- 7. 21 (m,IH)，7. 15 (dd,J= 7. 6,I. 6Hz,IH)，7. 12 (dd,J= 7. 2,I. 2Hz,IH)，7. 07-7. 05 (m,IH) ，6. 87 (d,J= 8. 8Hz,IH)，3. 25-3. 23 (m, 4H)，2. 95-2. 92 (m, 4H)，I. 44 (s, 9H). 陽220]巧驟2)I-(2-(巧-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦的合成
[0221]將4-(2-(巧-(S氣甲基）化晚-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋 (0.30g，0.71mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2血，4M)， 然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物 中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。合 并的有機(jī)相依次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 22g, 96. 1% )〇
[022引MS(ESI,pos.ion)m/z: 324. 3 [M+田
[022引 電NMR值MSO-de, 400MHz) 5(卵m):8. 47(S,1H)，8.15(S,1H)，7. 13-7. 11 (m, 5H)，3. 12-3. 10 (m, 4H), 2. 79-2. 77 (m, 4H). 陽224]連施例4 2-(2-(脈嗦-1-基）龍氣基）煙臘
[0225]
陽22引 巧驟1)4-(2-((3-氯基冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦-1-甲酸叔T基酷的合成
[0227]本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋0).42邑，1.51臟〇1)、2-氯煙臘0).22邑，1.58臟〇1) 和碳酸鐘化42g，3. 02mmol)在DMSO(IOmL)中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化 (石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體化28g，48. 8% )。
[022引 MS(ESI,pos.ion)m/z:381. 1[M+H]+;
[022引 古醒R(CDCl3, 400MHz) 5 (ppm) :8. 27(dd,J= 4. 8, 2.OHz, 1田，8. 00(dd,J= 7. 6, 2.OHz,IH)，7. 28-7. 21 (m, 2H)，7. 18-7. 13 (m, 2H)，7. 10-7. 06 (m,IH)，3. 24-3. 22 (m, 4H) ,2. 92-2. 89 (m, 4H), 1.47(s, 9H). 陽230] 巧驟2) 2- (2-(脈嗦-I-基）龍氣基）煙臘的合成
[0231] 將4-(2-((3-氯基化晚-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋 (0.27g，0.71mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2血，4M)， 然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物 中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。合 并的有機(jī)相依次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 15g，92. 6% )。
[023引MS(ESI，pos.ion)m/z:281. 2[M+H]+;
[023引 咱NMR值MSO-de, 400MHz) 5 (ppm) :8. 43(d,J= 5. 2Hz,IH), 8. 34(s,IH), 7. 31-7.I8 (m, 5H), 3. 13-3. 11 (m, 4H), 2. 90-2. 88 (m, 4H). 陽234] 連施例日I- (4- (S氣甲基）-2- ((4- (S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈 虔
[0235]
陽23引 巧驟1)4-(4-(S氣甲基）-2-((4-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈 嗦-1-甲酸叔T基酷的合成
[0237] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-徑基-4-(^氣甲基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋〇).52邑，1.50臟〇1)、2-氯-4-(^ 氣甲基）化晚化29g, 1. 58mmol)和碳酸鐘〇). 41g, 3.OOmmol)在DMSO(IOmL)中反應(yīng)制備 得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)后得到標(biāo)題化合物為 淡黃色固體0). 34g，46.0% )。
[023引 MS巧SI,pos.ion)m/z: 492. 2 [M+田
[023引IhNMR(CDCl3, 400MHz) 5 (ppm) :8. 32(d,J= 5. 2Hz, 1H), 7. 49(dd,J= 8. 4Hz,I.甜z,IH)，7. 40 (d,J=I. 9Hz,IH)，7. 24 (d,J= 5.IHz,IH)，7. 13 (d,J= 8. 4Hz,IH) ,7. 06 (s,IH), 3. 26-3. 23 (m, 4H), 3. 02-3. 00 (m, 4H),I. 44 (s, 9H). 陽240] 巧驟2)I-(4-(S氣甲基）-2-((4-(S氣甲基）冊暗-2-基）氣基）龍基）脈嗦 的合成
[0241] 將4-(4-(^氣甲基）-2-((4-(^氣甲基）化晚-2-基）氧基）苯基）贓嗦-1-甲 酸叔下醋化34g，0.69mmol)溶解在二氯甲燒巧mL)中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液 (2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得 殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。 合并的有機(jī)相依次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 25g, 92. 3% )〇
[024引MS(ESI,pos.ion)m/z: 392. 1 [M+田
[024引 電NMR值MSO-de, 600MHz) 5 (卵m) : 8. 38 化J= 5. 2Hz, 1H)，7. 60-7. 58 (m, 3H)，7. 5 4 (d,J= 4. 9Hz, 1H)，7. 32 (d,J= 8. 2Hz, 1H)，3. 28-3. 25 (m, 4H)，2. 89 (brs, 4H). 陽244]連施例6 2- (2-(脈嗦-I-基）-5- (S氣甲基）龍氣基）煙醜胺[0245]
陽24引 巧驟1)4-(2-((3-氨甲醜基冊暗-2-基）氣基）-4-(S氣甲基）龍基）脈嗦-1-甲 酸叔T酷的合成
[0247] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即將 4-(2-?基-4-(=氣甲基）苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋（0. 52g，1.5mmol)、2-氯煙酷胺 (0. 25g，1. 58mmol)和碳酸鐘0). 41g，3.OOmmol)在DMSOdO血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品， 粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 35g, 50. 0% )O
[0248] MS(ESI,pos.ion)m/z: 467. 2 [M+H]"；
[024引 Ih應(yīng)R(CDCl3, 400MHz) 5 (ppm) :8. 62(dd,J= 7. 6, 2.OHz,IH), 8. 22(dd,J =4. 8, 2.OHz,IH),7. 74 (s,IH),7. 50 (d,J= 8. 6Hz,IH),7. 48 (s,IH),7. 20 (dd,J= 7. 6, 4. 8Hz,IH)，7. 15 (d,J= 8. 2Hz,IH)，6. 02 (s,IH)，3. 25-3. 22 (m, 4H)，2. 92-2. 90 (m, 4H) ，1.43(s，9H). 。巧0] 巧驟2) 2- (2-(脈嗦-I-基）-5- (S氣甲基）龍氣基）煙醜胺的合成
[0巧1] 將4-(2-((3-氨甲酯基化晚-2-基）氧基）-4-(S氣甲基）苯基）贓嗦-1-甲 酸叔下醋化33g，0. 71mmol)溶解在二氯甲燒巧mL)中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液 (2mL，4M)，然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得 殘留物中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。 合并的有機(jī)相依次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 25g, 96. 5% )〇
[0巧引 MS巧SI,pos.ion)m/z: 367. 1 [M+田
[0巧引電NMR值MSO-de, 600MHz) 5 (卵m) : 8. 16-8. 12 (m, 2H)，7. 97(S,1H)，7. 77(S,1H)，7. 57-7. 54 (m, 2H)，7. 30 化J= 8.IHz, 1H)，7. 23 (dd,J= 6. 8, 1. 9Hz, 1H)，3. 27 (brs, 4H)，2. 87 化rs, 4H). 。巧4] 連施例7 2-(5-氯基-2-(脈嗦-1-基）龍氣基）煙醜胺
[0 巧 5]
。巧引 巧驟1)4-(2-((3-氨甲醜基冊暗-2-基）氣基）-4-氯基龍基）脈嗦-I-甲酸叔 T酷的合成
[0巧7] 本步驟標(biāo)題化合物可W參照實(shí)施例1步驟1所描述的方法制備得到，即 將4- (4-氯基-2-徑基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下醋0). 46g，1. 52mmol)、2-氯煙酷胺 (0. 25g，1. 59mmol)和碳酸鐘0). 42g，3. 02mmol)在DMSOQO血）中反應(yīng)制備得到粗產(chǎn)品， 粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱純化（石油酸/乙酸乙醋（v/v) = 2/1)后得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 25g, 38. 9% )O
[0巧8] MS(ESI,pos.ion)m/z: 424. 2 [M+H]
[0巧引Ih應(yīng)R(CDCl3, 600MHz) 5 (ppm) : 12. 07(s, 1H), 11. 65(s, 1H), 8. 90(d,J=I. 8Hz,IH)，8. 69 (dd,J= 7. 2, 2.IHz,IH)，7. 56 (dd,J= 6. 0,I. 4Hz,IH)，7. 36 (dd,J= 8. 2,I. 8Hz,IH)，7. 11 (d,J= 8. 2Hz,IH)，6. 56 (t,J= 6. 8Hz,IH)，3. 69 (brs, 4H)，2. 90 (brs, 4H), 1.44(s，9H). 陽260]巧驟2) 2- (5-氯基-2-(脈嗦-I-基）龍氣基）煙醜胺的合成
[0261] 將4-(2-((3-氨甲酯基化晚-2-基）氧基）-4-氯基苯基）贓嗦-1-甲酸叔下 醋化30g，0. 71mmol)溶解在二氯甲燒巧血）中，并加入氯化氨的乙酸乙醋溶液（2mL，4M)， 然后反應(yīng)液于室溫下反應(yīng)2小時。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液中的溶劑蒸除。向所得殘留物 中加入水（15mL)，并用碳酸鋼固體調(diào)節(jié)抑為7,然后用二氯甲燒（15mLX3)萃取。合 并的有機(jī)相依次經(jīng)無水硫酸鋼干燥，過濾，濾液減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為淡黃色固體 (0. 18g, 78. 6% )O
[026引MS(ESI,pos.ion)m/z: 324. 1 [M+田
[026引IhNMR(CD30D, 600MHz) 5 (ppm) :8. 80(d,J= 1. 6Hz, 1H), 8. 56(dd,J= 7. 2,I. 9Hz,IH)，7. 73 (dd,J= 6. 2,I. 9Hz,IH)，7. 43 (dd,J= 8. 2,I.甜z,IH)，7. 30 (d,J= 8. 3Hz,IH)，6. 58 (t,J= 6. 8Hz,IH)，3. 1