晶狀的文拉法辛代謝物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其設(shè)及晶狀的文拉法辛代謝物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥又稱憂郁癥，是W情緒低落為主要特征的一類屯、理疾病。抑郁癥包括單相 性抑郁癥（即重性憂郁癥和精神憂郁癥）、適應(yīng)性障礙、輕微抑郁癥、季節(jié)情感性精神障礙 (SAD)、經(jīng)前期焦慮癥（PMDD)、產(chǎn)后抑郁癥、非典型抑郁癥及雙相性精神障礙、躁郁癥等多種 類型。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前研究認(rèn)為引發(fā)抑郁癥的因素包括：遺傳因素、 體質(zhì)因素、中樞神經(jīng)介質(zhì)的功能及代謝異常、精神因素等。抑郁癥其臨床表現(xiàn)：病情較輕的 病人外表如常，內(nèi)屯、有痛苦體驗；病情稍重的病人可表現(xiàn)為情緒低落、愁眉苦臉、唉聲嘆氣、 自卑等。有些患者常常伴有神經(jīng)官能癥癥狀，如：注意力不集中、記憶力減退、反應(yīng)遲緩和失 眠多夢等癥狀。重型抑郁癥患者會出現(xiàn)悲觀厭世、絕望、自責(zé)自罪、幻覺妄想、食欲不振、體 重銳減、功能減退、并伴有嚴(yán)重的自殺企圖，甚至有自殺行為。
[0003] 抑郁是世界范圍內(nèi)最常見、嚴(yán)重的精神障礙，目前全球約有12100萬人受到抑郁 癥的困擾。在中國，目前抑郁癥的患病率約為3%~5%，抑郁癥患者估計有3600萬人，與高 發(fā)病率形成鮮明反差的是，目前全國地市級W上醫(yī)院對抑郁癥的識別率不到20%，而在現(xiàn) 有抑郁癥患者中，只有不到10%的人接受了相關(guān)藥物治療，但是絕大多數(shù)患者殘留未解決 的抑郁癥狀。曾患過抑郁癥的病人，有50%到60%的復(fù)發(fā)幾率。抑郁癥在我國造成的直接 經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)約為141億，間接經(jīng)濟(jì)損失約481億，總經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)達(dá)到622億。抑郁癥已經(jīng)越來越 廣泛地影響著人們的生活，世界衛(wèi)生組織指出，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，到2020 年，抑郁癥將可能成為僅次于屯、臟病的第二大疾病。因此，開發(fā)出療效更高、不良反應(yīng)更少 的新型抗抑郁藥已成為藥物生產(chǎn)商家共同追求的目標(biāo)。
[0004] 文拉法辛為5-徑色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其主要代謝物，0-去甲 文拉法辛，可用于治療各種抑郁癥，該代謝物經(jīng)惠氏開發(fā)，W其班巧酸鹽形式上市；美國 專利No. 2004044241公開了其班巧酸鹽。已有數(shù)家公司向FDA提交該鹽的仿制藥申請， 女日Anchen、Apotex、Dr.Reddy'SLaboratories、Intellipharmaceutics、Lupin、Mylan、 Roxane、Sandoz、Teva、Watson(Actavis)、Wockhardt、Zydus。
[0005] 但亦有需求研究開發(fā)該代謝物的其他形式。比如，Sepracor公司研究了其光學(xué) 異構(gòu)體，如AU2005200129公開了（+)-0-去甲文拉法辛自由堿及其制備。再如，經(jīng)抑A批 準(zhǔn)上市的Alembic、Osmotica公司的新藥，均為其自由堿形式。再如，Teva公司與印度的 Sun公司向FDA申請的新藥為其富馬酸鹽，目前已被批準(zhǔn)，該鹽在美國專利No. 4, 535, 186 公開。其他在研的鹽為草酸鹽、乳酸鹽、苯甲酸鹽、Saccharinate鹽、甲酸鹽，如美國專利 No. 2003236309公開了其甲酸鹽。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 一方面，本發(fā)明公開了晶狀的文拉法辛代謝物，即結(jié)晶狀態(tài)的0-去甲文拉法辛， 其為鹽酸鹽水合物，w外消旋形式存在。
[0007] 優(yōu)選地，所述水合物的X射線粉末衍射圖狂RD圖）含有W下度數(shù)的2Θ特征峰： 7. 6、9. 9、10. 7、15. 6、17. 1、19. 0、24. 3和26. 3。更優(yōu)選所述水合物的X畑圖含有W下度數(shù) 的 2Θ特征峰：7.6、8. 2、9. 9、10. 7、14. 2、14. 6、15. 6、17. 1、19. 0、22. 8、23. 4、24. 3 和 26. 3。
[0008]需注意的是，本文中2Θ值均采用本領(lǐng)域常規(guī)的表示方法，精確到0.1°時允許誤 差為±0.2°且通常結(jié)合四舍五入的原則。作為其他精確度的示范，該水合物可含有W下 度數(shù)的 2Θ特征峰：7. 570、8. 173、9. 876、10. 690、14. 243、14. 582、15. 607、17. 122、19. 046、 22. 788、23. 41U24. 250、26. 341。優(yōu)選本發(fā)明晶型的特征峰基本如圖1所示。
[0009] 本發(fā)明的水合物經(jīng)卡氏法檢巧U，含水量可為3-9 % (重量百分比），優(yōu)選為 3.8-6. 4 %，更優(yōu)選為 5. 9-6. 4 %。
[0010] 另一方面，本發(fā)明還設(shè)及制備所述水合物的一種方法，包括：將0-去甲文拉法辛 與鹽酸反應(yīng)，然后加入晶種和反溶劑，攬拌析晶，得所述水合物。
[0011] 反溶劑，如本領(lǐng)域公知的含義，是指不易溶解溶質(zhì)的溶劑，當(dāng)然，此處的反溶劑指 不易溶解0-去甲文拉法辛鹽酸鹽的溶劑，即弱極性的有機(jī)溶劑，可為酸類（如乙酸、甲基叔 下基酸、異丙酸、四氨巧喃）、醋類（如乙酸乙醋）或燒控類（如正己燒、甲苯），或運些溶劑 中的兩種或兩種W上的組合。同理，此處所述的晶種為0-去甲文拉法辛鹽酸鹽的晶種。 [001引優(yōu)選地，所述析晶的溫度為10-30°C。
[0013] 優(yōu)選地，所述析晶的時間為12-24小時。
[0014] 優(yōu)選地，所述晶種的制備通過用水和環(huán)戊基甲酸，將無定型0-去甲文拉法辛鹽酸 鹽潤濕至糊狀，研磨至干而制得。
[0015] 本發(fā)明提供的鹽酸去甲文拉法辛水合物晶型的制備方法，工藝簡單，獲得的鹽酸 去甲文拉法辛水合物的晶型，不僅表現(xiàn)出超長期限的穩(wěn)定性，便于生產(chǎn)、運輸和保存，而且 可壓性好，適于制成片劑，能滿足作為制劑原料的一切要求。
【附圖說明】
[0016] 圖1是實施例2所得去甲文拉法辛鹽酸鹽固體的X-射線粉末衍射圖，圖中2TH數(shù) 據(jù)表示2Θ度數(shù)，D值表示晶面間距，百分?jǐn)?shù)表示衍射峰的相對強度；
[0017] 圖2是實施例2所得去甲文拉法辛鹽酸鹽固體的差熱分析曲線圖。
【具體實施方式】
[0018] 下面將結(jié)合具體的實施例來進(jìn)一步說明發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明并不限定于此。
[0019] 實施例1晶種的制備
[0020] 在研鉢中，將Ig無定型鹽酸0-去甲文拉法辛，用少量的水和環(huán)戊基甲酸潤濕至糊 狀，研磨至干，得0-去甲文拉法辛鹽酸鹽固體。
[0021] 實施例2