化合物的對(duì)映體的中間體。
[0096] 本發(fā)明的可藥用鹽可W用常規(guī)化學(xué)方法由母體化合物、堿性或酸性部分來合 成。一般而言，該類鹽可W通過使運(yùn)些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜堿（如 化、Ca、Mg或K的氨氧化物、碳酸鹽、碳酸氨鹽等）反應(yīng)，或者通過使運(yùn)些化合物的游 離堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適宜酸反應(yīng)來進(jìn)行制備。該類反應(yīng)通常在水或有機(jī)溶劑或二 者的混合物中進(jìn)行。一般地，在適當(dāng)?shù)那闆r中，需要使用非水性介質(zhì)如乙酸、乙酸乙醋、 乙醇、異丙醇或乙臘。在例如"Remington'SPharmaceuticalSciences",第 20 版， MackPublishingCompany,Easton,Pa. ,(1985);和"藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用 (HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)''，Stahland Wermuth(Wil巧-VCH，Weinheim，Germany, 2002)中可找到另外一些適宜鹽的列表。
[0097] 本發(fā)明給出的任何結(jié)構(gòu)式也意欲表示運(yùn)些化合物未被同位素富集的形式W及同 位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發(fā)明給出的通式描繪的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多 個(gè)原子被具有所選擇原子量或質(zhì)量數(shù)的原子替換?？梢氡景l(fā)明化合物中的示例性同位素 包括氨、碳、氮、氧、憐、硫、氣和氯的同位素，如 2H、3H、llC、"C、l4C、15N、"〇、lS〇、lSF、31p、32p、35s、 36C1 和 1251。
[009引另一方面，本發(fā)明設(shè)及制備式（I)所示化合物的中間體。
[0099] 另一方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含本發(fā)明化合物。在一 實(shí)施方案中，本發(fā)明所述藥物組合物，更進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、佐劑、溶 媒或它們的組合。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物可W是液體、固體、半固體、凝膠或噴霧劑 型。
[0100] 本發(fā)明化合物的藥物組合物、制劑和給藥
[0101] 本發(fā)明提供一種藥物組合物，包括式（I)所示化合物或其單獨(dú)的立體異構(gòu)體，異 構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施 方式中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含至少一種藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或賦形劑，W及任 選地，其它的治療和/或預(yù)防成分。
[0102] 合適的載體、輔劑和賦形劑劑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是熟知的并且詳細(xì)描述于例 女日AnselH.C.etal.,Ansel'sPharmaceuticalDosageFormsandDrugDelivery Systems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；GennaroA.R.et al. ,Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy(2000)Lippincott,Williamsfe WUkins,Philadelphia;和RoweR.C. ,HandbookofPharmaceuticalExcipients(2005) PhsrmsceuticslPress,Chic曰go中。
[0103] 也應(yīng)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明的某些化合物可WW游離形式存在用于治療，或者如果適當(dāng) 可WW其藥學(xué)上可接受的衍生物的形式存在。藥學(xué)上可接受衍生物的一些非限制性的實(shí)施 方案包括藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，醋，運(yùn)些醋的鹽，或者對(duì)有需要的患者給藥時(shí)能直接或 間接提供本發(fā)明所述化合物或其代謝產(chǎn)物或殘留物的任何另外的加合物或衍生物。
[0104] 本發(fā)明所用"藥學(xué)上可接受的賦形劑"意指與給藥劑型或藥物組合物一致性相關(guān) 的藥學(xué)上可接受的材料，混合物或溶媒。每種賦形劑在混合時(shí)必須與藥物組合物的其它成 分相容，W避免對(duì)患者給藥時(shí)會(huì)大大降低本發(fā)明公開化合物的功效的相互作用和會(huì)導(dǎo)致不 是藥學(xué)上可接受的藥物組合物的相互作用。此外，每種賦形劑必須是藥學(xué)上可接受的，例 如，具有足夠高的純度。
[0105]合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑會(huì)依所選具體劑型而不同。此外，可根據(jù)它們?cè)诮M 合物中的特定功能來選擇藥學(xué)上可接受的賦形劑。
[0106]合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑包括W下類型的賦形劑：稀釋劑、填充劑、粘合劑、 崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、包衣劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、矯 味劑、掩味劑、著色劑、防結(jié)塊劑、保濕劑、馨合劑、塑化劑、增粘劑、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定 劑、表面活性劑和緩沖劑。技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到，某些藥學(xué)上可接受的賦形劑可提供不止一種 功能，并提供可供選擇的功能，運(yùn)取決于制劑中存在多少該賦形劑和制劑中存在哪些其他 賦形劑。
[0107]技術(shù)人員掌握本領(lǐng)域的知識(shí)和技能，W使他們能選擇用于本發(fā)明的適當(dāng)量 的合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。此外，存在大量技術(shù)人員可獲得的資源，他們描 述藥學(xué)上可接受的賦形劑，并用于選擇合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑。實(shí)例包括 Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCompany),TheHandbook ofPharmaceuticalAdditives(GowerPublishingLimited),andTheHandbookof PharmaceuticalExcipients(theAmericanPharmaceuticalAssociationandthe PhsrmsceuticslPress)〇
[0108]本發(fā)明公開的藥物組合物使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)和方法來制備。本領(lǐng) 域一些常用方法的描述可參見Remington'SPharmaceuticalSciences(MackPublishing Comp曰ny)D
[0109]因此，另一方面，本發(fā)明設(shè)及制備藥物組合物的工藝，所述藥物組合物包含本發(fā)明 公開化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑，載體，輔劑，溶媒或它們的組合，該工藝包括混合各 種成分。包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物，可W在例如環(huán)境溫度和大氣壓下混合來制 備。
[0110] 本發(fā)明公開的化合物通常被配制成適合于通過所需途徑對(duì)患者給藥的劑型。例 如，劑型包括那些適合于W下給藥途徑的劑型：（1) 口服給藥，例如片劑、膠囊劑、囊片劑、 丸劑、含片劑、粉劑、糖漿劑、馳劑、混懸劑、溶液劑、乳劑、香包劑和扁囊劑；（2)胃腸外給 藥，例如無菌溶液劑、混懸劑和復(fù)溶粉末；（3)透皮給藥，例如透皮貼片劑；(4)直腸給藥，例 如栓劑；妨吸入，例如氣霧劑、溶液劑和干粉劑訊（6)局部給藥，例如乳膏劑、油膏劑、洗 劑、溶液劑、糊劑、噴霧劑、泡沫劑和凝膠劑。
[0111] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可W配制成口服劑型。在另一實(shí)施方案中， 本發(fā)明公開的化合物可W配制成吸入劑型。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可W 配制成經(jīng)鼻給藥劑型。在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可W配制成透皮給藥劑型。 還在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的化合物可W配制成局部給藥劑型。
[0112] 本發(fā)明提供的藥物組合物可WW壓制片、研制片、可巧嚼錠劑、速溶片、復(fù)壓片、或 腸溶片、糖衣或薄膜衣片來提供。
[0113]本發(fā)明提供的藥物組合物可WW軟膠囊或硬膠囊來提供，其可W由明膠、甲基纖 維素、淀粉或海藻酸巧來制備。
[0114]本發(fā)明提供的藥物組合物可WW液體和半固體劑型來提供，包括乳劑、溶液、混懸 劑、馳劑和糖漿劑。
[0115] 適當(dāng)時(shí)，可W將口服給藥的劑量單位制劑微囊包封。也可W將其制備成延長或維 持釋放的組合物，例如通過將微粒材料包衣或包埋在聚合物、蠟或類似物中。
[0116] 本發(fā)明提供的口服藥物組合物還可WW脂質(zhì)體、膠束、微球或納米體系的形式提 供。
[0117] 本發(fā)明提供的藥物組合物可WW非泡騰或泡騰的顆粒劑和粉劑來提供，W重構(gòu)成 液體劑型。在非泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可W包括稀釋 劑、甜味劑和潤濕劑。在泡騰顆粒劑或粉劑中使用的藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑可W包 括有機(jī)酸和二氧化碳源。
[0118] 在所有上述劑型中可W使用著色劑和調(diào)味劑。
[0119] 本發(fā)明所公開的化合物也可W與作為祀向藥物載體的可溶性聚合物結(jié)合。
[0120]本發(fā)明提供的藥物組合物可W配制成立即或改性釋放劑型，包括延遲-、緩釋-、 脈沖-、控制-、祀向-和程序化釋放形式。
[0121] 本發(fā)明提供的藥物組合物可W與不會(huì)損害預(yù)期的治療作用的其它活性成分共同 配制，或者與補(bǔ)充預(yù)期的作用的物質(zhì)共同配制。
[0122] 本發(fā)明提供的藥物組合物可W通過注射、輸注或植入腸胃外給藥，用于局部或全 身給藥。如本發(fā)明使用的腸胃外給藥包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、銷內(nèi)、屯、室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸 骨內(nèi)、煩內(nèi)、肌內(nèi)、滑膜內(nèi)和皮下給藥。
[0123] 本發(fā)明提供的藥物組合物可W配制成適于腸胃外給藥的任何劑型，包括溶液、混 懸劑、乳劑、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米體系和適于在注射前在液體中制成溶液或混懸液的 固體形式。運(yùn)樣的劑型可W根據(jù)藥物科學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的常規(guī)方法來制備（參見 RemingtoniTheScience和PracticeofPharmacy,同上）。
[0124] 另一方面，本發(fā)明所公開的藥物組合物可W配制成適于對(duì)患者吸入給藥的任何劑 型，例如干粉劑、氣霧劑、混懸劑或溶液組合物。
[01巧]適合于透皮給藥的藥物組合物可制備成不連續(xù)的貼片劑，意在與患者的表皮 保持緊密接觸一段延長的時(shí)間。例如，可通過離子滲透從貼片劑中遞送活性成分，如 PharmaceuticalResearch, 3 巧），318 (1986)中的一般描述。
[0126] 適合于局部給藥的藥物組合物可W被配制成油膏劑、乳膏劑、混懸劑、洗劑、粉劑、 溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油劑。
[0127] 本發(fā)明化合物和組合物的用途
[012引本發(fā)明提供的化合物和藥物組合物可用于制備用于預(yù)防、治療或減輕哺乳動(dòng)物， 包括人類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的藥品，也可W用于制備用于抑制5-徑色胺再攝取的 藥品。
[0129] 具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物的量可W有效地可探測(cè)地選擇性地抑制 5-徑色胺的再攝取，本發(fā)明的化合物可W作為治療人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CN巧功能障礙，特 別是情感障礙的藥物，所述情感障礙包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫 癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。
[0130] 本發(fā)明的化合物可W應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效 量對(duì)患者給藥來預(yù)防、治療或減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙性疾病。所述的響應(yīng)于5-徑色胺 調(diào)控的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，進(jìn)一步包括但并不限于，抑郁癥、焦慮癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫 癥、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、廣場恐懼、躁狂癥、驚恐障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神分裂癥、睡 眠障礙、雙相障礙、強(qiáng)迫觀念與行為障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、性功能障礙、肌肉骨骼疼痛障礙、認(rèn)知 障礙、記憶障礙、帕金森氏病、亨廷頓氏病、恐怖癥、物質(zhì)濫用或成癒、藥物成癒戒斷癥狀和 經(jīng)前期緊張綜合癥等。
[0131] 本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對(duì)人類治療有益W外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵 物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場的動(dòng)物中的哺乳動(dòng)物。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在 此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0132] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的治療方法包括對(duì)有需要的患者給予安全有效量的 本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。本發(fā)明公開的各實(shí)施方案包括通過對(duì)有 需要的患者給予安全有效量的本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物， 來治療上面所提到疾病的方法。
[0133] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可W 通過任何適合的給藥途徑來給藥，包括全身給藥和局部給藥。
[0134] 在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物可W 一次性給藥，或者根據(jù)給藥方案，在指定時(shí)間段內(nèi)，在不同的時(shí)間間隔給藥若干次。例如，每 天給藥一次、兩次、=次或四次。可W給藥直至達(dá)到想要的治療效果或無限期地維持想要的 治療效果。本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案取決 于該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，例如吸收、分布和半衰期，運(yùn)些可W由技術(shù)人員測(cè)定。此外， 本發(fā)明公開化合物或包含本發(fā)明公開化合物的藥物組合物的合適給藥方案，包括實(shí)施該方 案的持續(xù)時(shí)間，取決于被治療的疾病，被治療疾病的嚴(yán)重程度、被治療患者的年齡和身體狀 況、被治療患者的醫(yī)療史、同時(shí)療法的性質(zhì)、想要的治療效果等在技術(shù)人員知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)范圍 內(nèi)的因素。運(yùn)樣的技術(shù)人員還應(yīng)該理解，對(duì)于個(gè)體患者對(duì)給藥方案的反應(yīng)，或隨著時(shí)間推移 個(gè)體患者需要變化時(shí)，可要求調(diào)整事宜的給藥方案。
[0135] 本發(fā)明公開化合物可W與一種或多種其它治療劑同時(shí)，或在其之前或之后給藥。 本發(fā)明化合物可W與其他治療劑通過相同或不同給藥途徑分別給藥，或與之W同W藥物組 合物形式給藥。
[0136] 一般合成步驟
[0137] 為描述本發(fā)明，W下列出了實(shí)施例。但需要理解，本發(fā)明不限于運(yùn)些實(shí)施例，只是 提供實(shí)踐本發(fā)明的方法。
[0138] 一般地，本發(fā)明的化合物可W通過本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步 的說明，其中取代基的定義如式（I)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說明 本發(fā)明的內(nèi)容。
[0139] 所屬領(lǐng)域的專業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可W用來合適地制備許 多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范 圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可W成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員 通過修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述 的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn) 地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。
[0140] 下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購買于 商品供應(yīng)商女日AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemical Company,使用時(shí)都沒有經(jīng)過進(jìn)一步純化，除非其他方面表明。一般的試劑從燦頭西晚化工 廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué) 試劑廠，武漢蠢華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司，和青島海洋化工廠購 買得到。
[0141] 無水四氨巧喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙酸是經(jīng)過金屬鋼回流干燥得到。無水二氯甲 燒和氯仿是經(jīng)過氨化巧回流干燥得到。乙酸乙醋，石油酸，正己燒，N，N-二甲基乙酷胺和 N，N-二甲基甲酯胺是經(jīng)無水硫酸鋼事先干燥使用。
[0142]W下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鈿庹龎合禄蛟跓o水溶劑上套一干燥管（除非其他方 面表明），反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿都是干燥過的。
[0143] 色譜柱是使用硅膠柱。硅膠（300-400目）購于青島海洋化工廠。
[0144] 電NMR譜使用化址er400MHz或600MHz核磁共振譜儀記錄。電NMR譜WCDCI3、 DMSO-de、CD3OD或丙酬-de為溶劑（Wppm為單位），用TMS(0卵m)或氯仿（7. 26ppm)作為 參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰）、(!(doublet，雙 峰）、t(triplet,S重峰）、m(multiplet，多重峰）、br(broadened,寬峰）、dd(doubletof doublets,雙二重峰）、化(doubletoftriplets,雙立重峰）。偶合常數(shù)，用赫茲化z)表 /J、-O
[014引低分辨率質(zhì)譜（M巧數(shù)據(jù)的測(cè)定條件是=Agilent6120四級(jí)桿HPLC-M(柱子型號(hào)：ZorbaxSB-C18, 2.Ix30mm，3. 5微米，6min,流速為0.6血/min。流動(dòng)相：5%-95% (含0. 1% 甲酸的CHsW在（含0. 1%甲酸的&0)中的比例，采用電噴霧電離巧SI),在210nm/254皿 下，用UV檢測(cè)。
[0146]純的化合物使用Agilent1260pre-HPLC或化Ieseppump250pre-HPLC(柱子型 號(hào)：NOVA沈P50/80mmDAC)，在 210nm/254nm用UV檢測(cè)。
[0147] 下面簡寫詞的使用貫穿本發(fā)明：
[0148]B0C、Boc 叔下氧基幾基 陽14引 CHzClz'DCM 二氯甲燒
[0150]CDCla 気代氯仿
[OW] DMFN，N-二甲基甲酯胺
[015引 DMSO 二甲基亞諷
[0153] 邸TA 乙二胺四乙酸
[0154]化3N、TEAS乙胺
[015引 化OAc、EA 乙酸乙醋
[0156]MeOH 甲醇
[0157] 邑 克
[015引 h 小時(shí)
[0159] 肥1 氯化氨
[0160] 畑3 氨氣
[0161]KCl 氯化鐘
[0162]M拆〇4 硫酸儀
[0163]K2CO3 碳酸鐘
[0164] MeCN、CHsCN 乙臘
[0165] 血、ml毫升
[0166] 陽 石油酸化0-90°C)
[0167] RT、;rt、;r.t.室溫
[016引 Rt保留時(shí)間
[0169] TFAS氣乙酸
[0170] Tris-HClS(徑甲基）氨基甲燒-鹽酸
[0171] BSA牛血清蛋白
[0172] BoC2〇 二碳酸二叔下醋
[0173] 下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開化合物的步驟，除非另外說明，其中各R1、R2、 R\ R4和R X具有本發(fā)明所述的定義。
[0174] 合成方案1
[0176] 式（塵所示的化合物可W通過合成方案1制備得到：化合物（1)與化合物但）W 碳酸鐘為堿，反應(yīng)生成化合物位)?；衔镂唬┰诼然钡囊宜嵋掖兹芤褐忻撊oc保護(hù)基 后，再堿化得到目標(biāo)化合物過)。
[0177] 合成方案2

[0180] 式（邊）所示的化合物可W通過合成方案2制備得到：首先，化合物位）被贓嗦取 代生成化合物化）；然后，化合物化）用叔下氧幾基保護(hù)后再催化氨化脫掉芐基得到化合物 但）；化合物但）與化合物但）W碳酸鐘為堿，反應(yīng)生成化合物但）；最后，化合物但）在氯 化氨的乙酸乙醋溶液中脫去Boc保護(hù)基后，再堿化得到目標(biāo)化合物（邊)。
[0181] 合成方案3
[0183] 式（11)所示的化合物可W通過合成方案3制備得到：化合物（11)與化合物但） W碳酸鐘為堿，反應(yīng)生成化合物（1^);化合物（11)與贓嗦-1-甲酸叔下醋發(fā)生取代反應(yīng)得 到化合物（12);化合物（1^)在氯化氨的乙酸乙醋