專利名稱：文拉法辛中間體1-［2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基］環(huán)己醇的制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及文拉法辛中間體l-[2-氨基-l-(4-甲氧基 苯基)乙基]環(huán)己醇的制備方法。
背景技術：
文拉法辛(Venlafaxine)是一種非三環(huán)類抗抑郁藥物，其化學名稱為1-[2-二甲胺基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽，結構式為
N(CH3)2
H3CO'
文拉法辛通過抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的回收產(chǎn)生抗抑郁作用，具有 起效快，不良反應少的優(yōu)點，其主要作用除了用于抗抑郁治療外，還用于抗肥 胖藥物以及抗狂躁、過度興奮、癲癇等。
目前，文拉法辛的制備方法中，絕大多數(shù)方法涉及到中間體1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇，該化合物可以說是文拉法辛制備中的關鍵中間體，該 中間體主要是通過l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇還原得到。但目前公開 的由l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇還原得到l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基) 乙基]環(huán)己醇的方法中，要么涉及昂貴和危險的還原試劑或還原催化劑，如世 界專利WO0250017使用危險易燃的Raney Ni為催化劑，中國專利CN1640867 以價格昂貴的紅鋁為還原劑，世界專利WO2008062138使用昂貴的鈀和鉑化合 物作為催化劑；要么后處理困難，如中國專利CN1504456以氫化鋁鋰為還原劑，以三氯化鋁為催化劑，反應結束后必然要將還原劑產(chǎn)生的氧化產(chǎn)物和過量的還 原劑以及催化劑水解，導致產(chǎn)生大量氫氧化鋁絮狀沉淀，使得后處理中的分液
步驟閑難且緩慢；要么收率低，如美國專利US2004181093中多種條件下還原 反應的收率均只有60 70%。這些弊端使得文拉法辛難以實現(xiàn)經(jīng)濟高效的大規(guī)
模生產(chǎn)。

發(fā)明內容
鑒于目前文拉法辛中間體l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇制備方法 上的缺陷，本發(fā)明提供了一種反應條件溫和，后處理簡便，收率高，產(chǎn)品純度 好，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)的文拉法辛中間體l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基) 乙基]環(huán)己醇的制備方法。
本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的
將氫氧化鈉或者氫氧化鉀以及硼氫化鈉或者硼氫化鉀依次加入到反應溶液
中，反應溶液為四氫呋喃，乙醚，異丙醚，乙二醇二甲醚，隨后將碘的溶液
滴加到反應體系中，滴加的溫度為-l(TC (TC，然后將反應物l-氰基-[(4-甲氧 基苯基)甲基]環(huán)己醇加入到反應體系中，于-l(TC 25'C反應1 10小時，最后 再回流反應0.5 2小時，經(jīng)后處理后得到目標產(chǎn)物l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基) 乙基]環(huán)己醇，反應式如下
本發(fā)明反應條件溫和，后處理簡便，收率高，產(chǎn)品純度好，成本低廉，適合 文拉法辛中間體1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯萄乙基]環(huán)己醇的工業(yè)化生產(chǎn)。以下通過制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的實施例對本發(fā)明作
進一步說明，需要注意的是以下實施例所涉及的反應條件和原料目的在于對本 發(fā)明作更好的說明，而不是對本發(fā)明的限制。
具體實施例方式
實施例l
l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的合成
將200毫升無水四氫呋喃加入到裝備有磁力攪拌棒、回流冷凝管以及干燥管 的1000毫升三口瓶中，加入50克氫氧化鈉固體及硼氫化鈉40克，攪拌30分 鐘后冷卻到-l(TC，滴加100克碘的300毫升無水四氫呋喃溶液，控制滴加速度 使反應溫度保持在-l(TC (TC之間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應30分鐘。 將100克l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶解于300毫升無水四氫呋喃中， 滴加到反應液中，控制滴加速度使反應溫度保持在-10"C (TC之間，滴加完畢， 保持該溫度范圍反應1小時，隨后加熱反應體系使回流30分鐘。冷卻反應液到 室溫，減壓蒸餾除去大部分溶劑，攪拌下緩慢滴加5N鹽酸300毫升，加完后攪 拌1小時，加入純水1300毫升，滴加碳酸鈉溶液至pH 8 9，用乙酸乙酯萃取 3次，每次300毫升，合并乙酸乙酯，水洗3次后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 至干，得到l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇為淺黃色粘稠油狀物，93.6 克，摩爾收率92. 1%， iH-畫R (CDC13): 1.38 1.73 (m， 10H); 2.02 (s， 1H); 2.35 (m， 2H); 2.86~3.01 (m， 2H); 3.15 (s， 1H); 3.73 (s， 3H); 6.69 (d， 2H); 7.04 (d， 2H)， HPLC純度:95.5%。實施例2
l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙蜀環(huán)己醇的合成
將20升無水四氫呋喃加入到裝備回流冷凝管以及干燥管的100升反應釜中， 加入5公斤氫氧化鈉固體以及4公斤硼氫化鈉，攪拌30分鐘后冷卻到-l(TC，滴 加10公斤碘的30升無水四氫呋喃溶液，控制滴加速度使反應溫度保持在-IO 'C 0。C之間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應30分鐘。將10公斤1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶解于30升無水四氫呋喃中，滴加到反應液中，控制
滴加速度使反應溫度保持在-icrc (rc之間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應l
小時，隨后加熱反應體系使回流30分鐘。冷卻反應液到室溫，減壓蒸餾除去大 部分溶劑，攪拌下緩慢滴加5N鹽酸30升，加完后攪拌l小時，轉入500升反 應釜，加入純水130公斤，滴加碳酸鈉溶液至pH 8 9，用乙酸乙酯萃取3次， 每次30升，合并乙酸乙酯，水洗3次后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至干，得 到l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇為淺黃色粘稠油狀物，9.44公斤，摩 爾收率92.9%， HPLC純度94.8%。
實施例3
l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙蜀環(huán)己醇的合成
將200毫升無水四氫呋喃加入到裝備有磁力攪拌棒、回流冷凝管以及干燥管 的1000毫升三口瓶中，加入50克氫氧化鈉固體及55克硼氫化鉀，攪拌30分 鐘后冷卻到-l(TC，滴加100克碘的300毫升無水四氫呋喃溶液，控制滴加速度 使反應溫度保持在-1(TC (TC之間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應30分鐘。 將100克l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶解于300毫升無水四氫呋喃中， 滴加到反應液中，控制滴加速度使反應溫度保持在2(TC 25"C之間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應10小時，隨后加熱反應體系使回流2小時。冷卻反應液到
室溫，減壓蒸餾除去大部分溶劑，攪拌下緩慢滴加5N鹽酸300毫升，加完后攪 拌1小時，加入純水1300毫升，滴加碳酸鈉溶液至pH 8 9，用乙酸乙酯萃取 3次，每次300毫升，合并乙酸乙酯，水洗3次后用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮 至干，得到l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇為淺黃色粘稠油狀物，87.1 克，摩爾收率85.7%， 'H國NMR (CDC13): 1.35 1.69 (m， 10H); 2.01 (s， 1H); 2.29 (m， 2H); 2.82 2.94 (m， 2H); 3.09 (s， 1H); 3.71 (s， 3H); 6.64 (d， 2H); 7.03 (d， 2H)， HPLC純度94.4%。
實施例4
"[2-氨基小(4-甲氧基苯萄乙蜀環(huán)己醇的合成
將200毫升無水乙—醇二甲醚加入到裝備有磁力攪拌棒、回流冷凝管以及干 燥管的IOOO毫升三口瓶中，加入50克氫氧化鈉固體及硼氫化鈉40克，攪拌30 分鐘后冷卻到-l(TC，滴加100克碘的300毫升無水乙二醇二甲醚溶液，控制滴 加速度使反應溫度保持在-10'C (TC之間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應30 分鐘。將100克l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇300毫升無水乙二醇二甲 醚中，滴加到反應液中，控制滴加速度使反應溫度保持在0"C 5'C之間，滴加 完畢，保持該溫度范圍反應6小時，隨后加熱反應體系使回流1小時。冷卻反 應液到室溫，減壓蒸餾除去大部分溶劑，攪拌下緩慢滴加5N鹽酸300毫升，加 完后攪拌l小時，加入純水1300毫升，滴加碳酸鈉溶液至pH 8 9，用乙酸乙 酯萃取3次，每次300毫升，合并乙酸乙酯，水洗3次后用無水硫酸鈉干燥， 減壓濃縮至干，得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙蜀環(huán)己醇為淺黃色粘稠油狀 物，83.3克，摩爾收率82.0%， ^-NMR (CDC13): 1.37~1.74 (m， 10H); 2.01
7(s， 1H); 2.33 (m， 2H); 2.81 3.01 (m， 2H); 3.12 (s， 1H); 3.68 (s， 3H); 6.71 (d， 2H); 7.04 (d， 2H)， HPLC純度:92.3%。
l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙蜀環(huán)己醇的合成
將200毫升無水乙二醇二甲醚加入到裝備有磁力攪拌棒、回流冷凝管以及干 燥管的1000毫升三口瓶中，加入50克氫氧化鈉固體及55克硼氫化鉀，攪拌30 分鐘后冷卻到-l(TC，滴加100克碘的300毫升無水乙二醇二甲醚溶液，控制滴 加速度使反應溫度保持在-l(TC (rC之間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應30 分鐘。將100克l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇溶解于300毫升無水乙二 醇二甲醚中，滴加到反應液中，控制滴加速度使反應溫度保持在2(TC 25'C之 間，滴加完畢，保持該溫度范圍反應10小時，隨后加熱反應體系使回流2小時。 冷卻反應液到室溫，減壓蒸餾除去大部分溶劑，攪拌下緩慢滴加5N鹽酸300毫 升，加完后攪拌l小時，加入純水1300毫升，滴加碳酸鈉溶液至pH 8 9，用 乙酸乙酯萃取3次，每次300毫升，合并乙酸乙酯，水洗3次后用無水硫酸鈉 干燥，減壓濃縮至干，得到l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇為淺黃色粘 稠油狀物，82.0克，摩爾收率80. 7%， 'H-NMR(CDCl3): 1.36 1.69 (m， 10H); 2.02 (s， 1H); 2.30 (m， 2H); 2.82 2.92 (m， 2H); 3.11 (s， 1H); 3.72 (s， 3H); 6.63 (d， 2H); 7.03 (d， 2H)， HPLC純度:96.2%。
權利要求
1. 文拉法辛中間體1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的制備方法，其特征在于在單質碘催化下用硼氫化鈉或者硼氫化鉀還原1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇。
2. 根據(jù)權利要求1所述的制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙萄環(huán)己醇的制備方法，其特征在于反應中加入了氫氧化鈉或者氫氧化鉀。
3. 根據(jù)權利要求1所述的制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的制備方 法，其特征在于反應溶劑為四氫呋喃，乙醚，異丙醚，乙二醇二甲醚。
4. 根據(jù)權利要求1所述的制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的制備方法，其特征在于將碘的溶液滴加到反應體系中的溫度為-i(Tc (rc。
5. 根據(jù)權利要求1所述的制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的制備方 法，其特征在于加入l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇以后，在-l(TC 25。C進行反應。
6. 根據(jù)權利要求1所述的制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的制備方 法，其特征在于加入l-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇以后，在-l(TC 25。C 反應的時間為1 10小時。
7. 根據(jù)權利要求1所述的制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙蜀環(huán)己醇的制備方法，其特征在于在-10。C 25"C反應一段時間后將反應溫度升至反應體系的回流 溫度進行反應。
8. 根據(jù)權利要求1所述的制備l-[2-氨基-l-(4-甲氧基苯基)乙萄環(huán)己醇的制備方 法，其特征在于回流反應的時間為0.5 2小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種文拉法辛中間體1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇的制備方法，該方法的特征在于在單質碘催化下用硼氫化鈉或者硼氫化鉀還原1-氰基-[(4-甲氧基苯基)甲基]環(huán)己醇得到1-[2-氨基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]環(huán)己醇。本發(fā)明的優(yōu)點在于反應條件溫和，后處理簡便，收率高，產(chǎn)品純度好，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號A61P25/08GK101503365SQ200910058269
公開日2009年8月12日 申請日期2009年2月4日 優(yōu)先權日2009年2月4日
發(fā)明者余孝其, 廖文武, 軍 楊, 野 潘, 勇 王, 鵬 黎 申請人:成都樵楓科技發(fā)展有限公司