苯基哌嗪衍生物及其使用方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體設(shè)及用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，特別是情 感障礙的化合物和組合物，及其使用方法和用途。特別地，本發(fā)明所述的是可W作為5-徑 色胺再攝取抑制劑的苯基贓嗦衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002] 5-徑色胺巧-HT，serotonin)，一種在大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞信號(hào)的神經(jīng)遞質(zhì)，在 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CN巧功能障礙中，尤其是焦慮、抑郁、侵略和沖動(dòng)情緒中，扮演著重要的角 色。五徑色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體巧-HTtransporter,S-HTT/serotonintransporter,沈RT)是一種對(duì) 5-HT有高度親和力的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，它從神經(jīng)突觸間隙中重新攝取五徑色胺進(jìn)入突觸前神 經(jīng)元，直接影響突觸間隙五徑色胺的濃度。
[0003] 歷史上，情感障礙的藥物治療始于20世紀(jì)50年代，包括S環(huán)類(lèi)抗抑郁藥（TCAs) 和單胺氧化酶抑制劑（MAOIs),運(yùn)些藥物主要靠對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)（多己胺、去甲腎上腺素和5-徑 色胺）的阻斷作用來(lái)發(fā)揮療效。然而，對(duì)祀標(biāo)的非選擇性和不期望的副作用限制了它們的 使用。到20世紀(jì)80年代，選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑（selectiveserotoninreuptake inhibitors,SSRIs)的出現(xiàn)，改變了運(yùn)種情狀。與TCAs相比，運(yùn)類(lèi)藥物療效相當(dāng)，但副作用 小，即使過(guò)量服用，產(chǎn)生的毒性也較小（SarkoJ.Andidepressant,oldandnew.Areview oftheiradverseeffectsandtoxicityinoverdose.EmergMedClinNorthAm, 2000 ； 18 (4) : 637-54)。選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑主要是對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體產(chǎn)生抑制作用，能有 效地通過(guò)與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合而抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前膜從突觸間隙攝取5-HT，增加間 隙中可供實(shí)際利用的5-HT，從而達(dá)到治療的目的。
[0004] 在所有與5-徑色胺功能障礙相關(guān)的適應(yīng)癥中，抑郁癥是最重要的，因?yàn)閾?jù)世界衛(wèi) 生組織報(bào)道，抑郁癥已成為人類(lèi)第四大負(fù)擔(dān)性疾病。預(yù)計(jì)到2020年，抑郁癥的傷殘調(diào)整壽命 年會(huì)躍居到所有疾病的第二位。度rometE,An化adeLH,HwangI,etal.,Cross-national epidemiologyofDSM-IVmajordepressiveepisode.BMCMed. 2011,9:90)。
[0005] 然而，有關(guān)抑郁癥的臨床研究表明對(duì)已知SSRIs沒(méi)有響應(yīng)的現(xiàn)象非常突出，另一 個(gè)在抗抑郁治療中經(jīng)常被忽略的因素是SSRIs的治療作用通常會(huì)出現(xiàn)延遲，有時(shí)癥狀在治 療的前幾周內(nèi)還會(huì)惡化。此外，性功能障礙對(duì)于SSRIs來(lái)說(shuō)是常見(jiàn)的副作用。所W，需要開(kāi) 發(fā)能夠改善治療抑郁癥和其他5-徑色胺相關(guān)疾病的化合物。
[0006]本發(fā)明提供了一類(lèi)具有5-徑色胺再攝取抑制活性的新化合物，具備較好的臨床 應(yīng)用前景。與已有的同類(lèi)化合物相比，本發(fā)明的化合物具有更好的藥效，藥代性質(zhì)和/或毒 理學(xué)特性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] W下僅概括說(shuō)明本發(fā)明的一些方面，并不局限于此。運(yùn)些方面和其他部分在后面 有更完整的說(shuō)明。本說(shuō)明書(shū)中的所有參考文獻(xiàn)通過(guò)整體引用于此。當(dāng)本說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容 與引用文獻(xiàn)有差異時(shí)，W本說(shuō)明書(shū)的公開(kāi)內(nèi)容為準(zhǔn)。
[0008] 本發(fā)明設(shè)及一類(lèi)新穎的（2-(雜芳基氧基）苯基）贓嗦衍生物，其與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體 (SERT)具有較強(qiáng)的結(jié)合親和力，能抑制5-HT再攝取，從而可W用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CN巧功能障礙的藥物，特別是用于制備治療情感障礙的藥物，所述情感障礙包括但并不限 于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼、躁狂癥、驚恐障 礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
[0009] 本發(fā)明化合物性質(zhì)穩(wěn)定，安全性良好，具有藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)勢(shì)，例如良好的 腦/血漿比化rainplasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代謝穩(wěn)定性等，因此具備較 好的臨床應(yīng)用前景。
[0010] 本發(fā)明還提供制備運(yùn)類(lèi)化合物的方法W及含有此類(lèi)化合物的藥物組合物。
[0011] 一方面，本發(fā)明設(shè)及一種化合物，其為式（I)所示的化合物或式（I)所示化合物的 立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，
[0012]
[001引其中，二X、Y、Ri、R2、r3、R4、r5、r6和R7具有如本發(fā)明所述的含義。
[0014] 在一實(shí)施方案中，曰為單鍵或雙鍵。
[0015] 在一實(shí)施方案中，X為-CHRX-或cr;和各RX具有如本發(fā)明所述的含義。
[0016] 在一實(shí)施方案中，Y為-CHRY-或CRY;和各RY具有如本發(fā)明所述的含義。
[0017] 在一實(shí)施方案中，二為-〇-、-S-或-NH-。
[0018] 在一實(shí)施方案中，Ri為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO 2、-畑2、-OH、-甜、-C00H、-〇)畑2、 -C( =0)畑邸3、-C( =0) N (C&)2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0) - (C I-Ce烷氧基）、C I-Ce 烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、CI-Ce面代烷基、CI-Ce烷氧基、CI-Ce面代烷氧基、CI-Ce燒硫基、 Ci-Ce燒氨基或徑基取代的CI-Ce烷基。
[0019] 在一實(shí)施方案中，r2為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO 2、-畑2、-OH、-甜、-C00H、-〇)畑2、 -C( =0)畑邸3、-C( =0) N (C&)2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0) - (C I-Ce烷氧基）、C I-Ce 烷基、Cz-Ce締基、C2-Ce烘基、CI-Ce面代烷基、CI-Ce烷氧基、CI-Ce面代烷氧基、CI-Ce燒硫基、 Ci-Ce燒氨基或徑基取代的CI-Ce烷基。
[0020] 在一實(shí)施方案中，各r獨(dú)立地為H、D、F、C1、化、I、-CN、-NO 2、-畑2、-OH、-甜、-COO H、-CONHz、-C( =0)畑邸3、-C( =0) N (邸3) 2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0) - (C I-Ce燒氧 基）、Q-Cg烷基、C2-Cg締基、C2-Cg烘基、Ci-Cg面代烷基、Ci-Cg烷氧基、Ci-Cg面代烷氧基、 Ci-Ce燒硫基、C I-Ce燒氨基或徑基取代的C I-Ce烷基。
[0021] 在一實(shí)施方案中，各RY獨(dú)立地為H、D、F、C1、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-COO H、-CONHz、-C( =0)畑邸3、-C( =0) N (邸3) 2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0)-(C I-Ce燒氧 基）、Q-Cg烷基、C2-Cg締基、C2-Cg烘基、Ci-Cg面代烷基、Ci-Cg烷氧基、Ci-Cg面代烷氧基、 Ci-Ce燒硫基、C I-Ce燒氨基或徑基取代的C I-Ce烷基。
[0022]在一實(shí)施方案中，R4為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-C00H、-C( = 0)畑2、-C( =0)畑邸3、-C( =0) N (邸3)2、-C( =0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0)-(C I-Ce烷氧基）、 Q-Cg烷基、C2-Cg締基、C2-Cg烘基、Ci-Cg面代烷基、Ci-Cg烷氧基或Ci-Cg面代烷氧基。
[002引在一實(shí)施方案中，R3、R5和R6各自獨(dú)立為H、D、F、C1、Br、 I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-C00H、-C( = 0)畑2、-C( = 0)畑邸3、-C( = 0)N(CH3)2、-C(= 0)-(Ci-Ce烷基）、-C( =0) - (C I-Ce烷氧基）、C I-Ce烷基、C 2-Ce締基、C 2-Ce烘基、C I-Ce面代 烷基、Q-Cg烷氧基或Ci-Cg面代烷氧基。
[0024]在一實(shí)施方案中，R7為H、D、F、C1、化、I、-CN、-N0 2、-NH2、-0H、-C00H、-C(=0)NH2、Ci-Ce烷基、CI-Ce面代烷基、CI-Ce烷氧基、CI-Ce面代烷氧基或徑基取代的CI-Ce烷基。
[00巧]在一實(shí)施方案中，Ri為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、-C( = 0) - (C1-C4烷基）、-C( = 0) -(C1-C4烷氧基）、C1-C4烷基、C廠Ca締基、C廠Ca烘基、C1-C4 面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代的C1-C4燒 基。
[0026]在一實(shí)施方案中，r2為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、 -C( = 0) - (C1-C4烷基）、-C( = 0) -(C1-C4烷氧基）、C1-C4烷基、C廠Ca締基、C廠Ca烘基、C1-C4 面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代的C1-C4燒 基。
[0027]在一實(shí)施方案中，各r獨(dú)立地為H、D、F、Cl、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-COOH 、-〇)畑2、-" = 0)-咕-〔4烷基）、-"=0)-((：1-〔4烷氧基）、〇1-〔4烷基、(：廠〔4締基、(：廠〔4烘 基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代 的Cl-〔4烷基。
[0028]在一實(shí)施方案中，各RY獨(dú)立地為H、D、F、Cl、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-COOH 、-〇)畑2、-" = 0)-咕-〔4烷基）、-"=0)-((：1-〔4烷氧基）、〇1-〔4烷基、(：廠〔4締基、(：廠〔4烘 基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒硫基、C1-C4燒氨基或徑基取代 的Cl-〔4烷基。
[0029] 在一實(shí)施方案中，R4為H、D、F、C1、化、I、-CN、-N0 2、-NH2、-0H、-C00H、-C(=0)NH2、 烷基、C2-〔4締基、C2-〔4烘基、C 面代烷基、C 烷氧基或C面代烷氧基。
[0030] 在一實(shí)施方案中，R3、R郝R6各自獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、 I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-C00H、-C( = 0)畑2、C1-C4烷基、C廠C4締基、C廠C4烘基、C1-C4面代 烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4面代烷氧基。
[0031] 在一實(shí)施方案中，Ri為H、D、F、C1、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、 -C( = 0)邸3、-C( = 0) 0邸3、-C( = 0) 0邸2邸3、-C( = 0) 0邸2邸2邸3、-C( = 0)OCH(邸3)2、甲 基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。
[0032]在一實(shí)施方案中，R2為H、D、F、C1、Br、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、-〇)畑2、 -C( = 0)邸3、-C( = 0) 0邸3、-C( = 0) 0邸2邸3、-C( = 0) 0邸2邸2邸3、-C( = 0)OCH(邸3)2、甲 基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。
[0033] 在一實(shí)施方案中，各r獨(dú)立地為H、D、F、Cl、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-OH、-甜、-COOH、 -CONH2、-C( = 0)(?、-C( = 0)OCH3、-C( = 0)0甜2邸3、-C( = 0)OCH2CH2CH3、-C( = 0)OCH(邸3)2、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CFs、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。
[0034] 在一實(shí)施方案中，各RY獨(dú)立地為H、D、F、Cl、化、I、-CN、-NO2、-畑2、-0H、-甜、-C00H、 -CONHz、-C( = 0)邸3、-C( = 0) 0邸3、-C( = 0) 0甜2邸3、-C( = 0) 0邸2邸2邸3、-C( = 0)OCH(邸3)2、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、甲氧基、乙氧基、正丙基氧基或異丙基氧基。
[0035] 在一實(shí)施方案中，R4為H、D、F、C1、化、I、-CN、-N0 2、-NH2、-0H、-C00H、-C( = 0)NH2、 甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CFs或-CH2CF3。
[003引在一實(shí)施方案中，R3、R郝R6各自獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、 I、-CN、-N02、-畑2、-OH、-C00H、-C( = 0)畑2、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3或-CH2CF3。
[0037] 本發(fā)明所述各1?1、護(hù)、於、於、炒、護(hù)、護(hù)、護(hù)和1?7獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)1?"所取代； 和
[0038] 各r獨(dú)立地為H、D、F、C1、Br、I、-NO2、-CN、-Ns、-畑2、-0H、-甜、氧代（=0)、C1-C4 烷基、C2-C4締基、C2-C4烘基、C1-C4面代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4面代烷氧基、C1-C4燒氨基、 C1-C4燒硫基、畑廠(C1-C4亞烷基）-、冊(cè)-(C1-C4亞烷基）-、服-(C1-C4亞烷基）-、（C1-C4燒氧 基）-(C1-C4亞烷基）-、（C1-C4燒氨基）-(C1-C4亞烷基）-、（C1-C4燒硫基）-(C1-C4亞烷基）-、 Cs-Ce環(huán)烷基、（Cs-Ce環(huán)烷基）-(Ci-C4亞烷基）-、3-7個(gè)環(huán)原子組成的雜環(huán)基、（3-7個(gè)環(huán)原子 組成的雜環(huán)基）-(Ci-C4亞烷基）-、苯基、苯基-(C1-C4亞烷基）-、5-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳 基或巧-6個(gè)環(huán)原子組成的雜芳基）-(Ci-C4亞烷基）-。
[0039] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的化合物，其為具有下列之一結(jié)構(gòu)的化合物或具有 下列之一結(jié)構(gòu)的化合物的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上 可接受的鹽或它的前藥：
[0040]
[0041] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明公開(kāi)的化合 物。
[0042] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及的藥物組合物，進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的賦形劑、 載體、佐劑或它們的任意組合。
[0043] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及的藥物組合物，進(jìn)一步地包含治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功 能障礙的藥物，所述治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為抗抑郁藥物、抗焦慮藥物、作為情 感穩(wěn)定劑的裡鹽類(lèi)藥物、非典型性抗精神病藥物、抗癒痛藥物、抗帕金森病藥物、作為選擇 性5-徑色胺再攝取抑制劑的藥物、中樞神經(jīng)興奮藥、煙堿括抗劑或它們的任意組合。
[0044] 在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥物為阿米替 林（amit;ript5dine)、地昔帕明（desipramine)、米氮平（mirtazapine)、安非他酬 化upropion)、瑞波西?。╮eboxetine)、氣西?。╢luoxetine)、曲挫酬（trazodone)、 舍曲林（sertraline)、度洛西汀（duloxetine)、氣伏沙明（fluvoxamine)、米那普侖 (miInacipran)、左方定米男P普侖（Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛（desvenlafaxine)、 維拉挫酬（vilazodone)、文拉法辛（venlafaxine)、達(dá)泊西?。╠apoxetine)、奈法 挫酬（nefazodone)、非莫西汀（femoxetine)、氯丙咪嗦（^clomipramine)、西獻(xiàn)普蘭 (citalopram)、艾司西獻(xiàn)普蘭（escitalopram)、帕羅西?。╬aroxetine)、碳酸裡（lithium carbonate)、下螺環(huán)酬化uspirone)、奧氮平（olanzapine)、哇硫平（quetiapine)、利 培酬（risperidone)、齊拉西酬（ziprasidone)、阿立贓挫（aripiprazole)、贓羅匹隆 (perospirone)、氯氮平（clozapine)、莫達(dá)非尼（modafinil)、美卡手立明（mecamylamine)、 卡麥角林（C油ergoline)、金剛燒（adamantane)、丙咪嗦（imipramine)、普拉克 索（pramipexole)、甲狀腺素（thyroxine)、右美沙芬（dext;rometho;rphan)、奎尼下 (quinidine)、納曲酉同（naltrexone)、samidorphan、下丙諾啡（buprenorphine)、稱 黑激素（melatonin)、阿普挫侖（alprazolam)、匹泮贓隆（pipamperone)、維替匹坦 (vestipitant)、利眠寧khlordiazepoxide)、奮乃靜（pe巧henazine)或它們的任意組合。
[0045] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及本發(fā)明公開(kāi)的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于預(yù)防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。例如，在一實(shí)施方案中，所述藥物用 于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，在另一實(shí)施方案中，所述藥物用于預(yù) 防、治療或減輕人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。
[0046] 在一實(shí)施方案中，所述的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙是指抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼 癥、強(qiáng)迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼、躁狂癥、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分 裂癥、睡眠障礙、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障 礙、認(rèn)知障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癒、藥物成癒戒斷 癥狀和經(jīng)前期緊張綜合癥。
[0047]另一方面，本發(fā)明設(shè)及本發(fā)明公開(kāi)的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于預(yù)防、治療或減輕情感障礙。
[0048] 在一實(shí)施方案中，所述的情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、 強(qiáng)迫癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
[0049]另一方面，本發(fā)明設(shè)及本發(fā)明公開(kāi)的化合物或組合物在制備藥物中的用途，所述 藥物用于抑制5-徑色胺再攝取。
[0050] 另一方面，本發(fā)明設(shè)及式（I)所示化合物的制備、分離和純化的方法。
[0051] 生物試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物對(duì)人源5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體（SERT)具有強(qiáng)的親和力，因 此本發(fā)明提供的化合物可作為較好的選擇性5-徑色胺再攝取抑制劑。
[0052]此外，本發(fā)明一些化合物具有5-徑色胺再攝取抑制性和去甲腎上腺素再攝取抑 制性的聯(lián)合作用，本發(fā)明另一些化合物具有5-徑色胺再攝取抑制性和多己胺再攝取抑制 性的聯(lián)合作用，本發(fā)明又一些化合物具有5-徑色胺、去甲腎上腺素和多己胺=重再攝取抑 制作用。
[0053] 本發(fā)明的任一方面的任一實(shí)施方案，可W與其它